Rev.  Gastroenterol. Perú.        Vol. 19 • Nº 3 • 1999


Cirrosis hepática debida a colangitis esclerosante primaria asociada a colitis ulcerativa

Martín Tagle*, Alejandro Bussalleu**

 

RESUMEN

Se reporta el caso de un paciente peruano con cirrosis hepática por colangitis esclerosante primaria, asociada a colitis ulcerativa. El paciente se presenta inicialmente con diarrea crónica intermitente, para luego comenzar a manifestar evidencia de insuficiencia hepática crónica que progresó rápidamente. La colangitis esclerosante primaria es una enfermedad progresiva que afecta a los conductos biliares intra y extrahepáticos, estando asociada a colitis ulcerativa en la gran mayoría de los casos. El diagnóstico se realiza mediante colangiografía, que muestra zonas de estenosis, irregularidad y dilatación en el árbol biliar. Reportamos en este artículo la presentación y curso clínico del paciente, revisándose literatura reciente con énfasis en la asociación de colangitis esclerosante primaria y colitis ulcerativa.

Palabras clave: Colangitis esclerosante primaria, colitis ulcerativa.

 

SUMMARY

We report case of a peruvian patient with cirrhosis due to primary sclerosing cholangitis, associated with ulcerative colitis. The patient presented initially with intermittent diarrhea, manifesting features of chronic liver failure which progressed rapidly.

Primary sclerosing cholangitis is a progressive diasease affecting intra and extrahepatic billary radicles, and is associated with ulcerative colitis in the majority of cases. The diagnosis is made by cholangiography, showing areas of stenosis, irregularity and dilatation of the biliary tree.

In this article we report the clinical presentation and course of the patient, reviewing recent literature with emphasis in the association between primary sclerosing cholangitis and ulcerative colitis.

Key words: Primary sclerosing cholangitis, ulcerative colitis.


Rev. Perú Gastroenterol.1999; 19 (3): 230-234



INTRODUCCIÓN

Paciente varón de 52 años, quien se encontraba en excelente estado de salud hasta 8 años antes de su ingreso, cuando fué evaluado por diarrea crónica. No existe historia de hospitalizaciones previas, uso de alcohol o drogas ilícitas, transfusiones, promiscuidad o enfermedades autoinmunes.

En ese momento, recibió tratamiento sintomático, con lo cual hubo remisión de la diarrea por dos años. Seis años antes de su ingreso, se presentó nuevamente con diarrea persistente, y se hizo el diagnóstico de enfermedad de Crohn mediante colonoscopía. Se inició Sulfasalazina 500 mg dos veces al día, la cual tomó hasta tres años antes de ser admitido.

Ese mismo año tuvo un episodio de ictericia, recibiendo 5 días después prednisona 15 mg/d por 60 días, con resolución completa del cuadro. Adicionalmente, la sulfasalazina fue reemplazada por Pentasa (Mesalamina) por presunta hepatitis medicamentosa. Estuvo asintomático y con diarrea controlada hasta dos años antes de su ingreso, en que presenta otro episodio de ictericia que duró aproximadamente un mes, luego de lo cual se realizó una biopsia hepática.

La biopsia fue informada como "infiltrado inflamatorio crónico moderado con focos de necrosis y presencia de cuerpos hialinos. Hiperplasia del RES y colestasis intersrticial moderada". Una tomografía abdominal fue interpretada como normal. El médico tratante en ese momento prescribió corticosteroides rectales y tratamiento anti-Giardia lamblia.

