Revista de Gastroenterología del Perú - Volumen 18, Suplemento Nº1 1998

 

Tratamiento de la Úlcera Péptica

Alberto Zolezzi*

 

RESUMEN

La enfermedad ulcerosa péptica ha sido motivo de extensos estudios durante todo el siglo XX. Los primeros 75 años han sido de investigación y conocimiento de la forma como el ácido es producido y en que casos este ácido induce la formación de úlceras. Los últimos 25 años han sido importantes por el descubrimiento de supresores potentes de la formación de ácido, primero los antagonistas H2 histamina y luego los bloqueadores de la bomba de protones; y por el descubrimiento del Helicobacter pylori como factor importante en la enfermedad ulcerosa péptica. Estos últimos años estudios reportan como el H.p actúa en el estomago de pacientes susceptibles para producir úlceras. Conocemos asimismo más sobre la acción de los medicamentos antiulcerosos y como usarlos de la mejor forma. La recurrencia de la úlcera péptica y la resistencia bacteriana del H.p son los concepto que se están estudiando con más intensidad últimamente .

PALABRAS CLAVES: Úlcera péptica, Helicobacter pylori, Tratamiento, Recurrencia.

 

SUMMARY

Peptic ulcer disease has been the reason for extensive studies throughout the 20th Century. During the first 75 years, investigation and study of the production of acid and in which cases it leads to the formation of ulcers were carried out. The last 25 years have been of major importance due to the finding of powerful suppressants of acid formation. At first, the Histamine H2-antagonist, then the blockers of the proton bomb; and also the Helicobacter pylori finding, as an important factor in peptic ulcer disease. During these last years, studies report about how the Helicobacter pylori works in the stomach of patients who are liable to produce ulcers. Now, we also know more about the action of the antiulcerative drugs, and how to use them in the best way. Lately, the recurrence of peptic ulcer and bacterial resistance of the Helicobacter pylori are concepts that are being studied most profoundly.

KEY WORDS: Peptic Ulcer, Helicobacter pylori, Treatment, Recurrence.

 

INTRODUCCIÓN

La Sociedad de Gastroenterología del Perú, ya sea a través de los libros especiales de los congresos nacionales o mediante los suplementos en su órgano oficial, la Revista de Gastroenterología del Perú ha entregado en los últimos años magníficas revisiones sobre la enfermedad ácido péptica. En el Libro Gastroenterología I (1990) (1) el doctor Rodrigo Ubilluz hace una descripción de los factores esenciales para un mejor enfoque terapéutico de la enfermedad ácido péptica:

1)El ácido con los elementos estimulantes en su producción (léase acetilcolina, histamina y gastrina), y otros elementos antagónicos a la producción del ácido como son las prostaglandinas y la somatostatina. Un aspecto importante que se describe es la liberación ácida de la célula parietal a través de la bomba de protones, elemento vital en el tratamiento moderno de la enfermedad ácido péptica.

2) El segundo factor es la protección de la mucosa gástrica y duodenal (Citoprotección) y su implicancia en el tratamiento de la enfermedad ácido péptica con los denominados citoprotectores.

3) El tercer factor considerado de gran importancia en la naturaleza recurrente de la enfermedad ácido péptica: El Helicobacter pylori.

El mismo autor explica cómo y por qué funcionan los antiulcerosos, y también como y por qué sustancias sin capacidad antiácida (como el sucralfato, el bismuto o inclusive los antibióticos) juegan un papel en el tratamiento de la enfermedad ácido péptica.

En 1994 el doctor Fernando Sierra A., gastroenterólogo de la Fundación Santa Fe de Bogotá, Colombia; enfoca en su revisión en Gastroenterología III(2) a la enfermedad ácido péptica como el desbalance entre las fuerzas agresoras y las fuerzas de defensa de la mucosa gastrointestinal. El tratamiento se dirigirá a controlar a los agentes agresores, mejorar la defensa mucosa y favorecer la reparación más rápida y mejor de la mucosa gástrica. En la revisión se hace una descripción de los tratamientos más usados, su efectividad y se habla del concepto de "curación" de la ulcera.

En los números especiales de la Revista de Gastroenterología del Perú de los años 1995 y 1996 el doctor Alberto Ramírez Ramos (3,4), hace revisiones del tratamiento del Helicobacter pylori y acerca de drogas antiulcerosas respectivamente.

Se analiza la gran importancia del Helicobacter pylori (H. p)como agente agresor de la mucosa gástrica; y la confirmación que la eliminación del H. p es vital para romper la historia natural de la enfermedad ácido péptica; por lo que su erradicación es una rutina dentro del tratamiento de la enfermedad ácido péptica.

En 1996, el Dr. Ramírez Ramos actualiza las revisiones de tratamientos antiulcerosos, incluyendo cuadros con porcentajes de cicatrización de las úlceras y erradicación del H. p (experiencia peruana).

 

A un año del Siglo XXI, ¿ Qué de nuevo tenemos respecto a la enfermedad ácido péptica, y cual es la dirección de los estudios para un mejor control?

Los estudios sobre fisiología de la producción del ácido no se detienen; y esto nos ayuda a conocer mejor el porqué de la respuesta a determinados fármacos.

