Revista de Gastroenterología del Perú - Volumen 15, Nº3 1995


Enfermedad Hepática veno-oclusiva asociada a la ingestión de huamanrripa (Senecio tephrosioides)

*Mercedes Tomioka, **Franz Calvo, *Armando Siguas, ***Luis Sánchez,***Ernesto Nava, ****Uriel García, ***Mario Valdivia, *****Eduardo Reátegui.


RESUMEN

Se reporta un caso de enfermedad veno-oclusiva del hígado (EHVO) en una mujer de 38 años de edad que habfa consumido ocasionalmente, huamanrripa, (Senecio tephrosioides) durante algunos años como antitusígeno. Fue hospitalizada por presentar dolor abdominal difuso, ictericia y anasarca durante 10 semanas. El estudio histológico de la biopsia hepática mostro marcada congestión a predominio centrolobulillar, focos de necrosis y en algunas áreas, inversión de la arquitectura del lobulillo hepático. En los siguientes 13 meses ha sido hospitalizada en 4 ocasiones por complicaciones de hipertersión portal. Este es el primer caso reportado de enfermedad hepática veno-oclusiva asociada a la ingesta de S. tephrosioides. Es muy probable que esta planta usada en la medicina tradicional Peruana contenga alcaloides, pirrolizidina, sustancias hepato- y nefrotóxicas que están presentes en otras especies del género Senecio. Del a la popularidad actual de las medicinas alternativas se espera un aumento en la incidencia de EHVO.
Palabras clave: Enfermedad hepática veno-oclusiva. Alcaloides pirrolizidina. Síndrome de Budd-Chiari. Medicina herbaria.


ABSTRACT

A case of hepatic veno-occlusive disease (HVOD) in a 38 year-old woman is reported. She had occasionally consumed "Huamanrripa" (Senecio tephrosioides) as a cough remedy for many years. She was hospitalized because she had presented abdominal pain, jaundice and anasarca during 10 weeks. The histological studies of hepatic biopsy showed pronounced congestion to centrilobulillar predominance, focus of necrosis and a reversed lobulation pattern in some areas. In the next 13 months she was hospitalized four times due to complications of portal hypertension. This is the first reported case of HVOD associated with S tephrosioides ingestion. It is very probable that this plant used in Peruvian traditional medicine contains pyrrolizidine alkaloids, hepatic and nephrotoxic substances that are present in other species of Senecio genus. Due to present popularity of alternative medicine, an increment in HVOD incidence is expected.
Key words: Hepatic veno-occlusive disease. Pyrrolizidine alkaloids. Budd's-Chiari syndrome. Herbal Medicine.


Rev. Gastroent. Perú 1995; 15(3): 299-302

 

INTRODUCCIÓN

La enfermedad hepática veno-oclusiva (EHVO) se caracteriza por hipertensión portal con ascítis severa debida a la obliteración de las venas hepáticas centrilobulares o sublobulares(1). Como causa potencialmente fatal de insuficiencia hepática, se reporta a la EHVO luego de irradiación hepática, drogas quimioterapéuticas y transplante de medula ósea. Sin embargo en los países en desarrollo la causa más común continua siendo la ingestión de plantas que contengan alcaloides pirrolizidina hepatotóxicos. Esta enfermedad fue reconocida por primera vez en Jamaica en 1954 y desde entonces se han reportado otras epidemias de EHVO en India y Afganistán, usualmente al contaminarse los granos almacenados con alcaloides pirrolizidina tóxicos o por consumo endémico de plantas que contienen pirrolizidina(2). En los Estados Unidos de Norte América, Reino Unido y Europa sólo se conocen casos esporádicos.

Aunque la medicina tradicional Peruana emplea varias especies vegetales que contienen alcaloides hepatotóxicos(3), hasta añora no se ha descrito apropiadamente la enfermedad veno-oclusiva en el Perú. Reportamos un caso de EHVO asociada a la ingesta crónica de Senecio tephrosioides, una planta hallada en Perú y Bolivia(4,5).


REPORTE DEL CASO

Una mujer de 38 años de edad procedente de Puno fue hospitalizada en septiembre de 1994 por presentar desde hacia 10 semanas distensión abdominal, hinchazón de miembros inferiores, ictericia. coluria y dísnea progresiva. No tenia antecedentes familiares de cuadros clínicos similares y muy raras veces tomaba alcohol. Había consumido ocasionalmente hojas de "huamanrripa" (Senecio tephrosioides) en infusión durante algunos anos para el tratamiento casero de la tos.