Cinco meses antes de su ingreso, el paciente tuvo otro episodio de ictericia que cedió espontáneamente, con normalización completa de su bioquímica hepática en un lapso de tres meses. Un mes antes de su ingreso presenta un nuevo episodio de ictericia asociada a coluria, obteniéndose los siguientes resultados de laboratorio: Bilirrubina total 19.8 mg/dL, directa 14.2 mg/dL, indirecta 5.6 mg/dL, ALT 509 UI/L, AST 913 Ul/L, Proteínas totales 6.9 g/dL, Albúmina 2.46 g/dL, globulina 4.44 g/dL, Fosfatasa alcalina 108 Ul/L, GGTP 116 UI/L, Leucocitos 7,600/mm³, Hcto 36%, VCM 93, Plaquetas 150,000/mm³, Anticuerpos anti-nucleares negativos, anti-músculo liso 1/40, Alfa feto proteína 16.3 (normal), anti-HCV negativo.

Un mes antes de su ingreso su examen clínico mostraba un paciente ictérico, obeso, con esplenomegalia leve, ginecomastia y edema de miembros inferiores discreto. El resto del examen físico se encontraba dentro de límites normales. No había evidencia de encefalopatía ni por historia ni objetivamente. Refería diarrea líquida 2-3 veces por día desde hace más de 2 años.

Se ordenó los siguientes exámenes durante los dos meses que precedieron a su ingreso:

Leucocitos 6,600/mm³, macrocitosis, anisocitosis, trombocitopenia en lámina periférica. Hb 11.9 g/dL, Hct 35.1%, VCM 100.3. Tiempo de protrombina 18.6"/12" (concentración de 48%), VSG 25 mm/hr, bilirrubina total 8,55 mg/dL, ALT 213 Ul/L, AST 469 UI/L, fosfatasa alcalina 144 Ul/L, proteínas totales 6 g/dL, albúmina 2.33 g/dL, globulina 3.67 g/dL, anticuerpos antinucleares y anti-LKM negativos, anti-músculo liso 1/20, HBsAg y anti-HCV (tercera generación ELISA) negativos.

Ecografía abdominal: hígado pequeño con bordes irregulares, nodulaciones grandes. Esplenomegalia y ascitis. Colelitiasis.

Endoscopía alta: Pequeña cadena única de várices en el tercio inferior del esófago, gastritis erosiva que compromete antro y cuerpo.

Colonoscopía: Colitis ulcerativa que compromete la totalidad de la mucosa colónica, con confirmación histológica.

Colangiopancreatografía endoscópica retrógrada (Figura): Irregularidad del colédoco sin estenosis definitivas. Vesícula y cístico normales. Conducto pancreático no opacificado. Diagnóstico colangiográfico de colangitis esclerosante primaria.

 

EVOLUCIÓN

El paciente es admitido al hospital por presentar oligoanuria y compromiso del sensorio, con presión arterial de 50/20, con asterixis evidente, bradipsiquia y anuria, con signos clínicos de deshidratación severa. En este momento, sus análisis mostraron: Creatinina 4.6 mg/dL, bilirrubina 14 mg/dL, plaquetas 52,000/mm³, tiempo de protrombina 24" (control: 12"), sodio sérico 117 mEq/L, sodio urinario 35 mEq/L. Recibe tratamiento con solución salina 0.9%, albúmina y dopamina, recuperando presión arterial y mejorando el sensorio luego de 48 horas. Fue  dado de alta 8 días después en condiciones estables, con una creatinina de 2.3 mg/dL, tolerando vía oral y sin encefalopatía.

Con respecto al manejo de la colitis ulcerativa, respondió muy bien al tratamiento con Mesalamina 3 g/d, con normalización de su función intestinal al tercer día del tratamiento. El paciente es readmitido seis días después con cuadro de anuria y encefalopatía severa. Desarrolló empeoramiento de la encefalopatía, hipotensión refractaria, persistencia de la anuria, acidosis metabólica severa, síndrome de distress respiratorio del adulto y falleció a consecuencia del síndrome de falla multiorgánica 24 horas más tarde.


DISCUSIÓN

La colangitis esclerosante primaria (CEP) es una enfermedad crónica progresiva, caracterizada por estenosis multifocales de naturaleza inflamatoria que pueden comprometer tanto al árbol biliar intra como extrahepático. Esta enfermedad progresa frecuentemente a cirrosis y lleva a la muerte prematura por falla hepática o colangiocarcinoma.

