EDITORIAL

AVANCES EN LA FISIOPATOLOGÍA Y MANEJO DE LA ENCEFALOPATÍA HEPÁTICA

FISIOPATOLOGíA

La patogénesis de la encefalopatía porto-sistémica (EPS) es multifactorial. Los niveles sanguíneos de diversas neurotoxinas derivadas de bacterias de la flora intestinal, incluyendo amonio, ácidos grasos de cadena corta, mercaptanos, ácido gamma-aminobutírico (GABA) entre otros, se encuentran elevados y pueden actuar sinérgicamente¹. La EPS es probablemente una consecuencia de la extracción hepática reducida de una o más de dichas sustancias neuroinhibitorias hipotéticas como resultado de la formación de "shunts" porto-sistémicos que se forman en el paciente cirrático. La fuente de amonio en pacientes con EPS es principalmente el intestino delgado, como resultado de la conversión de glutamina en la dieta a glutamato y amonio.

En la presencia de "shunts" porto-sistémicos, la extracción de amonio de la sangre venosa portal por los hepatocitos se encuentra disminuída, aumentándose consecuentemente los niveles en el sistema nervioso central, interfiriendo con su función a diferentes niveles^1,2. Van Thiel y col.² recientemente estudiaron a 32 pacientes con enfermedad hepática terminal siendo evaluados para transpiante hepático, midiendo el tiempo de tránsito oro-cecal. Interesantemente, encontraron que el tiempo requerido para que una dosis administrada de lactulosa llegue al ciego era significativamente mayor en los pacientes con EPS. Adicionalmente, los autores describen una disminución marcada en el tiempo de tránsito oro-cecal cuando los pacientes con EPS fueron tratados por una semana con 2 gramos de neomicina al día y restricción proteica, sugiriendo que la EPS se encuentra asociada con un tiempo de tránsito oro-cecal prolongado y que es un fenómeno que se auto-perpetúa, ya que el retardo en el tránsito intestinal permite una mayor producción de neurotoxinas putativas. El GABA es un neurotransmisor inhibidor importante que abre canales de cloro en membranas post-sinápticas, resultando en una hiperpolarización y reducción de la excitabilidad de la neurona¹. La neuroinhibición mediada por GABA se encuentra aumentada por la administración de benzodiazepinas, a las cuales los pacientes cirróticos son particularmente sensibles. En la encefalopatía hepática causada por cirrosis alcohólica, se ha demostrado un aumento en los niveles de benzodiazepinas endógenas tanto en líquido cefaloraquídeo, sangre y orina, y éstos niveles tuvieron correlación con la severidad de la encefalopatía³.

Otra teoría reciente es una interesante propuesta para explicar las características clínicas y de Resonancia Magnética Nuclear (RMN) cerebral observadas en EPS es la alteración en el metabolismo del Manganeso (Mn). Este metal es secretado en la bilis y sus concentraciones aumentan en enfermedades hepáticas colestáticas, y parece tener una gran afinidad por el sistema extrapiramidal⁴ . En casos de intoxicación con Mn, la mayor toxicidad encontrada es a nivel del sistema nervioso central. Devenyi y Col⁴ reportaron un paciente con síndrome de Alagille (una enfermedad autosómica dominante manifestada principalmente por colestasis neonatal y disminución marcada de los canaliculos biliares intrahepáticos) con distonía severa. El paciente tenía una hiperintensidad en los ganglios basales en una RMN cerebral e hipermanganesemia. Dos meses después de la realización de un transplante hepático, los niveles de Mn se normalizaron y cuando se repitió la RMN cerebral, ésta mostró una completa desaparición de las señales anormales en los ganglios basales. Krieger y col⁵ estudiaron 10 pacientes con cirrosis (Child C) y 10 controles por RMN y determinación de Mn en sangre y tejido cerebral en aquellos pacientes que fallecieron. Las concentraciones sanguíneas se encontraban significativamente más altas en los cirráticos, y los índices de intensidad palidales en RMN correlacionaron con dichas concentraciones. Además de esto, las muestras de tejido , cerebral mostraron concentraciones de Mn más altas en los cirróticos que en los controles. Estos hallazgos sugieren que el Mn podría jugar un papel en la patogénesis de la encefalopatía hepática. Se necesitan más estudios al respecto, pues el uso de agentes quelantes podría constituir una nueva opción terapéutica para prevenir o revertir este síndrome psiquiátrico tan complejo.