Al examen se halló una paciente con sensorio conservado, 25 respiraciones por minuto, frecuencia cardiaca de 90 por minuto y presión arterial de 100/50 mm Hg, facies abotagada y ortopnea. Pesaba 70 Kg y media 1,51 m de talla. Tenia eritema palmar y telangiectasias en cara y tórax. El diafragma estaba elevado al examen del aparato respiratorio. En el abdomen había distensión de venas superficiales, una hernia umbilical, dolor generalizado, ascítis, no se palpaba el hígado ni bazo.

Los exámenes de laboratorio al ingreso mostraron glucosa, creatinina, urea séricas y hemoglobina normales; hemograma con 12700 leucocitos (segmentados 76%, eosinófilos 1%, monocitos 1%, linfocitos 22%), bilirrubina conjugada 2,2 mg/dl, bilirrubina no conjugada 1,7 mg/dI, fosfatasa alcalina 58 U/1. TGP (ALT) 40 U/I, TGO (AST) 60 U/L, albúmina 1,8 g/dl, globulinas 3,1 g/dl, tiempo de protrombina 14 seg (control 12 seg), tiempo de tromboplastina parcial activada 62,2 seg (control 44,5), tiempo de trombina 22,0 seg (control 19,7). El liquido ascitico tenia: glucosa 123 mg/dl, proteínas 658 mg/dl, 160 células por campo (90% linfocitos), ADA 14,3 U/L. El sedimento urinario era normal. No había proteinuria patológica. La búsqueda de anticuerpos antinucleares (ANA), HbsAg, anti-HBc y anti-HCV fue negativa.

La radiografía de tórax mostraba elevación de ambos hemidiafragmas. En los estudios ecográficos, incluyendo sonografía Doppler. se observó moderada hepatomegalia lóbulo caudado de tamaño normal, vena porta de 16 min de diámetro con flujo lento y esplenomegalia. Habían aproximadamente 3000 cc de líquido ascitico. En las tres venas suprahepáticas la velocidad del flujo sanguíneo normal 110 habían lesiones obstructivas. La tomografía computarizada reveló lesiones parenquimales hipodensas que lo afectaban de manera parcelar y difusa, tendiendo a confluir hacia su parte central (Fig. 1). Se evidenció varices esofagicas incipientes y gastritis erosiva en el estudio endoscópico.

Fig. 1. En la tomografía computarizada se observó un hígado aumentado de tamaño con bordes homog´neos y lesiones parenquimales hipodensas que tendía a confluir hacia su parte central. Estaba rodeado de líquido ascítico


El estudio histológico de la biopsia hepática por punción percutánea reveló una severa distorsión de los acinos hepáticos por congestión hemorrágica masiva a predominio centrolobulillar. Las vénulas centrales no eran discernibles y la tinción tricrómica no pudo mostrar oclusión de los vasos hepáticos terminales. Habían numerosos histiocitos con pigmento fagocitado. Se observaban espacios porta con muy leve reacción inflamatoria linfocitaria. Algunas áreas mostraban (inversión de la arquitectura del lobulillo hepático)-bandas de congestión y necrosis que comenzaban en las venas centrolobutillares y se entrelazaban de modo que el espacio porta quedaba al centro (Fig. 2). A pesar de la falta de una oclusión vascular bien definida en la pequeña biopsia se estableció el diagnóstico de EHVO en base a los severos cambios congestivos parenquimales.

Fig. 2. Especimen de biopsia hepática mostrando un espacio porta normal rodeado de áreas con marcada dilatación sinusoidal y hemorragia


La paciente fue manejada con dicta hiposódica, furosemida, espironolactona, metronidazol, propranolol y transfusión de 2 unidades de plasma. En total se drenaron 64 litros de líquido ascítico. Luego de 4 meses de internamiento fue transferida a otra institución con edemas y ascitis leves. En los siguientes 9 meses la paciente ha recibido el diagnóstico erróneo de cirrosis y ha requerido cuatro hospitalizaciones más por ascitis a tensión, ITU, manejo quirúrgico de la hernia umbilical, y hemorragia digestiva alta debida a várices esofógicas que, remitieron con una sesión de esderoterapia endoscópica. En noviembre de 1995 la paciente continuaba con ictericia edemás en miembros inferiores, ascítis, dolor abdominal y fatiga fácil que le impedía trabajar.


