Rev.  Gastroenterol. Perú.        Vol. 18 • Nº 3 • 1998

Infección con vírus de la Hepatitis B y Hepatitis C como factores de riesgo para hepatocarcinoma en el Perú: Estudio de casos y controles.

Eloy Ruiz*, Maribel Almonte M.P.H.**, Rommy Pizarro***, Juan Celis*, Juan Antonio Montalbeti*, Roger Urbano****

 

RESUMEN

Para investigar si la exposición previa a infección por Virus de la Hepatitis B y Virus de la Hepatitis C son factores de riesgo para el desarrollo de¡ Cáncer Primario de Hígado (CPH) en el Perú, se realizó un estudio de casos y controles de 136 pacientes con CPH y 136 controles apareados por edad y sexo.

La exposición a VHB y VHC fue evaluada mediante Anti core HB (AcHBc) y Antígeno Australia (AgHBs) y Anti-HCV respectivamente.

De los pacientes con CPH, 63.2% fueron positivos para AgHBs y 0.73% para Anti-HCV; de los controles, 4.4% fueron positivos para AgHBs y 0.73% para Anti-HCV.

La edad media de los pacientes con CPH negativos para AgH Bs fue significativamente mayor que la edad de los pacientes con CPH positivos para AgHBs (35.4 vs 29.4 años, P< 0.0001).

Los pacientes con AgHBs tiene 36.26 veces más riesgo de desarrollar CPH que los pacientes AgHBs negativos (intervalo de confianza 95%: 15.31-90.7).

La infección con HCV no es riesgo para el desarrollo del CPH (RR 1, intervalo de confianza 95%: 0.062-16.152)

Se observó una relación causal entre Hepatitis B infantil y CPH. Estos resultados indican que el estado de portador de AgHBs es un factor de riesgo para CPH en el Perú. Se enfatiza en la transmisión vertical o perinatal de la Hepatitis B y el rol profiláctico de inmunización pasiva mas vacunación en la infancia y la vacunación de grupos de alto riesgo para Hepatitis B.

Palabras claves: Hepatocarcinoma, Hepatitis B, Hepatitis C, Factor de riesgo


SUMMARY

To investigate whether past exposure to Hepatitis B virus (HBV) and Hepatitis C Virus (HCV) were risk factors for the development of Hepatocellular Carcinoma (HCC) in Peru, a case-control study of 136 patients with HCC and 136 age-matched and sex-matched control subjects was performed. Past exposure to HBV and HCV were assessed respectively by antibody to hepatitis B core antigen (Anti-HBc) and HbsAg and anti-HCV.

Of the HCC cases, 63.2% were posuitive for HbsAg and 0.73% foranti-HCV. Of the control patients, 4.4% were positive to HbsAg and 0.73% to anti-HCV.

The mean age of patients with HCC negative for HbsAg was significantly greater than that of patients HCC positive for HbsAg (35.4 versus 29.4 years, p less than 0.001).

The HbsAg patients are 36.26 times more prone to developing HCC than those with HbsAg negative (95% confidence interval: 15.31-90.7).

Infection with HCV does not pose a risk for the development of HCC (RR 1, 95% confidence interval: 0.062-16.152).

A causal relation between HBV infection in children HCC was observed. These results indicate that HbsAg carriage is a risk factor for HCC in Peru. The importance of vertical or perinatal transmission of HBV and the prophylactic role of passive immunization plus vaccination during childhood is emphasized as well as the selective vaccination of high risk groups.

Key EY WORDS: Hepatocellular Carcinoma, Hepatitis B, Hepatitis C, risk factors.

 

INTRODUCCIÓN:

El Cáncer Primario de Hígado (CPH), neoplasia maligna de mayor prevalencia en el mundo (produce 1'250,000 muertes al año), se presenta en todos los países, pero existen diferencias notorias en su incidencia, patrón clínico y probable patogénesis(1-3).

La incidencia del CPH no es uniforme, existiendo países de alta y baja incidencia. Los países de baja incidencia (1.2 a 2 por 100,000 habitantes) se encuentran en Europa Occidental y América del Norte, mientras que los países de alta incidencia (34 a 150 por 100,000 habitantes), se hallan en el sud este asiático y en el sur de Africa(1,2, 4-6).

El patrón clínico del CPH difiere entre los países de alta y baja incidencia, en los países de alta incidencia la enfermedad debuta de manera aguda y agresiva en adultos jóvenes, preferentemente del sexo masculino; al momento del diagnóstico el tumor generalmente es gigante e irresecable, los niveles séricos de alta feto proteína (AFP) son muy elevados y usualmente no hay respuesta a la quirnioterapia(2,7).