Un tratamiento que no tuvo la respuesta esperada fue el uso de anticolinérgicos específicos para la inhibición del ácido. La Pirenzepina y la Telenzepina son anticolinérgicos, que actúan sobre receptores muscarínicos M1. Estudios recientes han determinado que la célula parietal presenta receptores muscarínicos M3 (5); Esto explica los efectos colaterales y la respuesta incompleta en el control al ácido con estos anticolinérgicos.

Otro aspecto nuevo en la fisiología de la secreción ácida está dada por el conocimiento de la mediación neural por el sistema nervioso entérico (SNE) sobre la célula enterocromafín (ECL)(5) que sabemos es el pivote de toda la estimulación sobre la célula parietal (Figura 1)(6).

Esta estimulación no se hace directamente a través de la acetilcolina, sino por un mediador denominado Péptido Pituitario Activante de la Adenil Ciclasa (PACAP en Ing.), favoreciendo la acción del Ca, estimulando la liberación de histamina así como el crecimiento de las células ECL.

Junto a este péptido estimulante, el SNE también tiene un mediador inhibidor de la célula ECL que se ha identificado por técnicas de PCR, el péptido Galanina (6). Todo esto da una mayor importancia a la célula ECL como regulador mayor de la producción de ácido por la célula parietal, que es el punto de intersección de las acciones neurocrinas con las endocrinas/paracrinas. Indudablemente este rol regulador confiere a la célula ECL una importancia especial como blanco potencial para la búsqueda de fármacos reguladores de la producción del ácido.

Esto sería importante si no se hubiera identificado la bomba de intercambio de protones H/K como el punto final y paso obligado del ácido hacia el lumen gástrico.

Con fármacos que controlan el ácido cada vez mejor, con antibióticos que trabajando juntos a los bloqueadores de la bomba de protones (BBP) o al bismuto cicatrizan las úlceras y erradican al H. pylori en más del 90% de los casos; con tecnología endoscópica de diagnóstico cada vez más precisa; e inclusive con técnicas quirúrgicas mejoradas, la enfermedad ulcerosa péptica debería de ser un problema cada vez menor para el gastroenterólogo.

Sin embargo, esto no es así, hay problemas que están apareciendo en el camino y también hay nuevas perspectivas para un tratamiento más completo de la enfermedad ácido péptica. En las líneas que siguen se describen aspectos nuevos que explican mejor como el H. p tiene un rol importante en la formación de úlceras en el estómago y el duodeno.

 

figura1

Figura 1: Mecanismos de estímulo e inhibición de la producción ácida de la célula parietal (tomado de sachs)

 

 

ROL PATOGÉNICO DEL HELICOBACTER PYLORI EN LA ULCERACIÓN PÉPTICA

ÚLCERA DUODENAL Y HELICOBACTER PYLORI

 

El Helicobacter pylori es un factor que se ha tornado dominante en los estudios de úlcera péptica de los últimos quince años. Pero no se conocía bien el rol exacto que cumple en la formación de la úlcera péptica. En esencia se consideraba factor primordial para la historia natural de recurrencias en la enfermedad ácido péptica.

Actualmente hay evidencia sustantiva del rol del H. pylori como promotor de úlcera duodenal alterando la regulación fisiológica de la producción de ácido y con ello conduciendo a un incremento de la carga ácida duodenal (7,8,9).

El estómago desde el punto de vista funcional presenta dos regiones distintas, el antro, donde se encuentran las células G productoras de gastrina, y la parte proximal del estómago donde las células parietales secretan ácido.

En los pacientes con úlcera duodenal el ingreso de alimento al estómago estimula la producción de gastrina a las células G. El H. pylori en estos pacientes está localizado casi exclusivamente en el antro, la inflamación que produce en esta zona determina un estímulo permanente a la producción de ácido en la zona del cuerpo donde llamativamente hay poco H. pylori, por tanto hay poca inflamación de la mucosa. Estando las células parietales en condiciones de responder con una mayor producción al estímulo aumentado de gastrina.

Esta capacidad del H. pylori de aumentar la producción ácida está debidamente probada en varios estudios (10). Una vez que el H. pylori es erradicado los valores de gástrina vuelven a lo normal y la producción ácida también. Hay, sin embargo, un grupo de pacientes con UD que luego de erradicar al H. pylori continúan produciendo ácido en cantidades elevadas (11). Esto está probado: es consecuencia de una masa funcional aumentada de células parietales y ECL, que tiene un factor predisponente genéticamente determinado (12). Sabemos que la producción aumentada de ácido es un mecanismo importante para su autorregulación.

 

¿Entonces por qué se sigue produciendo?

Si revisamos los esquemas de regulación en la producción del ácido (Figuras 1 y 2), encontraremos que la producción de somastotatina por las células D antrales serán un factor importante en la inhibición a la producción permanente de ácido por la célula parietal. En la presencia de infección antral por H. pylori hay una depleción marcada de la producción de somastotatina en el antro y deficiencia del RNA mensajero para sintetizar la hormona (10,13). La erradicación del H. pylori vuelve a la normalidad la producción de somastotatina indicando la responsabilidad de la infección en su depleción. Actualmente no se conoce exactamente como interfiere el H. pylori en la producción de somastotatina. Puede ser que la producción de citoquinas en la zona de la mucosa inflamada interfieran con la regulación de ésta y la liberación de gastrina. Alternativamente se puede pensar que la ureasa y el amonio producido por el H. pylori aumenten localmente el pH antral, con lo que se bloquearía el estímulo ácido para la producción y liberación de gastrina(14).

