ARTICULOS DE REVISION

Impacto de la vacunación contra la hepatitis B, sobre la tasa de hepatitis aguda, portadores crónicos y hepatocarcinoma

Dr. Herman Vildósola G.*.

RESUMEN

Antecedentes: La hepatitis B es causa de enfermedad aguda y diversas complicaciones crónicas como hepatitis crónica, cirrosis y cáncer hepático.
Desde el descubrimiento en 1982 y su aplicación a grandes grupos poblacionales de la vacuna contra la hepatitis B a partir de 1984 surgieron 15 años después algunos cambios en la epidemiología de esa enfermedad en los países en las cuales se aplicaron.

Objetivo: Revisar y analizar la literatura publicada sobre resultados de los programas de inmunización activa contra la hepatitis B a grandes grupos poblacionales de países de Asia, Africa, Italia y Perú a partir de 1984.

Métodos: Se identificó la literatura pertinente en MEDLINE (1980 - 2,000) y en las referencias citadas en los artículos publicados.

Resultados: Se analizó el impacto de la vacunación contra la hepatitis B sobre la incidencia de enfermedad aguda y tasa de portadores de antígeno de superficie del virus de Hepatitis B (HBsAg), prevalencia de la infección y sobre la incidencia de carcinoma hepatocelular.
En Afragola (Italia), se produjo una reducción de la incidencia de enfermedad aguda de 63 casos/ 100.000 habitantes en 1983, antes de la vacunación, a tres casos/100.000 habitantes en 1997.
En Afragola, Taiwan, Senegal, Gambia la tasa de portadores del HBsAg cayó de 13.4% a 3.7% en la población general y de 6.8 a 0.7% en la población infantil de Afragola; en Taiwan de 10.0% a < 1% en niños de 1 a 10 años; de 18.7% a 2.2% en Senegal y de 10% a 0.6% en Gambia.
En cuanto a la prevalencia de la infección ésta cayó de 66.9% a 34.2% en Afragola, de 38% a 16% en niños menores de 13 años en Taiwan y de 24.4 -30.4% a 2.3 - 5.1% en niños de 3 y 4 años, tres años después de un programa de vacunación en Huanta (Perú); finalmente la incidencia de carcinoma hepatocelular en niños de 6 a 14 años en Taiwan cayó de 0.70/100.000 niños a 0.36/100.000 (P<0.01)

Conclusión: Los resultados de estos estudios apoyan la hipótesis que la vacunación contra la Hepatitis B disminuye la incidencia de la enfermedad aguda, tasa de portadores, prevalencia de la infección e incidencia de carcinoma hepatocelular.

Palabra Clave: Hepatitis B, Inmunización, Portadores crónicos HBsAg, hepatocarcinoma 

SUMMARY

BACKGROUND: Hepatitis B virus is the cause of acute disease and several chronic conditions, such as chronic hepatitis, cirrhosis and liver cancer.

In 1982, hepatitis B vaccine was developed. Since 1984, many immunization programs against hepatitis B were implemented in several countries and 15 years later we can visualize some epidemiological changes in those countries.

OBJECTIVE: To review the papers published about the results of hepatitis B immunization programs in several countries from Asia, Africa, Europe (Italy) and Peru, since 1984.

METHODS: Pertinent literature was identified in MEDLINE (1980-2000) and references quoted in published papers.

RESULTS: The impact of vaccination against hepatitis B over the incidence of acute disease, chronic carriers, hepatitis B virus prevalence and hepatocarcinoma incidence, was anayzed.

The following results were obtained:
• In Afragola (Italy), a reduction of acute disease incidence from 63 cases/100,000 population before the vaccination (1983), to 3 cases/100,000 population after the vaccination (1997), was obtained
HBsAg carriers rate decreased: From 13.4% to 3.7% in the general population and from 6.8% to 0.7% in infant population.
Infection prevalence: From 66.9% to 34.2% in general population.
• In Taiwan:
HBsAg carriers rate decreased: From 10.0% to <1.0% in children from 1 to 10 years old.
Infection prevalence: From 38.0% to 16.0% in children under 13 years old.
• In Peru:
Infection prevalence: From 24.4-30.4% to 2.3-5.1% in children of 3 and 4 years old.
• In Senegal:
HBsAg carriers rate decreased: From 18.7% to 2.2% in children.
• In Gambia:
HBsAg carriers rate decreased: From 10.0% to 0.6% in children.