Por el contrario en los países de baja incidencia el CPH se presenta de forma insidiosa e indolente en pacientes de avanzada edad, afecta por igual a hombres y mujeres y no produce niveles elevados de AFP, el tumor tiene más probabilidades de ser resecado y muestra una respuesta parcial a la quimioterapia(2,7).

Estudios epidemiológicos han encontrado muchos factores de riesgo asociados al desarrollo del CPH, entre los principales se mencionan la injuria hepática crónica, la cirrosis macro nodular, la cirrosis biliar primaria, la enfermedad de Wilson, la hepatitis autoinmune, el consumo crónico de alcohol, la ingesta de aflatoxina B1, la hemocromatosis, la tirosinemia, la acumulación de glucógeno, la administración prolongada de estrógenos, andrógenos y anticonceptivos orales, la infección con virus de la Hepatitis B (VHB) y /o la infección con virus de la Hepatitis C (VHC)(4-10).

Si bien los mecanismos por los cuales cualquiera de los factores de riesgo mencionados producen o facilitan la transformación maligna hacia CPH no son completamente conocidos, las variaciones en la incidencia probablemente se relacionen con la exposición a determinados factores(5-7).

Así, en los países de baja incidencia, el CPH se asocia preferentemente a la cirrosis e ingesta de alcohol, mientras que en los países de alta incidencia se encuentra asociado a la infección con VHB y/o VHC(5-7).

La correlación que existe entre infección con el VHB y CPH es muy fuerte, se estima que en países con alta incidencia entre un 60 a 90% de los CPH están asociados con VHB(3,5-7).

Recientemente, el VHC también ha sido involucrado como un posible factor etiológico en el desarrollo del CPH; en Japón y en Europa del 70% al 75% de los pacientes con CPH tienen anticuerpos contra el VHC(9-12).

Asimismo, se ha determinado que el riesgo para desarrollar CPH es mayor cuando la infección con el VHC se produce en un paciente portador crónico de Hepatitis B(11-14).

En el Perú tanto el CPH como la Hepatitis B constituyen importantes problemas de salud(15-18); para Hepatitis B existen zonas de alta endemicidad, con una prevalencia de AgHBs que varia de 1.3% en Lima(19-20), 9.8% en Abancay(16) a 43% en Amazonas(21) y grupos de riesgo con una tasa elevada de infección con VHB(22-25).

Respecto al CPH, nuestro país tiene la más alta incidencia de todo el Continente Americano (<15.5 casos anuales por 100000) habitantes(26-28), y Lima es la ciudad con la mas elevada incidencia de CPH de Latino América(18).

En trabajos nacionales sobre esta neoplasia se esboza que el patrón clínico semeja al patrón de los países de alta incidencia y que un porcentaje de pacientes tiene infección con VHB, inclusive se ha encontrado el antígeno Australia en el núcleo de células de CPH(29).

Sin embargo, el patrón clínico del CPH en el Perú no ha sido definido con precisión, y no se ha evaluado la relación entre CPH y Hepatitis B, así mismo no hemos encontrado reportes nacionales sobre la Hepatitis C y CPH.

El presente trabajo se realiza con la finalidad de determinar: Cual es el patrón clínico del CPH y establecer si la infección con virus de la Hepatitis B y/o virus de la Hepatitis C son factores de riesgo para el desarrollo de esta neoplasia en el Perú.

 

PACIENTES Y MÉTODOS

Como diseño se escogió un estudio de Casos y Controles(30), el cual se realizó en el Instituto de Enfermedades Neoplasicas (INEN) entre Enero de 1995 y mayo de 1998.

Se consideró como CASO al paciente hospitalario que cumplió con la totalidad de los siguientes requisitos:

  • Paciente incidente con diagnóstico anatomo patológico comprobado de CPH
  • No haber tenido diagnóstico o tratamiento previo de un cáncer de otra localización (exceptuando cáncer de piel)
  • Condición física y mental que permitan una entrevista.

El diagnóstico de CPH se realizó luego del estudio anatomo patológico de una muestra de hígado (pieza operatoria, biopsia quirúrgica o biopsia aspiración) o de otro órgano en el caso de metástasis (p.e.: ganglio linfático, hueso, pulmón, etc.).

La coloración utilizada fue con Hematoxilina Eosina, la lamina fue leída en un microscopio de luz, en caso de duda diagnostica se Utilizó pruebas de ¡nmuno histoquímica para Queratina, EMA, AFP y CEA (DAKO).

Se consideró como CONTROL al paciente que cumplió con la totalidad de los siguientes requisitos:

Paciente ambulatorio que acudió al Departamento de Detección y Diagnostico del INEN para despistaje de cáncer y en quien luego del examen físico, dosaje de AFP, ecografía y/o tomografía se descarto que tenía un CPH.