 

figura2

Figura 2: Rol del H. pylori en la patofisiología de la úlcera duodenal



Aquí nuevamente viene la pregunta, ¿Pero habiendo casi un 70% de la población con H. pylori en el estómago, entonces porqué no hay más úlceras?

Aparte de la necesidad que el H. pylori inflame la mucosa antral sin afectar significativamente el cuerpo gástrico, hay un aspecto a destacar, el tipo de H. pylori (16).

A la microscopía todos los H. p parecen iguales pero cuando se analiza funcionalmente hay variedades que tienen gran importancia en la patogenicidad de la bacteria. Así, está reconocido que los pacientes con úlcera duodenal usualmente están colonizados por H. p variedad cag A+ (Proteína asociada a citotoxina).

Estudios realizados en pacientes con H. p+; sean asintomáticos, con dispepsia no ulcerosa ó pacientes con úlcera duodenal, encontraron una positiva correlación entre la presencia del cag A+ y una gastrina aumentada (17). Esto los diferenció claramente del grupo cag A-. Esto explica por que el H. p+cag A+ produce ulceración, pues aumenta la producción de gastrina y esto aumenta la secreción ácida.

Resumiendo aspectos del rol del H. pylori en la fisiopatología de la úlcera duodenal figura 3, tenemos:

1. Infección gástrica del H. p confinada a la mucosa antral.

2. Producción de gastrina aumentada por depleción de somastotanina antral (falla de mecanismo de inhibición).

3. Aumento de producción ácida (estímulo de gástrina sobre células parietales no inflamadas).

4. Aumento de ácido que ingresa al duodeno.

5. Daño de la mucosa duodenal.

6. Metaplasia gástrica.

7. Colonización de H. p de la metaplasia gástrica.

8. Duodenitis.

9. Úlcera duodenal.

Esto se da significativamente más en las variedades de H. p cag A+.

Esta hipótesis de Mc Coll y colaboradores de la Universidad de Glasgow es bastante aceptada, pero con observaciones de importancia, pues no se debe dejar de observar que aún después de erradicado el H. p en los pacientes con úlcera duodenal, un grupo importante de ellos persiste con mayor producción de ácido que los grupos control sin úlcera duodenal.

 

figura3

Figura 3: Efectos del H. pylori sobre el peptido liberador de gastrina en diferentes grupos de pacientes (Ref. Van der Ende A, Pan Z-J, Bart A, et al)


Otro aspecto importante a considerar es el concepto de "exceso de ácido". Si evaluamos los pacientes con úlcera duodenal encontraremos en estudios americanos, europeos y asiáticos, que menos de la mitad de los ulcerosos duodenales son hipersecretores. Mc Coll y colaboradores, explican entonces que lo importante es el denominado valor "suprafisiológico" de la secreción ácida(18). Esto es el exceso de producción de ácido al que produce normalmente en ausencia al exceso de estímulo de la gastrina. Estos autores han demostrado la disminución de la producción de gastrina y de ácido después de la erradicación del H.p y la cicatrización de la úlcera duodenal (Figura 4) (11,18).

El ácido aunque dentro de los límites de los valores normales en el paciente con úlcera duodenal se encuentra por encima de su valor funcional normal (11). Explican asimismo que esta es la razón por la que antisecretorios débiles, como por ejemplo la cimetidina son efectivos en la cicatrización de las úlceras duodenales. No suprimen el ácido pero si el exceso de ácido, responsable de la formación de la UD.

 

pag48fig4a.jpg (20491 bytes)

Figura 4: Producción ácida antes y 6 meses luego erradicado el H. pylori en sujetos hipoclorhídricos.

 

¿QUÉ ES LO QUE OCURRE EN LA ULCERA GÁSTRICA H.p+?

En el paciente con UG la inflamación no está confinada a la mucosa antral, sino que compromete todo el estómago; y además la mucosa tiene su barrera de defensa dañada (Léase Aines, Sales biliares etc.). En estos casos las células parietales están disminuidas como consecuencia de la inflamación existente; pero aún con una producción menor de ácido, éste, actuando sobre una mucosa dañada y con poca protección, producirá UG (17). Una muestra del efecto de la erradicación del H. p en pacientes con UG es que en estos pacientes después del tratamiento y curación de la UG y el H. p la producción de ácido aumenta (Figura 5).

 

figura5

Figura 5: Sobrevida y crecimiento del H. pylori a diferentes niveles de Ph.

 

Estos hallazgos nos indican la importancia del componente inflamatorio sobre la mucosa del cuerpo y fondo gástrico que altera su función y capacidad de defensa (14).

 

SECRECIÓN ÁCIDA Y H.P EN PACIENTES SIN ÚLCERA PÉPTICA

La mayoría de pacientes con presencia de H. p en el estómago, no desarrollan úlcera duodenal ni gástrica.

En estos pacientes, la infección estimula una mayor secreción antral de gastrina, que no es acompañada por un aumento de la secreción ácida.

Las razones por las que esto ocurre son:

1. Los pacientes no ulcerosos tienen un menor número de células parietales y ECL en la glándula parietal para responder a la gastrina, esto puede ser por factor genético o por efectos de atrofia gástrica.