Finally, the hepatocarcinoma incidence in children from 6 to 14 years old, decreased from 0.70/100,000 children to 0.36/100,000 (p<0.01) in Taiwan.

CONCLUSION: The results of these studies support the hypothesis that the vaccination against the hepatitis B virus infection reduce the incidence of acute disease, carriers rate, prevalence of the infection and hepatocarcinoma incidence.
KEY WORDS: Hepatitis B, immunization, HBsAg.

INTRODUCCIÓN:

La infección por el virus de la hepatitis B, lleva a una de las tres siguientes situaciones huma
nas: un individuo puede recuperarse después de una infección sintomática y desarrolla inmu
nidad para toda la vida; puede morir de hepatitis fulminante dentro de días o semanas del inicio clínico de la enfermedad o puede volverse un portador crónico manteniendo una infección persistente que usualmente dura toda la vida (1).

Desde 1982 se tiene excelentes vacunas inicialmente derivadas de plasma humano y desde 1984 producida por la tecnología del DNA recombinante.

En 1991 la Organización Mundial de la Salud recomendó que para Diciembre de 1997,todos los países deberían haber incorporado la vacunación contra la hepatitis B al Programa Ampliado de Inmunizaciones(2);en la actualidad más de 100 países han adoptado políticas nacionales o regionales o inmunización universal de infantes o adolescentes(3).


En 1996 Mark A. Kane del Programa Ampliado de Inmunizaciones de la OMS declaró que “aunque no podemos “erradicar”el virus en la próxima centuria (con las herramientas actuales), porque hay 350 millones de portadores del VHB y porque la transmisión perinatal no puede ser completamente prevenida, si podemos lograr que todos los países se incluyan en áreas de “baja endemicidad” (menos de 2% de prevalencia de portadores de VHB) en la medida que sucesivas cohortes de niños sean inmunizados”(4).

Es evidente que el gran objetivo de la vacunación contra la hepatitis es inmunizar a los niños desde los primeros días de nacido, para reducir la tasa de portadores crónicos de VHB, ya que como sabemos la infección contraída en las edades tempranas de la vida puede producir hasta 90% de portadores crónicos, la condición indispensable para que se produzcan las complicaciones crónicas de la hepatitis como son hepatitis crónica, cirrosis hepática y carcinoma hepatocelular.

La correlación entre la prevalencia del estado del portador del virus de la hepatitis B y la incidencia de carcinoma hepatocelular (CHC) es especifica y consistente: Globalmente el virus de hepatitis B (VHB) es probablemente el agente etiológico para el 75 -90% de esos cánceres primarios de hígado (5), se estima que el 75% de los portadores de VHB del mundo viven en Asia, en China continental con 100 millones y la India con 35 Millones (6)

No hay duda pues de la necesidad de inmunizar a todos los niños y adolescentes para reducir drásticamente el número de portadores y por consecuencia de enfermedad hepática crónica ya sea cirrosis o carcinoma hepatocelular.

El objetivo de este artículo es revisar la información disponible, sobre el impacto que ha tenido en los países que la aplicaron, la vacunación universal contra la hepatitis B en la incidencia de enfermedad aguda,tasa de portadores crónicos y enfermedad crónica, principalmente carcinoma hepatocelular.


APECTOS EPIDEMIOLOGICOS DE LA HVB

Alrededor de 2000 millones de personas en el mundo han sido infectadas por el virus de la hepatitis B y 350 millones de ellos se han vuelto portadores crónicos del antígeno de superficie. La infección por el VHB es prevalente en Asia, Africa, el sur de Europa y América Latina donde la tasa de seropositividad del antígeno de superficie del VHB(HBsAg) está en el rango de 2% a 20%(7). (Tabla1). Aproximadamente el 25% de los portadores crónicos morirán de cirrosis o CHC primario (8).

La cirrosis inducida por la hepatitis es usualmente precedida por hepatitis crónica activa, que puede causar muchos años de morbilidad con muerte entre la 5ª y 8a década de la vida.