Sexo y Edad, igual a la edad del caso (+ / - 2. años). No haber tenido diagnostico o tratamiento previo de un cáncer de otra localización (exceptuando cáncer de piel). Condición física y mental que permitan una entrevista.

 

TAMAÑO DE LA MUESTRA

Tomando como base la distribución normal estándar (Z) y con los siguientes supuestos:

  • Odds Ratio = 10
  • Nivel de significancia alfa = 5%
  • Poder de la muestra Beta = 80%
  • Prevalencia de hepatitis en la población Control P2 =1%

Para la hipótesis:

Ho : OR = 10 de dos colas, con un Intervalo de Confianza de 95% y aplicando la fórmula descrita por Browne W.(31) el tamaño de la muestra se estimo en 136 casos.

 

APAREAMIENTO

Cada CASO se apareo con 1 CONTROL, seleccionado aleatoriamente entre los pacientes que cumplían los requisitos de Control y que acudieron al INEN en la semana de admisión del caso.

 

CONSIDERACIONES ÉTICAS

Todos los pacientes seleccionados dieron su libre -consentimiento, aceptaron las condiciones del estudio y firmaron la autorización respectiva.

 

METODOLOGÍA DE TRABAJO

Luego de firmar la autorización, a cada paciente, sea caso o control, se le realizó:

  • Encuesta Epidemiológica,
  • Anamnesis y examen físico
  • Venipuntura para obtener 15 cc de Sangre.

Para la Encuesta Epidemiológica se utilizó un cuestionario pre codificado idéntico para Casos y Controles, la entrevista estuvo a cargo de un profesional de salud con entrenamiento previo en encuestas, el entrevistado desconocía las hipótesis de trabajo y si el entrevistado era un Caso o un Control.

En la encuesta se obtuvieron datos referentes a filiación, procedencia, condición socio económica, enfermedade previas, antecedentes de cirugia mayor y menor, transfusión de sangre o derivados, relaciones sexuales, uso de inyectables, curación o extracción dentaria, alcoholismo tatuajes, uso de drogas endovenosas y enfermedades metabólicas o auo inmunes.

La anamnesis y el examen físico fueron realizados por un Cirujano Oncólogo, se puso especial énfasis en la búsqueda de dolor abdominal, astenia, pérdida de peso, hiporexia, anorexia, prurito, hepatomegalia tumoral, circulación colateral, ascitis, esplenomegalia, ictericia y hemoperitoneo agudo.

La venipunctura fue realizada en el Servicio de Inmunología del INEN, la sangre obtenida se centrifugo de 10 a 15 minutos a 3,000 r.p.m., luego el suero se procesó para determinar la presencia de:

Antígeno Australia del virus de la Hepatitis B ( AgHBs),

Anticuerpo Anti core del VHB (AcHBc) y

Anticuerpo contra el virus de la Hepatitis C (Anti HCV).

La determinación del AgHBs fue mediante EIA (Enzime Inmuno Assay) tipo Sandwich de 2da generación (Monolisa AgHBs 2nd Generation Sanofi Pasteur)

Para la determinación AcHBc se utilizo EIA tipo competitivo (Monolisa Anti-HBc Sanofi Pasteur)

La determinación de Anti HCV fue mediante MEIA (Enzima ininuno ensayo por micropartícula) utilizando IMX-HCV 2.0 (Abbott) (Segunda Generación).

Los resultados anti HCV positivos obtenidos con reactivos de 2da Generación fueron confirmados con MEIA de 3era Generación (Monolisa anti-HCV newantigen, Sanofi Pasteur).

Luego de su admisión los CASOS fueron evaluados para determinar su operabilidad, rescabilidad y tipo de tratamiento recibido.

Los resultados de la encuesta epidemiológica, anamnesis, exarnen físico, análisis inmunológicos y tratamiento fueron transferidos a una base de datos computarizada elaborada con el programa Foxpro 2.6.

 

ANÁLISIS ESTADÍSTICO

Se utilizaron los siguientes procedimientos:

  • Cálculo de estadísticas descriptivas.
  • Análisis bivariado entre variables independientes.
  • Cálculo de Odd Ratio utilizando el estadístico Mantel--Hanzel para estudio de casos y controles.

Estos análisis se hicieron utilizando el paquete estadístico Statistical Analysis, (SAS).

 

DEFINICIÓN OPERACIONAL

VHB: Virus de la Hepatitis B, hepadnavirus tipo I, consiste de superficie y core, el core contiene ADN, mide 42 nm,

VHC: Virus de la Hepatitis C

AFP: Globulina ¥1 producida fundamentalmente por el hígado esta presente en elevadas concentraciones en el plasma del feto y la madre gestante, disminuye a niveles normales (<10 ng/ml) al año de edad, se eleva a niveles muy altos en pacientes con CPH.