2. La inflamación en los no ulcerosos duodenales no está confinada a la mucosa antral sino que se extiende en grado diverso al cuerpo gástrico. Esta inflamación disminuye la producción ácida como describimos líneas arriba.

Se puede apreciar por estudios realizados que la distribución de la gastritis es vital para determinar el tipo de compromiso en cada paciente. Así, en el ulceroso duodenal la inflamación será casi componente exclusiva de la mucosa antral. Una profunda inflamación del cuerpo del estómago, sin necesidad de producir mucho ácido será la causa de una úlcera gástrica. Y la mayoría, aquellos que no presentan ulceras pero tienen inflamación de la mucosa gástrica serán, términos medios de los tipos de inflamación que generan las úlceras duodenales y gástricas.

 

Cada explicación o respuesta generan nuevas preguntas. La pregunta es: ¿Que determina la distribución de la gastritis en cada paciente?

Aquí la respuesta es el estado premórbido de secreción ácida. Aquí nuevamente entra en juego la denominada "carga genética". Otro factor importante es la predisposición a desarrollar atrofia de la mucosa gástrica. Por ejemplo, un paciente con gastritis predominantemente antral, al desarrollar atrofia de esta mucosa determinará una pérdida de células G, con ello una disminución de la producción de gastrina que a su vez disminuirá el estímulo a producir ácido por las células parietales. Factores reconocidos como predisponentes a la atrofia incluyen entre otros, el exceso de sal en la dieta y la falta de aporte de vitamina C.

 

figura6

Figura 6: Efecto del pH perfundico sobre la alkalinización por ureasa bacteriana, mostrando máxima actividad de la ureasa a pH bajos.

 

Otra pregunta muy importante respecto al rol patogénico del H.p en la ulceración péptica es: ¿Por qué siendo tan importante el H.p en la producción de úlceras gástricas y/o duodenales hay un 30 a 40% de ellas que cicatrizan espontáneamente (con placebo) en innumerables estudios?

La pregunta ciertamente es difícil. La respuesta no es completa, se debe tener en cuenta factores cambiantes en el huésped, ambientales y en la dieta. Se debe recordar que toda ulceración genera respuestas fisiológicas como son una mayor producción de prostaglandinas, factores de crecimiento, péptidos estimulantes de la angiogénesis vascular, mayor producción de moco y bicarbonato. La enfermedad ácido péptica siempre se tendrá que considerar como un problema multifactorial, donde hay factores ciertamente más importantes pero no únicos ni definitivos en el control de las úlceras.

 

Tratamiento de la Enfermedad Ulcerosa Péptica

Es reconocida la necesidad de tratar a todos los ulcerosos H. p+ con una medicación efectiva en la erradicación de la bacteria. Hay estudios reiterativos que demuestran que la eliminación del H. p impide la recurrencia de UP (rango 0-22%, mediana 0), mientras que con la persistencia de la bacteria presenta recurrencia de UP de 20-100% con una mediana de 71%.

Guido Tytgat de Amsterdam, Holanda en su revisión de tratamiento de la UP, sugiere tratar al paciente por el tiempo necesario y suficiente para eliminar al H. p. Recomienda de acuerdo a los principales estudios esquemas de tratamiento que considera "Estándar de oro" (Tabla 1). Ya mencionaremos líneas abajo aspectos que se podría considerar diferenciables entre países desarrollados y países en desarrollo.

Los tratamientos "estándar de oro" son de una semana y de acuerdo a estos estudios, en ausencia de síntomas gastro¡ntestinales, no sería necesario prolongar el tratamiento más allá del periodo de sintomatología de la UP. Se considera que controlado el proceso inflamatorio, controlado adicionalmente la producción ácida, los mecanismos normales de reparación tisular repararán la zona ulcerada y ocurrirá la cicatrización de la úlcera.

Tytgat pues, considera que no es necesario los clásicos tratamientos de 4 a 6 semanas en la úlcera duodenal y 10 a 12 semanas en la úlcera gástrica.

Hay un sustento fisiopatológico importante sobre la importancia del H. p en la génesis de la ulceración, y como la erradicación de la bacteria modifica la historia natural de la UP por lo que es lógico pensar en un tratamiento acortado de la UP en relación a eliminar al H. p. Esto sería ideal para nuestro medio, en que hay gran dificultad en el cumplimiento de tratamientos prolongados, tanto por factores de tipo económico como de cultura en cuidados de salud por el propio paciente.

Estudios nacionales están limitados a los trabajos del grupo de fisiología gastrointestinal de la Universidad Peruana Cayetano Heredia y del Servicio de Gastroenterología del Hospital Cayetano Heredia de Lima.

 

 

(GRÁFICO; TABLA 1; pág. 51)

 

Los estudios parecen indicar buena respuesta al tratamiento pero tasas elevadas de reinfección. Hasta que no conozcamos el comportamiento de nuestros pacientes ulcerosos ante las terapias de erradicación del H. p no podremos tomar la sugerencia del profesor Tytgat como recomendación a seguir en nuestro medio.

Cuando mencionamos los tratamientos estándar para el control de la enfermedad ácido péptica y al H. p en la mayoría la presencia de los denominados bloqueadores de bomba de protones (BBP) es obligada.