En nuestro país numerosos estudios confirman que la prevalencia de portadores del HBsAg está en el rango de 2% a más de 10% en algunas áreas de la selva (9-12).

En aquellas áreas hiperendémicas la infección ocurre principalmente en la infancia y en la niñez, como por ejemplo en Taiwán donde la tasa de portadores de HBsAg en la infancia era de 5% y se elevaba a 10% a los 2 años de edad (13).A los 15 años la tasa de infección (anti-HBc positivo) era de 50%,lo que sugería que la mayoría de los portadores crónicos del HBsAg eran infectados antes de los 2 años de edad; algo similar sucede en Senegal donde a los 2 años el 25% de niños ya han sido infectados, lo que alcanza el 80% a los 15 años de edad.(14)

La transmisión perinatal de madres HBeAg positivas, es una ruta muy importante de contagio, porque un porcentaje cercano al 90% de los infantes infectados por esta vía se vuelven portadores crónicos del HBsAg, independientemente si la madre portadora del HBsAg es de una área de endemicidad alta o baja (15). En otras áreas de endemicidad alta como la India el pool de portadores es establecido en la niñez temprana, predominantemente por diseminación horizontal, debido al hacinamiento y a las pobres condiciones higiénicas de la población (16)

Esto contrasta con lo que sucede en la infección contraída en la edad adulta, donde sólo 10 al 15% de los infectados quedan como portadores crónicos (17);en este caso la principal vía de transmisión es la sexual, aunque otras formas de transmisión horizontal como el uso de jeringas inapropiadamente esterilizadas(drogadictos endovenosos) y también algunos miembros de una familia que sean actualmente infecciosos (HBeAg positivos).Finalmente otras formas de infección incluyen los niños institucionalizados y los que reciben múltiples transfusiones de sangre(18).


ENFERMEDADES ASOCIADAS CON INFECCION CRONICA CON EL VHB

Los portadores del VHB siguen una de dos rutas a medida que progresa su enfermedad . Mas comúnmente, muestran una hepatitis crónica persistente, que generalmente es asintomática y raramente progresa a enfermedad hepática seria. Menos frecuentemente los portadores de VHB pueden desarrollar hepatitis crónica activa que conduce a cirrosis y finalmente a cáncer primario de hígado, el 8º tumor mas frecuente a nivel mundial (19); el mayor riesgo para esta infección crónica es el contraer la infección por el VHB en edades muy tempranas de la vida (recién nacidos e infantes),por eso en las áreas hiperendémicas de hepatitis B, la infección crónica empieza en edades muy tempranas y las enfermedades asociadas con esta infección crónica aparecen en la etapa de adulto joven.

Tabla 2 TASA DE PORTADORES DEL HBsAg DESPUÉS DE PROGRAMAS DE VACUNACIÓN

El curso natural de la infección por VHB implica una gradual reducción de la replicación viral y aclaración sérica del HBeAg; esta seroconversión es generalmente precedida por una elevación de las aminotransferasas; posteriores exacerbaciones agudas de la infección llevan a daño hepático permanente.

La desaparición del HBeAg indica el término de la fase replicativa de la infección y se da paso a la fase de integración del genoma del VHB al núcleo del hepatocito y a partir de este momento empieza la cuenta regresiva para el desarrollo de carcinoma hepatocelular.

La asociación de la infección crónica por el VHB con el carcinoma hepatocelular está solidamente sustentado en evidencias epidemiológicas, estudios caso control, modelo animal y estudios de biología molecular. El riesgo de CHC es 100 veces mas alto en portadores crónicos de VHB que en no infectados (20)

A nivel mundial la incidencia anual de carcinoma hepatocelular (CHC) es de un millón de casos, con una relación hombre – mujer de 4:1(21). En algunas regiones del mundo como China, Taiwán, Corea y Africa Subsahariano la incidencia anual era tan alta como 150 casos por cada 100 000 habitantes, ubicándose entre los cuatro tumores malignos más frecuentes en el hombre. Actualmente en adultos asiáticos la seroprevalencia del HBsAg en pacientes con CHC varía de 19% en Japón a 79% en Taiwán(6). En nuestro país se reportó en la década del 80 algunos estudios de hospitales de Lima y Callao en el que la relación iba de 50% a 77% de positividad del HBsAg en pacientes con CHC (22-24).