AgHBs: Antígeno de superficie del VHB o Antígeno Australia, aparece en la sangre aproximadamente 6 semanas después de la infección y desaparece a los 3 meses, su persistencia por mas de 6 meses implica el estado de portador crónico. Se le ha detectado en semen, saliva, sudor, lágrimas y leche materna.

AcHBc: Anticuerpo contra el core del VHB puede indicar hepatitis aguda (títulos altos), hepatitis crónica (títulos bajos) o exposición pasada al VHB (con AgHBs Negativo).

Anti HCV: Anticuerpos contra el VHC, su presencia indica infección con VHC.

 

RESULTADOS

PATRON CLÍNICO

El CPH en el Perú se presenta en jóvenes, fundamentalmente del sexo masculino, tiene un corto tiempo de enfermedad, produce niveles séricos muy elevados de AFP, el tumor es de grandes dimensiones al momento del diagnóstico lo que condiciona que el 84.6% de los pacientes sean inoperables y de los operables solo el 47.6% son resecables. Tabla I.

Tabla I: Patrón clínico del CPH en el Perú
(136 casos)
VARIABLE RESULTADO
Edad 35.4 años (SD: 18.281)
Sexo(H:M) 1.7:1
Tiempo de enfermedad 3 meses (SD:1.5)
Diámetro del tumor 17.4 cm. (SD:5.7)
Nivel sérico de AFP 217517 ng (SD:468577)
Operabilidad 84.6%(21/136)
Resecabilidad 47.6%(10/21)

Al momento del diagnóstico, la mayoría de los pacientes tienen signos y síntomas de CPH avanzado. Tabla II.

Los pacientes con CPH tienen una elevada prevalencia de infección por VHB (74.3%), el 63.2% son portadores crónicos de AgHBs, solo el 0.7% tuvo infección por VHC. Tabla III.

La curva de distribución etárea y la proporción H:M de los pacientes AgHBs(+) difiere significativamente de la curva etarea y proporción H:M de los pacientes AgHBs(-). Tabla IV, Gráfica 1 y Gráfica 2.

Grafica 1

Grafica 2

La proporción H:M y las tasas de HB y AgHBs(+) son significativamente superiores en los pacientes menores de 40 años que en los mayores de 40 años. Tabla V.

Tabla II. Signos y síntomas de CPH al momento del diagnóstico
  Número de pacientes afectados Porcentaje
SÍNTOMAS
Dolor abdominal
Astenia
Pérdida de peso
Hiporexia y/o Anorexia
Prurito

130 / 136
130 / 136
90 / 136
128 / 136
36 / 136

95.5
95.5
66.2
26.4
26.4
SIGNOS
Hepatomegalia tumoral
Citculación colateral
Ascitis
Esplenomegalia
Ictericia
Hemoperitoneo agudo

130 / 136
115 / 136
60 / 136
45 / 136
70 / 136
2 / 136

95.5
84.5
44.1
33.0
51.6
1.4

 

Tabla III: Prevalencia de marcadores para HB en pacientes con CPH
Pacientes afectados
N %
Marcadores Hepatitis 101/136 4.3
AgHBs 86/136 63.2
Anti HCV (+) 1/136 0.7
Marcadores hepatitis B*: AgHBs(+) y/o AcHBc(+)


La mayoría de los pacientes con CPH han nacido o proceden del Dpto. de Lima. Tabla VI.

El paciente prototipo de CPH en el Perú es un varón joven, AgHBs(+) con un tumor gigante de hígado (irresecable),circulación colateral y ascitis. Fotografía 1.

En el estudio de Casos y Controles luego del apareamiento no se encontró diferencias en la edad y proporción H:M. Tabla VII.

Los antecedentes epidemiológicos de los Casos y los Controles fueron similares. Tabla VIII.

 

Tabla IV: Proporción H:M y edad de los pacientes con CPH estratificados por AgHBs
  Proporción H:M X2 (IC 95%) Edad (SD) t Students (IC 95%)
CPH AgHBs(+) 64:22(2.9:1) <0.001 (1.6-9.4) 29.14 (13.22) <0.0001 (-22.80-11.28)
CPHAgHBs(-) 23:27(0.8:1) 46.18 (20.74)

 

Tabla V: Relación Hombre:Mujer y prevalencia de infección por VHB en pacientes con CPH menore y mayores de 40 años
N Sexo Hepatitis B(+) p AgBHs(+) p
H M H:M N % n %
< 40 años 93 62 31 2.1 78 83.8 <0.001 73 78.49 <0.001
> 40 años 43 25 18 1.3:1 23 53.48 13 30.23

 

Tabla VI: Nacimiento y Procedencia de pacientes con CPH según Departamento
DEPARTAMENTO D. NACIMIENTO D. PROCEDENCIA
N % N %
Ancash
Arequipa
Ica
La Libertad
Lambayeque
Lima
Moquegua
Piura
Tacna
Tumbes