TRATAMIENTO

El tratamiento de la encefalopatía hepática se basa en mecanismos para reducir la producción y absorción de toxinas producidas por las bacterias intestinales, tales como modificación de la ingesta diaria de proteínas, o la alteración de la flora intestinal. Los disacáridos no absorbibles como la lactulosa y el lactitiol siguen siendo la piedra angular en el manejo de la encefalopatía hepática a pesar de que comenzaron a utilizarse hace varias décadas. Aún existe controversia en cuanto al mecanismo de acción de estos agentes. La lactulosa es no absorbible y por lo tanto pasa del intestino delgado al ciego y colon derecho, donde es metabolizada por las bacterias anaeróbicas, resultando en la producción de ácidos grasos volátiles. La presencia de éstos disminuye el pH luminal del colon, lo cual favorece la ionización del amonio a ese nivel, dificultándose su transporte a través de la mucosa colónica. Alternativamente, se ha postulado que la eficacia de estos disacáridos se basa en la inhibición de bacterias intestinales productoras de ureasa como resultadode la acidificación luminal, resultando en una disminución de la producción de amonio. Por último, la lactulosa y lactitiol producen un efecto catártico que disminuye el tiempo de tránsito colónico, por lo tanto la absorción de amonio y otros falsos neurotransmisores disminuye.

La lactulosa se comercializa como un jarabe y puede administrarse oralmente o por sonda naso-gástrica. La dosis es variable, y fluctúa entre 30 ml 3 a 4 veces al día, teniendo como objetivo la producción de 2 ó 3 deposiciones suaves al día. Debemos recalcar que el objetivo de la administración de lactulosa no es causar diarrea, ya que ésta puede traer como consecuencia transtornos hidroelectrolíticos deletóreos, principalmente hipernatremia, que pueden empeorar aún más el cuadro de confusión o coma. La lactulosa puede ser administrada como enemas, diluyéndola al 50% con agua, con volúmenes totales de aproximadamente un litro.

La administración de antibióticos no absorbibles como la neomicina, que actúa principalmente contra bacterias aeróbicas, reduce la producción luminal de amonio y es también una alternativa en el manejo de la EPS. Se administra en dosis de 2 gr cada 6 horas, y una pequeña fracción de ésta puede ser absorbida y causar nefrotoxicidad u ototoxicidad en pacientes sensibles. El metronidazol ha sido utilizado para el mismo propósito y ha demostrado ser tan efectivo como la neomicina sin los efectos secundarios potenciales de esta última⁶. La administración de lactulosa o lactitiol junto con antibióticos no absorbibles es aún materia de controversia. Algunos postulan que se necesita una concentración mínima de bacterias colónícas para que la lactulosa ejerza su efecto terapéutico, y que la eliminación de bacterias por medio del antibiótico disminuye la efectividad de la lactulosa o lactitiol, pero otros estudios muestran que en la práctica clínica se observa un efecto favorable cuando se adiciona un antibiótico no absorbible a lactulosa cuando el cuadro de encefalopatía hepática es refractario a ésta.

Los niveles de aminoácidos de cadena ramificada (ACR) valina, leucina e isoleucina se encuentran disminuidos en cirróticos. Sin embargo, el uso terapéutico de ACR en EPS aún es controversial. Higuchi y col⁷ estudiaron la acción psicotrópica de una solución de ACR en seis cirróticos con encefalopatía hepática (grados 1 y 11) usando métodos electrofisiológicos y psicométricos. Dichos autores encontraron cambios neuropsicológicos inmediatos (mejoría en las pruebas de conección de números, símbolos digitales y test de diseño de bloques en la escala de inteligencia de adultos de Wechsier) después de una infusión de la solución de 3 horas.

El antagonista benzodiazepínico flumazenil ha sido extensamente estudiado en modelos animales y en varios grupos humanos no controlados. Pomier-Leyrargues⁸ en el primer trabajo publicado de tipo prospectivo randomizado estudiando la eficacia del flumazenil en el tratamiento de la encefalopatía hepática en cirróticos, enroló 21 pacientes con encefalopatía hepática grado IV. Los pacientes fueron randomizados para recibir flumazenil 2 mgr intravenoso o placebo, y aquellos que aún tenían encefalopatía grado IV 24 horas más tarde fueron cruzados al otro tratamiento. Después de la administración de f lumazenil laencefalopatía mejoró de grado IV a grado III en 2 pacientes y a grado II en 4 pacientes. No hubo mejoría después de la adminstración de placebo. Cadranal y col⁹ realizaron un estudio similar dobleciego, placebo-controlado y cruzado de 18 episodios de encefalopatía hepática en 14 pacientes. Reportaron una mejoría marcada en el trazado electroencefalográfico en 66% de los pacientes que recibieron flumazenil versus 0% en el grupo que recibió placebo, aunque hubo sólo una modesta mejoría clínica.

El flumazenil no es ciertamente la respuesta definitiva al problema de tratamiento de la EPS, y se necesitan estudios con mayor número de pacientes. En la práctica clínica lo más importante es evitar y tratar los factores precipitantes de encefalopatía hepática, tales como infección, sangrado digestivo, diuresis excesiva y utilización de sedantes.

Dr. Martín Tagle
Gastroenterólogo
Hospital Jackson Memorial
Miami, Florida

VER BIBLIOGRAFÍA
 

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