En la población infantil ocasionalmente se observa el desarrollo de cirrosis hepática o CHC; la mayoría (aproximadamente el 80%) son anti-HBe positivos (25).Por otra parte cerca al 100% de niños taiwaneses con CHC son HBsAg positivos y 80 a 85% de éstos además tienen cirrosis. La principal ruta de transmisión de la infección es la perinatal; el 94% de las madres de niños con CHC fueron HBsAg positivas.(25)

De estos datos se puede deducir que una drástica caída en la incidencia del carcinoma hepatocelular estará en razón directa a la reducción de la prevalencia de niños portadores de HBsAg, que se podrá conseguir solo con la vacunación universal de los niños, incorporando la vacunación contra la hepatitis B en el Programa Ampliado de Inmunizaciones. Esto responde al objetivo de la OMS de reducir la incidencia de nuevos portadores entre los niños en 80% para el año 2001(4)


INMUNOPROFILAXIS DE HEPATITIS B 

Se puede obtener la prevención de la infección del VHB por inmunización activa y pasiva.

La inmunización pasiva se obtiene mediante la administración de la inmunoglobulina contra la hepatitis B (HBIG); la inmunidad obtenida de esta forma persiste pocos meses.

En 1980 se desarrolló la primera vacuna contra la hepatitis B, a partir del plasma de pacientes portadores del HBsAg, la que fue reemplazada hacia la mitad de la década de los 80 por una vacuna desarrollada con tecnología de DNA recombinante, iniciándose a partir de entonces programas de vacunación masiva en muchos países.

La inmunoglobulina contra hepatitis B(HBIG) se usaba como única medida en niños nacidos de madres portadoras con HBeAg positivos antes de la era de la inmunización activa, teniendo en cuenta que aproximadamente el 90% de los niños nacidos de madres con estas características serológicas se volvían portadores crónicos del HBsAg. La inyección de 3 dosis de HBIG a esos recién nacidos de alto riesgo reducía la tasa de portadores de HBsAg a 23% (26). Por otra parte la administración de 3 dosis de vacuna sin HBIG a infantes de madres HBeAg positivas disminuyó el estado de portador a 24%.En un estudio en Taiwán después de la vacunación universal en niños, la tasa de HBsAg fue de 14% para 3 dosis de vacuna y HBIG y 20% para 3 dosis de vacuna sola (27).

La estrategia de vacunar sólo a la población de riesgo, no tuvo ningún impacto sobre la incidencia y prevalencia de la hepatitis B (28),por lo que la estrategia de la inmunización universal se impuso como una manera mas efectiva de reducir la incidencia de la enfermedad y sus complicaciones (29). Por otra parte es interesante mencionar que a la fecha no hay datos que sustenten la necesidad de una dosis de refuerzo de la vacuna contra la hepatitis B, en individuos inmunocompetentes que han respondido a un curso primario de vacunación(30)IMPACTO DE LA INMUNIZACIÓN UNIVERSAL SOBRE LA INCIDENCIA DE ENFERMEDAD AGUDA Y TASA DE PORTADORES DE HBsAg

Desde que las vacunas contra la hepatitis B estuvieron disponibles en 1982 la de plasma y en 1984 la de DNA recombinante, en algunos países con alta endemicidad se iniciaron programas de vacunación universal y ahora podemos medir el impacto de esa intervención sobre algunos parámetros como la incidencia de enfermedad aguda y la tasa de portadores crónicos,Taiwán como país fue el primero que lanzó un programa en Julio de 1984,que se inició con la vacunación de neonatos de madres HBeAg positivas; en 1986 se amplió a todos los neonatos y luego en los años siguientes a niños pre-escolares, escolares y a los adultos. Actualmente la cobertura de las 3 dosis de la vacuna en los neonatos es de alrededor de 84-94%.En Taiwán 12 años después se produjo una importante reducción de la seroprevalencia del HBsAg y anti-HBc (13,31) y en Taipei, la tasa de portadores del HBsAg,diez años después de la instalación del programa de vacunación disminuyó de 10% a <1% en niños menores de 10 años (Tabla 2) y la tasa de anti-HBc en niños menores de 13 años declinó de 38% a 16%,como una clara muestra de la reducción de la tasa de infección.