Sabemos que su acción en el control de la liberación de protones (H+) por la célula parietal es determinante para elevar el pH luminal y con ello contribuir a la curación de la úlcera péptica. Sin embargo, es muy común observar la forma errada de prescribirlo en horario nocturno, aún entre especialistas.

Los BBP son bases débiles con un pKa de 4 a 4,9. En función de este pKa se acumulan en espacios acídicos con un pH menor a su pKa. El único espacio acídico conocido en el cuerpo humano con un pH inferior a 4 es la célula parietal secretante. Los BBP son entonces prodrogas que requieren de un ambiente ácido para su máxima eficacia, No todas las células parietales están activas al mismo tiempo, y no todas son igualmente activas. La vida plasmática media de los BBP es de 60-90 minutos, siendo en este tiempo donde ejercerán su máximo poder de inhibición. La célula parietal muestra su mayor actividad secretora durante el día cuando el alimento así como otros estímulos determinan la mayor producción ácida. Es por ello que se recomienda su toma en la mañana antes o con los alimentos en ausencia de cualquier otra forma de inhibición del ácido. Teniendo en consideración las células parietales inactivas y las nuevas células parietales que se sintetizan desde el momento que se inicia el tratamiento con BBP, recién se llegará a un estado estable con un pH superior a 3 en forma continua después del tercer día de tratamiento con BBP. Es por ello que muchos pacientes en tratamiento con BBP requieren de antiácidos durante los primeros días de tratamiento para el alivio de los síntomas.

Otro aspecto poco comprendido en el tratamiento de la enfermedad ácido péptica especificamente es ¿Cómo actúan los BBP ayudando a los antibióticos para eliminar al H. p?

Aquí tenemos que revisar algunas de las características del Helicobacter pylori. Desde su identificación como morador usual del estómago especialmente en la zona de uniones rígidas intercelulares hace más de 15 años, no se ha encontrado otra bacteria que viva en condiciones normales en la mucosa gástrica. Hasta hace poco se pensaba que el pH de la superficie gástrica era significativamente más alto que el pH luminal. Recientemente después de estudios con microscopio confocal hay hallazgos que sugieren que esta gradiente en los pH luminal y de la superficie mucosa son artefactos en la medición de los electrodos. En otras palabras los estudios recientes indican que el H. p estaría viviendo en un ambiente con una acidez intensa que puede llevar el pH a 2 o menos. ¿Vive realmente la bacteria en estos niveles de pH? Estudios in vitro con colonias de H. p a diferentes niveles de pH han determinado que el H. p para sobrevivir requiere estar en ambientes de pH entre 4,0 y 8,0. Valores inferiores a pH 3,5 o superiores a 8,5 son incompatibles con un adecuado metabolismo de la bacteria y esta muere. La bacteria además para multiplicarse requiere de un pH óptimo entre 6 y 7,5. En otras palabras su patrón de metabolismo y multiplicación es como cualquier otra bacteria. Entonces, ¿cómo sobrevive el H. p en el estómago? El H. p tiene una característica que lo diferencia de las otras bacterias; utiliza el 15% de su capacidad de síntesis de proteínas en una producción continua de ureasa. La ureasa desdobla la úrea hidrolizándola con lo que se produce amonio que neutraliza la acidez creando un ambiente adecuado para su metabolismo y multiplicación. La síntesis de ureasa no es sólo liberado extracelularmente, sino que se encuentra en el interior de la bacteria en el espacio periplásmico, permitiendo a la bacteria su sobrevida y crecimiento sin necesidad de neutralizar el ácido externo. El mantenimiento del pH interno de la bacteria y su potencial de membrana es casi enteramente dependiente de la actividad de la ureasa interna. Esta producción de ureasa se detiene en pH neutros debido a que la úrea genera en estas condiciones alcalis tóxicos al organismo. La producción de ureasa es mayor en la medida que el pH es menor.

Conociendo las características que tiene el H. p para poder mantenerse en este ambiente tan ácido, al dar BBP lo que hacemos es modificar el ambiente gástrico elevando el pH; esto favorecerá un mayor metabolismo y multiplicación bacteriana. Esta es una forma de mejorar la acción de los antimicrobianos.

Revisando como actúan metronidazol, tetraciclinas furazolidona, claritromicina y amoxicilina; las 2 primeras son inhibidoras de la síntesis proteica bacteriana y las 3 últimas inhiben la multiplicación bacteriana.

Así los BBP, actuarán mejor cuando se utilizan con claritromicina, amoxicilina y quizás furazolidona al estimular mayor número de bacterias multiplicándose.

 

Tópicos emergentes en la Enfermedad Ulcerosa Péptica

La enfermedad ulcerosa péptica tiene 4 grandes causas:

1. Infección por H. p.

2. Secundarias a medicamentos.

3. Estados de hipersecreción ácida.

4. Otras enfermedades (Ej. Enfermedad de Crohn).

La presencia de H. p ocurre en la mayoría de los casos de úlcera péptica, en 95% de las úlceras duodenales y 80% de las gástricas. En los últimos años en Europa y Estados Unidos de Norteamérica, un número creciente de úlceras pépticas H.p, están apareciendo; al parecer la mayoría secundarias al consumo de AINEs(23).