La CEP puede presentarse en dos formas: una aguda que se caracteriza por episodios de fiebre, escalofríos, malestar en cuadrante superior derecho, ictericia y coluria, y una crónica, indolente que es inicialmente asintomática e identificada luego de investigación de pruebas bioquímicas hepáticas anormales, especialmente elevación de fosfatasa alcalina. La forma aguda de presentación ocurre en un 10-15% de los pacientes1. Las personas asintomáticas tienen bilirrubinas normales al momento del diagnóstico y sobreviven más que los pacientes sintomáticos, pero menos que pacientes sanos del mismo sexo y edad2.

Pagina 232 Celula.jpg (16363 bytes)

La CEP es una enfermedad poco frecuente. Hasta 1980, se había reportado sólo 100 casos en la literatura3. Sin embargo, con el reconocimiento de la asociación entre CEP y enfermedad inflamatoria intestinal, especialmente colitis ulcerativa (CU), los pacientes con CU están siendo monitorizados con bioquímica hepática. Más aún, con el uso creciente de la colangiopancreatografía endoscópica retrógrada (CPRE) se logra identificar casos más tempranamente, hecho que sugiere que la CEP es más común de lo que se pensaba hace una década. No se conoce la verdadera prevalencia de la CEP, pero se sabe que un 5% de pacientes con CU tienen o desarrollan CEP4. La enfermedad se ha reportado en todas las razas y puede afectar cualquier grupo de edad, pero es predominantemente descrita en varones jóvenes y de edad mediana. La edad promedio al momento del diagnóstico es de 32 a 42 años y dos terceras partes de los pacientes son de sexo masculino5.

La etiología de la enfermedad es desconocida. Aproximadamente un 70% de los pacientes con CEP tienen CU. A pesar de esta fuerte asociación, son dos enfermedades separadas que se comportan independientemente. El tratamiento de una de ellas no tiene efecto en el curso de la otra6. Se considera que la enfermedad tiene una base autoinmune, habiendo una asociación con los haplotipos HLA DRw52a, HLA DR3 y HLA B87, y una incidencia de anticuerpos anti-neutrófilocitoplasmáticos (ANCA) en un 55%8.

Como se ha señalado, la presentación clínica de la CEP es muy variable. Con el uso creciente de la CPRE un 15 a 45% de pacientes con CEP son detectados en su fase asintomática9. Un 17% de los pacientes asintomáticos y un 50% de los sintomáticos tienen cirrosis al momento del diagnóstico10. Los síntomas de presentación en CEP se relacionan con colestasis, hipertensión portal o insuficiencia hepática. La hipertensión portal y sus complicaciones (várices esofágicas, ascitis, encefalopatía, etc.) no difieren clínicamente de la descrita en otras etiologías de hepatopatía crónica. Puede haber episodios de ictericia y fiebre con o sin colangitis bacteriana asociada y desaparecer espontáneamente. Algunas veces estas exacerbaciones pueden ir acompañadas de un deterioro de la función hepática. La colangitis bacteriana ascendente secundaria a infecciones de árbol biliar son poco frecuentes, excepto cuando ha habido manipulación endoscópica o quirúrgica10, por lo cual estos pacientes deben recibir antibióticos profilácticos de amplio espectro previo a este tipo de intervenciones.

La colestasis crónica se asocia al desarrollo de cálculos de colesterol, y la colangitis recurrente a los cálculos pigmentarios. Los paciente con CEP pueden tener coledocolitiasis asociada a ambos tipos de cálculos11, lo cual debe ser tomado en consideración en el diagnóstico diferencial de pacientes con CEP que presentan episodios de ictericia y fiebre. La presencia de estenosis dominantes afecta al 15-20% de todos los pacientes con CEP durante su evolución10,12, especialmente en el colédoco, hepático común o hilio hepático. Cuando esto ocurre, es muy difícil diferenciar una estenosis benigna inflamatoria de un colangiocarcinoma. Por este motivo se debe realizar un cepillado y biopsia de la lesión durante la CPRE para el descarte de malignidad. El colangiocarcinoma es la complicación más temida de la enfermedad y se presenta en 10-15% de los pacientes10,13, constituyendo una contraindicación formal para la realización de un trasplante hepático.