Abancay
Cajamarca
Huancavelica
Junín
Pasco
Puno

Amazonas
Apurimac
Ayacucho
Cuzco
Huanuco
Loreto
Madre de Dios
San Martín
Ucayali
6
4
4
4
6
35
-
1
-
1

2
4
2
11
2
-

3
10
11
10
8
7
-
2
1
4.44
2.96
2.96
2.96
4.44
24.5

0.74

0.74

1.48
2.96
1.48
8.14
1.48


2.22
7.40
8.14
7.40
5.92
5.18
-
1.48
0.74
2
3
5
2
3
64
-
4
1
1

2
-
-
12
1
1

1
4
7
8
4
5
-
4
2
1.5
2.2
3.7
1.5
2.2
47.0
-
2.9
0.7
0.7

1.5


8.8
0.7
0.7

0.7
2.9
5.1
5.9
2.9
3.7


1.5
TOTAL 134* 100% 136 100%
(*)Los pacientes nacieron en el extranjero uno en China Continental y uno en Japón, pero ambos residieron en Lima por más de 30 años

 

Tabla VII: Edad y sexo Casos y Controles
  N SEXO
H:M
EDAD t de Student (95% IC)
Promedio SD
CASOS 136 87/49 35.40 18.281 N.S. (-3.39,5.26)
CONTROLES 136 87/49 34.47 17.969


La tasa de infección con VHB en los pacientes con CPH (74.3%. 101 de 136 pacientes) fue significativamente más alta que con los controles (9.5% de 136 pacientes p<.001). Tabla IX.

No se encontró diferencias en la tasa de pacientes AcHBc(+) AgHBs(-). Tabla IX.

La tasa de pacientes AgHBs (+) fue significativamente más alta en los casos que en los controles (63.2% vs 4.4% p<0.001) Tabla IX.

La tasa de infección con VHC fue la misma en los pacientes con PCH y en los controles

(0.7% vs 0.7%) p<0.05. Tabla IX.

Los pacientes que tuvieron infección con VHB, pero erradicaron la enfermedad y no se convirtieron en portadores de AgHBs, tienen 2.2 veces más riesgo de desarrollar CPH que los que no tuvieron infección con VHB. Tabla IX.

 

Tabla VIII. Antecedentes epidemiológicos en Casos y Controles
  CASOS (N=136) CONTROLES(N=136) p(X2)

N

%

N

%
Cirugía menor previa
Cirugía mayor previa
Transfusión de sangre
Transfusión de derivados
Relaciones heterosexuales
Relaciones heterosexuales
Inyectables E.V. o I.M.
Extracción dentaria
Alcoholismo
Drogas inyectables
Tatuajes
12
15
2
1
90
2
115
99
4
0
1
11
16
3
2
98
1
122
87
3
0
3
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
---
N.S.

 

Tabla IX: Infección con VHB y VHC como factores de riesgo para desarrollar CPH
CPH
N=(136)
CONTROLES
N=136
P(X2) Odd
Ratio
95%IC
n (%) % n
Hepatitis
AcHBc(+)AgHBs(-)
AgHBs(+)
Anti HCV
101
15
86
1
(74.26)
(11.02)
(63.24)
(0.73)
139
7
6
1
(9.5)
(5.14)
(4.4)
(0.73)
<0.001
NS
<0.001
NS
27.30
2.28
37.26
1
(13.71;54.37)
(0.8;6.42)
(15.31;90.70)
(0.062;16.152)
*Hepatitis B(+): Paciente tuvo AgHBs(+) y/o Anti Core HB(+)

Los pacientes portadores crónicos de AgHBs(+) tienen 37.26 veces más riesgo de desarrollar CPH que los no portadores. Tabla IX.

La infección por VHC no es factor de riesgo para el desarrollo de CPH. Tabla IX.

Los pacientes menores de 40 años, AgHBs(+) tienen 67.16 veces más riesgo de desarrollar CPH que los pacientes menores de 40 años AgHBs (-). Tabla X.

Los pacientes mayores de 40 años AgHBs (+) tienen 16.46 veces más riesgo de desarrollar CPH que los pacientes mayores de 40 años AgHBs (-). Tabla X.

Entre los pacientes AgHBs (+) menores de 40 años los varones tienen más riesgo que las mujeres para desarrollar CPH. (OR: 91.28 vs 54.55). Tabla XI.

 

DISCUSIÓN

De acuerdo a nuestros resultados el patrón clínico del CPH en el Perú tiene las mismas características que el patrón de los países de alta incidencia(1,2,5), resaltando la temprana edad de presentación, la mayor proporción de hombres, los niveles séricos elevados de AFP y las grandes dimensiones del tumor al momento del diagnóstico.