Es importante en nuestro medio no confundimos ante la ausencia de H. p en las biopsias gástricas en pacientes con úlcera péptica. Lo primero que debemos pensar es que el paciente puede estar tomando, ya sea antibióticos o supresores de la producción ácida. El H. p es muy sensible a esto disminuyendo de forma tal, que las biopsias e inclusive el test de la ureasa salen negativos. La recomendación para que estas pruebas tengan valor diagnóstico es que se haga en pacientes con un mínimo de 7 días sin antiblóticos ni inhibidores de la supresión ácida.

Un aspecto importante en la patogénesis de la ulceración por H. p es la presencia de cepas como el CagA+ y VacA+ como cepas virulentas predisponentes de una mayor agresividad de la bacteria. Sin embargo esto es algo que tenemos que estudiar concienzudamente en nuestro medio, desde que hay reportes en Asia oriental en los que las cepas CagA+ se presentan en prácticamente todos los pacientes H. p+, y no es un factor tan importante para determinar virulencia de la bacteria (Al parecer hay variaciones en la secuencia de aminoácidos entre las cepas Europea y Asiática que modificarían la virulencia entre ambas)(37).

Otro aspecto considerado divergente entre los casos de úlcera que ocurren en los países desarrollados y aquellos en desarrollo es el aparente alto índice de recurrencias que se reportan en estos últimos(38,39). Las causas de recurrencia de úlcera péptica después de un tratamiento de la úlcera y erradicación del H. p. Se resumen en la tabla 2.

 

 

(GRÁFICO: Tabla 2; pág.52).

 

El primer comentario sobre recurrencia ulcerosa es que hay que diferenciar claramente lo que es recrudescencia con reinfección del H. p. Recrudescencia es la reaparición de la variedad que primitivamente se encontraba en el paciente. Esto es bastante típico en pacientes con tratamiento antibiótico para el H. p, que han tenido previamente al tratamiento antibiótico, intensos y/o prolongados tratamientos antisecretores ácidos. Está descrito, esto favorece la migración del H. p hacia el cuerpo gástrico donde el tratamiento antibiótico parece ser menos efectivo.

La reinfección es la aparición de una variedad de H. p diferente a la que presentaba previo al tratamiento. Genuinas reinfecciones son extremadamente raras.

Segundo; debemos considerar que la principal causa de falla al tratamiento es el tratamiento incompleto.

Los costos del tratamiento de erradicación del H. p es la principal causa de abandonos de tratamiento. Otro aspecto por el que se suspende el tratamiento son los efectos indeseables que puede generar.

Tercero; es importante conocer los patrones de resistencia bacteriana de los diferentes países para poder considerar el régimen terapéutico patrón o básico (Tabla 3). En nuestro medio Ramírez Ramos y Gilman han encontrado un estimado de 50% de las cepas resistentes al metronidazol (39).

Al parecer la diferencia entre países desarrollados y en desarrollo está en la presencia de recrudescencia en estos últimos. La erradicación efectiva al parecer producirá un porcentaje bajo de recurrencias tanto en los países desarrollados y en vías de desarrollo(40). Las principales causas de úlceras recurrentes después de un tratamiento para erradicar al H. p son resumidas en la tabla 2.

 

 

(GRÁFICO: Tabla 3; pág. 53)

 

Al revisar los tratamientos para erradicar el H. p y con ello lograr alterar la historia natural de la úlcera duodenal, encontramos cientos de reportes de esquemas de tratamiento, muchos de ellos con niveles de éxito terapéutico superior al 90% de los casos tratados (Tabla1). Sin embargo en el mundo real los estudiosos consideran que sólo 10 a 20 % de los pacientes diagnosticados de úlcera péptica reciben adecuados tratamientos para erradicar al H. p (25,41,42). Estudios de años recientes, indican que hay una gran confusión en e! tratamiento de la úlcera gástrica y la úlcera duodenal. Esto ocurre no sólo en el ámbito de médicos generales, sino inclusive especialistas(42). En este estudio entre los médicos entrevistados se han utilizado hasta 100 regímenes terapéuticos distintos. La mayoría (91%) no creían en ligazón alguna entre la presencia del H. p y el cáncer de estómago. Hasta un 31% de los médicos generales y 11% de los gastroenterólogos utilizaban tratamientos inefectivos para la ulceración péptica. Otro ejemplo de falta de consistencia entre el diagnóstico y tratamiento se aprecia en la omisión a tratar el H. p en aquellos pacientes que ingresan con ulceras pépticas sangrantes(43).

Todos los que tratamos pacientes con enfermedad ulcerosa con H. p positivo encontramos que la erradicación del H. p no garantiza la resolución de los síntomas. Los síntomas dispépticos continúan en algunos pacientes y otros pueden desarrollar enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE). En un estudio de Labenz (44), éste encontró síntomas dispépticos en más de 40% de aquellos pacientes a los que se les había erradicado efectivamente el H. p. En 26% de los pacientes con tratamiento exitoso de la úlcera y el H. p desarrollaron síntomas de reflujo comparado con sólo 13% entre aquellos que permanecieron H. p+. Estos síntomas de reflujo pueden deberse a cambios en la dieta, aumento de peso y uso de medicamentos tales como los AINEs. Se habla mucho del factor protector del H. p al desarrollo de ERGE. La explicación fisiopatológica de este concepto, que ciertamente despierta mucha controversia, va más allá del tema que desarrollamos en la revisión, pero los interesados pueden revisar las siguientes referencias(45,46).