El hallazgo clásico de laboratorio en CEP es un aumento de los niveles de fosfatasa alcalina. La mayoría tiene además una elevación de aminotransferasas, que siguen por lo general un curso ondulante. Los niveles de albúmina y tiempo de protrombina son normales en casos incipientes, aunque cuando existe CU activa puede haber hipoalbuminemia por pérdidas colónicas y compromiso del estado nutricional. La bilirrubina puede ser normal en estadios tempranos pero se incrementa gradualmente cuando la enfermedad avanza. Sin embargo, aún en etapas iniciales puede haber ictericia marcada secundaria a coledocolitiasis o estenosis dominantes en el árbol biliar.

También se describe síndromes "puente" o mixtos con hepatitis autoinmune en CEP14, apreciándose hipergammaglobulinemia, frecuentemente con elevación desproporcionada del nivel de inmunoglobulina M. Un 22% puede tener elevaciones discretas de anticuerpos antinucleares o antimúsculo liso14.

La biopsia hepática no es típica ni diagnóstica, pero puede mostrar grados variables de fibrosis periductal, proliferación ductular, inflamación periportal, fibrosis, colestasis. En casos avanzados se aprecia cirrosis que es difícil de distinguir de la causada por otras enfermedades o agentes. El diagnóstico definitivo requiere de CPRE, que muestra áreas de irregularidades, estenosis y dilataciones del árbol biliar intra y extrahepático.

Como se ha señalado, la asociación entre CEP y CU es importante. Si bien se ha descrito asociación con colitis relacionada a enfermedad de Crohn, hasta el momento no se ha reportado casos de CEP asociados a enfermedad de Crohn confinada exclusivamente al intestino delgado10. La proctocolectomía realizada en pacientes con CU no altera el curso de la CEP. No existe correlación entre la severidad de la CU y la de la CEP15. La prevalencia de la CEP en pacientes con CU dependerá del número de pacientes en quienes se examine rutinariamente pruebas de bioquímica hepática, y cuán frecuentemente se realicen dichas pruebas. Al estudiar la prevalencia de CU en pacientes con CEP, es importante tener en consideración que todos los pacientes con CEP deben ser sometidos a colonoscopía total. La mayoría de los pacientes con CEP y colitis ulcerativa tienen pancolitis10. La CU en pacientes con CEP tiene un curso generalmente más indolente que en pacientes sin CEP, lo cual puede llevar a una subestimación de la colitis en CEP a menos que se realice una colonoscopía y biopsia en todo paciente con CEP. La proctosigmoidoscopía como único método diagnóstico es insuficiente en la investigación de CU en pacientes con CEP, ya que un estudio encontró que un 23% de los pacientes con CEP y CU no tenía compromiso rectal16.

Se conoce que los pacientes con CU tienen un alto riesgo de desarrollar carcinoma colorectal, siendo los dos factores de riesgo principales la duración y extensión de la enfermedad. Los pacientes con CEP y CU tienen este riesgo aún después de haber sido sometidos a trasplante hepático. Más aún, el carcinoma colorectal es una de las principales causas de muerte en pacientes con CEP posttrasplante hepático.


CONCLUSIÓN

Se presenta el caso de un paciente peruano con diagnóstico de diarrea crónica y episodios autolimitados de ictericia que desarrolla posteriormente insuficiencia hepática crónica. Las causas de la diarrea crónica y de la cirrosis en este paciente fueron colitis ulcerativa (pancolitis) y colangitis esclerosante primaria, respectivamente.