Tabla X: Estado de portador crónico de AgHBs como factor de riesgo para desarrollar CPH en pacientes menores y mayores de 40 años
CASOS CONTROLES P(X2) Odd
Ratio
95%IC
n (%) n (%)
Total AgHBs
AgHBs(+)<40 años
AgHBs(+)>=40 años
86/136
73/93
13/43
63.24
78.49
30.23
6/136
5/97
1/39
4.4
5.12
2.5
<0.001
<0.001
<0.001
37.26
67.16
16.46
(15.31 90.70)
(2.048 187.557)
(2.03 133.06)

 

Tabla XI: Estado de portador crónico de infección por VHB como factor de riesgo para desarrollar CPH en pacientes menores de 40 años según sexo
CASOS
AgHBs(+)
CONTROLES
AgHBs(+)
P Odd
Ratio
95%IC
n (%) n (%)
Hombres < 40
Mujeres < 40
53/62
20.31
85.48
67.54
4/66
1/30
6.06
3.3
<0.001
<0.001
91.28
54.55
(26.58 313.39)
(6.52 456.18)

Las características clínicas antes mencionadas son más notorias en los pacientes portadores crónicos de AgHBs, en este grupo el promedio de edad es 29.14 años y por cada mujer afectada hay tres hombres, a diferencia de los paciente AgHBs(-) en los cuales el promedio de edades 46.18 años y no hay diferencia en el sexo.

Como corresponde al patrón de alta incidencia e diagnóstico se hace en estadios avanzados de la enfermedad siendo los signos y síntomas presentados consecuencia de gran tamaño de la masa tumoral, de las alteraciones de la función hepática y diseminación sistémica de la enfermedad.

Lo avanzado de la enfermedad determina que el 85% de los pacientes sea inoperable al momento del diagnostico y que de los pacientes operables solo el 47.6% sean resecables porcentajes similares han sido reportados por otros autores nacionales(18,32-38), esto implica que de los 136 pacientes con CPH, 126 pacientes ya no tenían opción de curación y solo se les brindó tratamiento sintomático, la sobrevida media de estos pacientes es de solo 3 a 4 meses(18,34,36).

En los 10 pacientes que tuvieron resección quirúrgica (10/136 ó 7.3%), el CPH también era avanzado ya que e tumor media 15 cm. de diámetro en promedio, la sobrevida a 5 años para pacientes con tumores de estas dimensiones es menor al 25%(3,7).

Este patrón esta asociado a una alta prevalencia de portadores crónicos de AgHBs (63.24% en nuestra serie), razón por la cual el mayor número de pacientes debería haber nacido o proceder de los departamentos con alta endemicidad para HB como Abancay (39) o Amazonas (21), cuyas tasas de portadores de AgHBs es de 9.8% y 43.2%, respectivamente; sin embargo, tal como se aprecia en la Tabla VI la mayoría de los pacientes han nacido o proceden del departamento de Lima que tiene una tasa de portadores que va del 0.2% al 1.3%(15,20).

Una probable razón es que por los fenómenos migratorios actualmente residen en Lima personas de todos los departamentos del Perú incluyendo aquellos de alta incidencia para hepatitis B, también es probable que por carencia de recursos, la distancia y la dificultad en el transporte, muchos pacientes no puedan transladarse hacia Lima y fallezcan en su lugar de origen; en Abancay por ejemplo, el 6% de todos los fallecimientos ocurridos entre 1956 y 1986, están asociados con HB y un 0.8% con CPH(39).

Se postula que en este patrón el estado de portador crónico de AgHBs es el factor determinante en la patogénesis del CPH, inclusive se ha llegado a afirmar que todas las personas que son AgHBs positivas desarrollaran un CPH si ellas viven lo suficiente o no mueren a causa de otras enfermedades(40).

Las evidencias provienen de estudios de correlación que muestran que los países con

alta endemicidad para HB también tienen una alta incidencia de CPH(1-4,7), de estudios de Casos y Controles en los que se ha encontrado que el riesgo de desarrollar CPH es 10 a 22 veces mayor en los pacientes AgHBs(+) que en los negativos(41-43); y de estudios de Cohortes en los que se establece que los portadores crónicos de AgHBs, tiene hasta 217 veces más riesgo de desarrollar CPH que los que son negativos(40).

En nuestro estudio encontramos que los pacientes portadores crónicos de AgHBs tienen 37 veces más riesgo de desarrollar CPH que los no portadores, lo cual coincide con estudios similares realizados en países con endemicidad intermedia o alta de HB(12,44).