La erradicación del H. p es la medida que evita el tratamiento continuo con supresores de la producción ácida. Las indicaciones para una terapia supresora del ácido por largo término están resumidas en la tabla 4 (47).

(GRÁFICO: Tabla 4; pág. 53)

 

Otro aspecto en debate en el que no hay estudios a largo término es el uso de AINEs en el paciente curado de úlcera.

En todo caso, estos son pacientes en los que los bloqueadores de la bomba de protones tienen indicación permanente si el médico juzga es necesario el uso de AINEs.

 

 

CONCLUSIONES

En la enfermedad ácido péptica no podemos pensar que la eliminación del H.p es un tratamiento coadyuvante sino que es parte del tratamiento definitivo de la úlcera péptica H. p+. Entendiendo mejor la fisiopatología de la enfermedad ácido péptica entenderemos mejor el porqué de las diversas asociaciones de medicamentos, el tiempo de uso, la hora en que se toman, entre otros.

Debemos insistir en el cumplimiento del tratamiento en forma completa para evitar la recrudescencia y la aparición de cepas resistentes.

Debemos reportar más nuestra casuística y conseguir que nuestros pacientes entren al mundo científico y dejen el mundo real de tratamientos no cumplidos y/o olvidados.

 

 

BIBLIOGRAFÍA

1. UBILLUZ D del CR. Enfermedad ulcerosa clorhidropéptica no complicada: Perpectiva y praxis terapeútica en 1990. En: Gastroenterología I. Soc. de Gastroenterología del Perú. 1990. p. 31-38.

2. SIERRA AF. Ulcera péptica: Actualización-tratamiento. En: Gastroenterología III. Soc. de Gastroenterología del Perú. 1994. p. 56-62.

3. RAMÍREZ RAMOS A. Tratamiento de la infección por Helicobacter pylori: Estado actual. Revista de Gastroenterología del Perú. 1995; 15: S1; 7-22.

4. RAMÍREZ RAMOS A. Drogas antiulcerosas. Revista de Gastroenterología del Perú. 1996; 16: S1; 20-32.

5. KAJIMURA M, REUBEN M, SACHS G. The muscarine receptor gene expressed in rabbit parietal celis is the M3 subtype. Gastroenterology 1992; 103: 870-875.

6. SACHS G, SHIN JM, BESANSON M, LAMBRECHT N y col. What is to be expected in acid related disorders: acid control and Helicobacter pylori. In: EAGE Postgraduate Course 1998, John Libbey Eurotext. p. 25-36.

7. Mc COLL KEL, EL-OMAR EM, GILLEN D. Alterations in gastric physiology in Helicobacter pylori infection: causes of different diseases or all epiphenomena

Ital. J Gastroenterol Hepatol 1997; 29: 459-464.

8. LEE A, DIXON MF, DANON SJ y col. Local acid production and Helicobacter pylori: A unifying hypothesis of gastroduodenal disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 1995; 7: 461-465.

9. Mc COLL KEL. Pathophysiology of duodenal ulcer disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 1997; 9: S1 S9-S12.

10.MOSS SF, LEGON S, BISHOP A y col. Effect of Helicobacter pylori on gastric somastotatina in duodenal ulcer disease lancet 1992; 340: 930-932.

11.EL-OMAR EM, PENMAIN ID, ARDILL JES y col. Helicobacter pylori infection and abnormalities of acid secretion in patients with duodenal ulcer disease. Gastroenterology 1995; 109: 681-691.

12.LEVI S, BEARDSHALL K, DESA LA y col. Campylobacter pylori gastrin, acid secretion and duodenal ulcers. Lancet 1989; II, 613.

13.KANEKO H, NAKADA K, MITSUMA y col. Helicobacter infection induces a decrease in inmunoreactive-somastotatine concentrations of human stomach. Dig Dis Sci 1992; 37: 409-416.

14.EL-OMAR EM, OIEN K, EL-NUJUMI A y col. Helicobacter pylori infection and chronic gastric acid hyposecretion. Gastroenterology 1997; 113: 15-24.

15.GUILLEN D, EL-OMAR EM, WIRZA y col. The acid response to gastrin distinguishes duodenal ulcer patients from Helicobacter pylory-infected healthy subjects. Gastroenterology 1998; 114: 50-57.

16.BLASER MJ. Helicobacter pylori eradication and its implications for the future Aliment Pharmacol Ther 1997;11 (S1): 103-108.

17.Mc COLL KEL, EL-OMAR EM, GILLE ND. Pathophysiologics aspects of peptic ulcer disease. JAMA(Asia) 1998; 14: 8-12.

18.BLASER MJ, CHIBA T, FOCK KM y col. Pathophysiologics aspects of peptic ulcer disease JAMA (Asia) 1998; 14: 13-14.

19.HARRIS AW, GUMMETT PA, PHULL S y col. Recurrence of duodenal ulcer after Helicobacter pylori eradication is related to high acid output. Alim. Pharmacol. Ther. 1997; 11: 331-334.

20.SIPPONEN P, KEKKI M, SEPPALA K y SIURALA M. The relationship between chronic gastritis and gastric acid secretion. Alim. Pharmacol. Ther 1996; S1: 10: 103-118.