Otra experiencia importante se ha producido en el sur de Italia (32) en la ciudad de Afragola, en la cual antes del inicio del programa de vacunación universal, que empezó en 1983,la incidencia de hepatitis viral B aguda en la población general era de 63 casos por 100 000 habitantes,el HBsAg 13.4% y el anti-HBc 66.9%;15 años después de iniciado el programa de vacunación universal se ha producido una caída dramática de los diferentes índices de la enfermedad como por ejemplo a 3 casos de hepatitis aguda por 100 000 habitantes, el HBsAg se redujo a 3.7% en la población general y en niños y adolescentes cayó de 6.8% a 0.7% y en adultos jóvenes de 10.2% a 1.1% y en adultos mayores de 15.8% a 4.0%; finalmente la prevalencia de anti-HBc se redujo a 34.2%. (tabla 3)

En Africa existen dos experiencias importantes; una en Gambia donde se comparó a niños de 9 años de edad que habían sido vacunados en la infancia con niños de la misma edad que no lo habían sido y el resultado mostró 0.6% de portadores del HBsAg en los niños vacunados versus 10% en los niños no vacunados(33); la otra experiencia se realizó en Senegal, donde 9-12 años después de que un grupo de infantes fueron vacunados, se les comparó con un grupo control que no lo fueron, encontrándose 2% de portadores del HBsAg en los niños vacunados mientras que en los no vacunados 19%; además esta investigación demostró una eficacia protectora de la vacuna de 88% al final del periodo de estudio (34). (tabla 2)

Finalmente en el Perú Cabezas y col. (35) realizaron un estudio piloto en Huanta (Ayacucho) en 1412 niños menores de 1 año y 5.175 niños de 1 a 4 años a quienes se les aplicó una vacuna contra hepatitis B de DNA recombinante con un esquema para los menores de 1 año de 1 dosis al nacer, la 2ª a los 2 meses y la 3ª a los 3 meses y en los de 1 a 4 años la 1ª dosis al reclutamiento, la 2ª a los 2 meses y la tercera a los 6 meses . Los resultados se midieron en función de la tasa de infección por el VHB antes de la vacunación (1994) que alcanzaba de 24.4 -30.4 % y 3 años después (1997) en niños de 3 a 4 años, donde se alcanzó 2.3 -5.1 % que significó una reducción significativa.(tabla 2)
IMPACTO DE LA VACUNACIÓN SOBRE LA INCIDENCIA DE CARCINOMA 
HEPATOCELULAR

El estudio más demostrativo del impacto de la vacunación contra hepatitis B sobre la incidencia del carcinoma hepatocelular fue el realizado por Mei-Hwei Chang y col (36) en niños taiwaneses, pues en ese país el pico de máxima incidencia del carcinoma hepatocelular se produce en la sexta década de la vida (37) y habría que esperar 40 años o más para ver una disminución general del CHC, como resultado de la vacunación que se inició en Julio de 1984; con este raciocinio se diseñó este estudio para medir la incidencia de CHC en niños de 6-14 años de edad, sobre la base de los reportes de 142 hospitales de más de 50 camas y de 17 centros médicos mayores. Los resultados obtenidos indican que la incidencia anual de carcinoma hepatocelular en niños de 6-14 años de edad declinó de 0.70 por 100 000 niños entre 1981 y 1986 a 0.57 entre 1986 y 1990 y a 0.36 entre 1990 y 1994 (P< 0.01).Esta significativa reducción del CHC en niños tenia como sustento básico la también significativa disminución de la tasa de portadores del HBsAg en niños de 6 años de edad de 10% en el periodo 1981 a 1986 a 0.9-0.8% en el periodo 1990-1994. (tabla 4)

Este estudio demuestra de manera clara que la vacunación universal de los infantes contra la hepatitis B, integrado al Programa Ampliado de Inmunizaciones, tiene un impacto definitivo sobre la incidencia del carcinoma hepatocelular y es sin ninguna duda el argumento mas sólido para que los gobiernos de todos los países hagan el mayor esfuerzo para incorporar esta vacuna a los programas nacionales de vacunación.

VER BIBLIOGRAFÍA

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