Es necesario resaltar que el riesgo para desarrollar CPH solo existe cuando el paciente luego de una infección con VHB no erradica al virus y queda como portador crónico de AgHBs, cuando el paciente logra erradicar al virus o sea es AcHBc(+) pero AgHBs(-), el riesgo para desarrollar CPH es mínimo o no significativo; según nuestros resultados el riesgo que tienen los pacientes AcHBc(+), AgHBs(-) para desarrollar CPH es 2, pero los límites del intervalo de confianza incluyen a la unidad por lo que este riesgo se anula.

Al analizar los antecedentes epidemiológicos de los casos y controles, no encontramos evidencias de transmisión horizontal de la infección por VHB ya que los antecedentes respecto a cirugía mayor y menor, el uso de inyectables, drogas, tatuajes y relaciones homo o heterosexuales, son los mismos.

Probablemente, como ocurre en regiones de alta prevalencia, la transmisión de la Hepatitis B en el Perú sea vertical(7,45,46), de una madre AgHBs(+) a su recién nacido, esta forma de transmisión es la principal causa de perpetuación del alto porcentaje de portadores de AgHBs en países de alta endemicidad(7).

La posibilidad de que una madre portadora de AgHBs transmita la infección a su hijo es del 80 al 90% y la infección ocurre generalmente durante o un mes después del parto ya sea por contaminación de la sangre del neonato con la sangre materna infectada(7,45) o por deglución de sangre, líquido amniótico, saliva o alimentos pre masticados(7,47,48).

Cuando la infección es neonatal, el 98% evoluciona al estado de portador crónico con la posibilidad de adolecer de hepatitis crónica activa y CPH, cuando la infección es en un adulto el 90% desarrolla hepatitis aguda y solo un 10% queda como portador(49).

Otros aspectos a favor de la transmisión vertical perinatal de la HB en el Perú, son la edad de presentación y la mayor prevalencia de portadores AgHBs en los menores de 40 años.

La edad de presentación se relaciona con la edad a la que se adquiere la infección, aquellos que adquieren HB como infantes desarrollan CPH en su adolescencia o en la tercera década (29.14 años en nuestra serie); en contraste aquellos que adquieren HB como adultos usualmente no presentan CPH hasta la quinta o sexta década(7).

El mecanismo preciso por el cual el VHB conduce al desarrollo del CPH es desconocido, pero se ha logrado determinar que es un proceso multi factorial y de múltiples pasos (7,50); el primer paso denominado iniciación, implica la exposición de las Células hepáticas al VHB y la integración del DNA viral al DNA del hepatocito, con lo que se produce una alteración genética la cual es fijada después de un ciclo de mitosis produciéndose una 'célula iniciada'. La iniciación también puede ser producida por el VHC o Aflatoxinas.

La segunda fase o de Promoción implica la duplicación de la célula iniciada para formar nódulos o pólipos, los cuales todavía no son carcinomas verdaderos, estos nódulos pueden permanecer estables por largos periodos de tiempo, posteriormente por un proceso denominado Progresión, el nódulo o pólipo benigno por la acción de carcinógenos evoluciona hacia un cáncer verdadero formándose los primeros focos rnicroscópicos de CPH(7,50).

El proceso de desarrollo del CPH dura muchos años, inclusive décadas, durante las cuales el paciente solo presenta alteraciones enzimáticas por la injuria del virus sobre el hepatocito o fluctuaciones en los niveles serios de AFP producido por hiperplasia celular.

Una vez formado el CPH su crecimiento es exponencial y si no es tratado produce la muerte del paciente en aproximadamente 18 meses, durante este periodo de rápido crecirniento el CPH, tiene 2 fases, la fase asintomática y la sintomática.

La fase asintomática del CPH dura aproximadamente 9 meses y va desde la aparición de las primeras células malignas hasta que el tumor mide aproximadamente 5 cm. de diámetro, durante este lapso el paciente no tiene ningún signo ni síntoma, solo elevación en los valores séricos de la AFP, en esta fase también se denomina de CPH sub clínico o asintomático(51,52).

Cuando el diámetro del CPH es mayor a 5 cm., el paciente empieza a presentar molestias vagas e imprecisas, y se vuelve completamente sintomático en el momento que el CPH mide alrededor de 9 cm. de diámetro o tiene 15 meses de evolución, a partir de este momento la sobrevida media es de solo 3 meses.

El CPH también esta asociado con el VHC sea como agente único o en sinergismo con el VHB(11-13-53), a diferencia del VHB no hay evidencia de integración del VHC en el genoma del hepatocito, se plantea como mecanismo de acción que la Hepatitis C al inducir necrosis hepática, inflamación crónica, fibrosis, hiperplasia regenerativa y finalmente cirrosis, conduce al desarrollo de CPH por incrementar el número de hepatocitos en riesgo genético de transformación maligna(5-7,9,10).