21.SCHMASSMANN A, TARNAWSKI A, PESKAR BM y col. Influence of acid and angiogenesis on kinetics of gastric ulcer healing in rats: interaction with indomethacin. Am J Physiol 1995; 268: 276-285.

22.TYTGAT GNJ, NOAH LA, RAUWS EAJ. Helicobacter pylori infection and duodenal ulcer disease. Gastroenterol Clin North Am 1993; 22: 127-139.

23.TYTGAT GNJ. Treatment of peptic ulcer.Digestion 1998; 59: 446-452.

24.HUANG JQ, CHIBA N, WI LKINSON JM y col. Which combination therapy can eradicate more of 90% H.pylori infection? A meta-analysis of amoxicillin, metronidazol, tetracycline and clarithromycin containing regimens. Gastroenterology 1997; 112: A19.

25.TYTGAT GNJ. Emerging issues in peptic ulcer disease. JAMA(Asia) 1998; 14: 15-19.

26.LEÓN BARÚA R, RECAVARREN ARCE S, RAMÍREZ RAMOS A. El aporte peruano a la investigación sobre Helicobacter pylori. Rev. Med. Herediana. 1991; 2: 173-181.

27.BRANDSTROM A, LINDBERG P, BERGMAN NA, ALMINGER T y col. Chemical reactions of Omeprazol and omeprazol analoques. Acta Chem Scand 1989; 43: 536-611.

28.HAZELL SL, MENDZ GL. How Helicobacter pylori works: an overview of the metabolism of Helicobacter pylori. Helicobacter 1997; 2: 1-12.

29.Mc CONNELL HM, OWICKI JC, PARCE JW. The cytosensor microphysiometer: biological applications of silicon technology. Science 1992; 257: 1906-1912.

30.CLYNE M, LABIGNE A, DRUMM B. Helicobacter pylori requires an acidic enviroment to survive in the presence of urea. Infect Immun 1995; 63: 1669-1673.

31.REKTORSHEK M, SACHS G, MELCHERS K. Infuence of pH on metabolism and urease activity of Helicobacter pylori. Gastroenterology 1998; In press.

32.SCOTT DR, WEEKS D, HONG C, POSTIUS S y col. The role of internal urease in acid resistence of Helicobacter pylori.Gastroenterology 1998; 114: 58-70.

33.MOBLEY HLT, ISLAND MID, HAUSINGER RP. Molecular biology of microbial ureases. Microbiol. Rev 1995; 59: 451-480.

34.SACHS G, SCOTT D, WEEKS D, REKTORSHEK M y col. Physiologic aspects of Helicobacter pylori homeostasis. JAMA (Asia) 1998; 14: S1-7.

35.Mc GOWAN CC, COVER TL, BLASER MJ. Helicobacter pylori and gastric acid: biological and therapeutic implications. Gastroenterology 1996; 110: 926-938.

36.ZOLEZZIA. Antibiáticos en gastroenterología Rev. Gastroenterol Perú. 1997; 17: S1: 136-150.

37.PAN JZ, VAN DER HULST RWM, FELLER M y col. Equally high prevalence of cagA Helicobacter pylori among Chinese patients with peptic ulcer disease or chronic gastritis. J Clin Microbiol 1997; 35: 1344-1347.

38.TYTGAT GNJ. Peptic ulcer and Helicobacter pylori-eradication and relapse. Scand J Gastroenterol 1995; 30(S210): 70-72.

39.GILMAN R, LEÓN BARÚA E, RAMÍREZ RAMOS A, RECAVARREN S y col. High rates of recurrence of Helicobacter pylori after triple therapy in Perú.1990. Proceedings of the third Tokio International Symposium on Helicobacter pylori. vol. 3: 233-240.

40.MITCHELL HM, HU P, CHEN MH y col. Low rate of reinfection following effective therapy against Helicobacter pylori in a developing nation (China). Gastroenterology 1998; 114: 256-261.

41.GALAN JL, ALTMAN R, Mc DERMOTT V, CURCIO N y col. The adequacy of diagnosis and treatment of medicare patients with peptic ulcer disease due to Helicobacter pylori. AJG 1997; 92: 1743. A636.

42.BREUER T, SUDHOP T, GOODMAN K y col. Treatment regimens used in Helicobacter pylori positive ulcer disease; a comparison of gastroenterologists and family practitioners Gut. 1996; S2: 22.

43.VREEBURG EM, SNEL P, DE BRUIJNE JW y col. Acute upper gastrointestinal bleeding in the Amsterdam area. Incidence, diagnosis and clinical outcome. AJG 1997; 92: 236-243.

44.LABENZ J, BLUM AL, BAYERDORFFER E, MEINING A y col. Curing Helicobacter pylori in patients with duodenal ulcer may provoke reflux esophagitis. Gastroenterology 1997; 112: 1442-1447.

45.LABENZ J, MALFERTHEIMER P. Helicobacter pylori in gastro-oesophageal reflux disease: causal agent, independent or protective factor? Gut 1997; 41: 277-280.

46.KAHRILAS PJ. Gastroesophageal reflux disease. JAMA 1996; 276: 983-988.

47.DOMSCHKE WW. Helicobacter pylori-role in peptic ulcer disease and eradication strategies. Research and clinical forums. 1998; 20: 37-42.