La CEP es una enfermedad colestásica progresiva, de curso solapado y ondulante que en su gran mayoría está asociada a CU. El reconocimiento de la enfernedad inflamatoria intestinal en el diagnóstico diferencial de diarrea crónica es de gravitante importancia, aún en países como el nuestro, donde la prevalencia de enfermedad inflamatoria intestinal es baja. Por este motivo, la colonoscopía total debe ser considerada parte fundamental en la investigación del paciente con diarrea crónica.

Por otra parte, en el paciente con colitis ulcerativa es importante la investigación periódica de un perfil bioquímico hepático, especialmente fosfatasa alcalina. El diagnóstico temprano de CEP mediante CPRE y seguimiento de dicha entidad es de capital trascendencia, ya que permite referir al paciente para transplante hepático antes del desarrollo de insuficiencia hepática terminal o colangiocarcinoma.


REFERENCIAS

1. LEE Y-M, KAPLAN MM. Medical Progress: Primary sclerosing cholangitis. N Engl J Med 332:294,1955

2. WEISNER RH, GRAMBSCH PM, DICKSON ER y col. Primary sclerosing cholangitis: Natural history prognostic factors and survival analysis. Hepatology 10:430, 1989

3. DICKSONER, LARUSSONF, WECSNERRH. Primary scierosing cholangitis. Hepatology 4:33, 1984

4. AADLAND E, SCHRUMPF E, FAUSA O y col. Primary sclerosing cholangitis: a long term follow up study. Scand J Gastroenterol 22:655, 1987

5. ESCORSELL A, PARES A, RODES J y col: Epidemiology of primary sclerosing cholangitis in Spain. J Hepatol 21:787, 1994

6. OLSON R, DANIELSSON A, JARNEROT G y col: Prevalence of primary sclerosing cholangitis in patients with ulcerative colitis. Gastroenterology 100:1319, 1991

7. PROCHAZKA EJ, TERASAKI PI, PARKS MS y col: Association of primary sclerosing cholangitis with HLA-DRw52. N EngL J Med 322:1842, 1990

8. DUERR RH, TARGAN SR, LANDERS CJ y col. Neutrophil cytoplasmic antibodies: A link between primary sclerosing cholangitis and ulcerative colitis. Gastroenterology 100:1385, 1991

9. BROOMÉ U, OLSSON R, LOOF L y col. Natural history and prognostic factors in 305 Swedish patients with primary sclerosing cholangitis. Gut 38:610, 1996

10. BERGQUIST A, BROOMÉ U. Clinical features in primary sclerosing cholangitis. Clin Liver Dis 2:283, 1998

11. KAW M, SILVERMAN WB, RABINOVITZ M y col. Biliary tract calculi in primary sclerosing cholangitis. Am J Gastroenterol 90:72, 1995

12. MACCARTY R, LARUSSO N, WIESSNER R y col. Primary sclerosing cholangitis: Findings on cholangiography and pancreatography. Radiology 149:39, 1983

13. CHAPMAN RWG, ARBORGH BA, RHODES JM y col. Primary sclerosing cholangitis: a review of its clinical features, cholangiography and hepatic histology. Gut 21:870, 1980

14. BOBERG KM, FAUSA O, HAALAND T y col. Features of autoimmune hepatitis in primary esclerosing cholangitis: An evaluation of 114 primary sclerosing cholangitis patients according to a scoring system for the diagnosis of autoimmune hepatitis. Hepatology 23:1369, 1996

15. FAUSA O, SCHRUMPF E, ELGJO K: Relationship of inflammatory bowel disease and primary sclerosing cholangitis. Semin Liver Dis 11:31, 1991

16. PERDIGOTO R, WIESNER R, LARUSSO N y col. Inflammatory bowel disease associated with sclerosing cholangitis: Incidence, severity and relationship to liver disease (abst.) Gastroenterology 100:A238, 1991