En nuestro estudio, sin embargo, la infección con el VHC por su baja prevalencia en casos y controles no representa factor de riesgo para el desarrollo del CPH (Odd Ratio =1; 95% IC 0.06, 16.15); en otros estudios de casos y controles realizados en países de endemicidad intermedia o alta para Hepatitis B, tales como China(54-55) Senegal (56), Mozambique(14), Tailandia(57), Sud África(58-59) y Hong Kong(60), también se reporta que la infección por VHC no es el principal factor de riesgo para el desarrollo del CPH.

Se afirma que la baja prevalencia de HC podría deberse a falsos negativos producto de la baja sensibilidad de las pruebas utilizadas en su detección(14), posibilidad que se descarta en nuestro estudio por que hemos utilizado EIA de Segunda Generación la cual es altamente sensible para detectar anti VHC(61); y además, nuestros resultados han sido confirmados con EIA de 3era Generación.

Luego de este estudio podemos afirmar que en el Perú el estado de portador crónico de AgHBs es el principal factor de riesgo para el desarrollo del CPH y por lo tanto es una neoplasia potencialmente prevenible o susceptible de un diagnóstico precoz.

La prevención del CPH en zonas endémicas se realiza evitando la transmisión vertical y horizontal de la Hepatitis B(62).

En Taiwan(45), por ejemplo, gracias a un programa nacional de vacunación contra HB iniciado en 1984 se ha logrado reducir el estado de portador de AgHBs en niños menores de 10 años a menos del 1%; en Gambia(63), se realizó un estudio randomizado en 124,577 niños, la mitad recibió las vacunas usuales mientras que los niños restantes recibieron además vacuna contra la Hepatitis B, al cabo de 4 años la vacuna fue eficaz en el 84% para evitar la infección y en el 94% en prevenir el estado de portador crónico.

Como era de esperar la vacuna contra Hepatitis B también produce una disminución en la incidencia de CPH, en Taiwan(64-67), la tasa de CPH en niños ha disminuido de 0.7 por 100,000 entre 1981 y 1986 a 0.57 entre 1986, y 1990 y 0.36 entre 1990 y 1994.

Actualmente existen programas ampliados de vacunación en Israel(68), Italia(69), China (70-72) y Corea(73). Felizmente en el Perú también se ha iniciado la vacunación contra hepatitis B, pero actualmente solo esta limitada a zonas de alta endemicidad como Abancay, donde se ha iniciado un programa piloto de inmunización contra Hepatitis Viral B, integrado al programa ampliado de inmunizaciones PAI(74).

La historia natural del CPH también permite que se realice un diagnóstico temprano, para lo cual se debe monitorizar con AFP a todos los pacientes que son portadores crónicos de AgHBs, si se detecta una elevación en los niveles de AFP se complementa la evaluación con una ecografía hepática, de esta manera se logra diagnosticar CPH en la fase sub clínica con un evidente incremento en la sobrevida(51-52).

Inclusive se ha determinado que si la monitorización con AFP se realiza una vez al año se puede detectar al 90% de los CPH. de los cuales entre un 25 a 35% son sub clínicos, si la monitorización se realiza 2 veces al año se detecta al 95% de los CPH, de los cuales mas del 60% son sub clínicos(75).

Gracias al monitoreo con AFP se ha incrementado la proporción de CPH sub clínico; en China por ejemplo, hasta 1969 solo el 2% era CPH sub clínico, pero en 1991 el CPH sub clínico representaba el 30.2% con una sobrevida a 5 años mayor del 40%(76).

En conclusión, el estado de portador crónico de AgHBs es el principal factor de riesgo para el desarrollo del CPH en el Perú, por lo tanto para lograr prevenir o realizar un diagnóstico temprano de esta neoplasia maligna se sugiere:

Extender el programa de vacunación ampliada (PAI) a todos los departamentos del Perú para disminuir la tasa de transmisión vertical de la Hepatitis B.

Administrar gamma globulina hiperinmune especifica a los recien nacidos de madres AgHBs positivas (inmunización pasiva) y luego vacunarlos contra Hepatitis B.

Monitorizar mediante determinaciones séricas de AFP y ecografía a todos los pacientes portadores crónicos de AgHBs, con la finalidad de lograr un diagnóstico temprano del CPH. Propiciar la vacunación contra la Hepatitis B en la población en general. Iniciar campañas de vacunación en la población de riesgo (Trabajadores de salud, pacientes en hemodiálisis, drogadictos, trabajadores sexuales etc.)

 

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     Médico del Departamento de Abdomen del Instituto Enfermedades Neoplásicas.
**   Estadístico del Centro de Investigación en Cáncer "Maes Heller
***  Médico del Laboratorio de Inmunología del Instituto de Enfermedades Neoplásicas
**** Tecnólogo Médico del Laboratorio de Inmunología del Instituto de Enfermedades Neoplásticas


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