DISCUSIÓN

Las causas conocidas o sospechadas de enfermedad veno-oclusiva son: lupus eritematosos sistémico, hepatitis alcohólica, deficiencia inmune, azatioprina (en receptores de transplante renal), radioterapia, quimioterapia (especialmente en receptores de transplante de médula ósea) y alcaloides pirrolizidina(51).

Los alcaloides pirrolizidina comprenden un grupo de casi 200 substancias(6) que se encuentran en la naturaleza en una amplia distribución botánica y geográfica hallándose en al menos 8 familias de plantas, pero 4 géneros -Heliotropium, Crotalaria, Senecio y Symphytum- han dado cuenta de la mayoría de las ingestas tóxicas. En el Perú algunas plantas usadas en la medicina tradicional pertenecen a estos géneros como la "Consuelda", (Symphytum officinale)(13), la "Lancahuasha", (Senecio rhizomatus)(7), la "Maichcha" (Senecio pseudotitis)(8). La "Huira huira", (Senecio rudbakiafolius)(9), la "Retama" (Crotalaria nittens)(10) y la "Huamanrripa" de Puno (Senecio tephrosioides)(11). Sólo en la primera especie se ha estudiado la presencia de alcaloides pirrolizidina aunque en las demás, por similitud con otras especies de su mismo género es muy probable que también contengan estos alcaloides hepatotóxicos. Por ejemplo, al sacrificar ratas a las que se les había administrado S. tephrosioides para estudiar su efecto anticonceptivo. accidentalmente se observó que el hígado de los roedores estaba aumentado de tamaño y congestivo (Dr R Zorrilla, comunicación personal).

La patogénesis de la EHVO debida a intoxicación por alcaloides pirrolizidina aún no es clara. Las oxidasas hepáticas de función mixta transforman estos alcaloides a derivados pirrol que son agentes alquilantes altamente reactivos y forman enlaces covalentes con las proteínas, RNA y DNA. La mayoría de los intermediarios pirrol son atrapados en el hígado poco después de su formación(12). Los efectos finales dependen de la estructura de los alcaloides, de la magnitud de la dosis, del esquema de dosificación y en particular de la

susceptibilidad del individuo -una función en la edad, sexo y dieta- entre otros. La evidencia de que los alcaloides pirrolizidina son los agentes tóxicos de la EHVO proviene de numerosos estudios en animales en los cuales el consumo crónico del alcaloide causó los clásicos cambios patológicos de la EHVO.

Aunque la toxicidad primaria en la mayoría de los animales es la EHVO. los alcaloides también han sido asociados con hepatoma, hiperplasia endotelial pulmonar y esclerosis renal glomerular(13). Asimismo se han reportado lesiones cardiacas, pancreáticas y cerebrales. En las ratas una sola dosis puede ser suficiente para inducir la formación de tumores(14).

La paciente no presentó linfopenia y solo están descritos casos pediátricos de EHVO asociada a un síndrome de inmunodeficiencia familiar, por lo que se descarta esta posible etiología(15). Tampoco se halló anticuerpos antinucleares ni hubo cuadro clínico sugerente para considerar lupus critematoso sistémico. Es así que por el cuadro clínico compatible el antecedente de consumo crónico de S tephrosioides y los hallazgos en la biopsia hepática pensamos que este caso de EHVO fue causado por alcaloides pirrolizidina presentes en el Scnecio tephrosioides.

Desafortunadamente para los médicos y los pacientes expuestos, hasta el momento no existe método para medir los metabolitos de pirrolizidina en los fluidos corporales y el cuadro clínico de toxicidad por pirrolizidina remeda muy bien a la cirrosis y al síndrome de Budd-Chiari clásico como sucedió con la paciente reportada. En los últimos años hay un renovado interés por la enfermedad veno-oclusiva del hígado por ser una complicación relativamente común del transplante de médula ósea ocurriendo hasta en un 50% de casos. Se llegaron a proponer los criterios clínicos diagnósticos de Seattle y los de Baltimore pero un estudio reciente demostró que estos no eran confiables para reconocer ni para excluir el diagnóstico de EHVO y se recomienda la biopsia hepática transyugular asociada a una evaluación hemodinámica(16).

Es posible que en la actualidad la incidencia de enfermedad veno-oclusiva este considerablemente subestimada. Por otro lado con el auge que experimentan las medicinas alternativas, incluyendo a la medicina herbaria se esperaría un incremento de los casos de toxicidad por pirrolizidina(17).

Esperamos que este reporte sirva para recordar que las medicinas herbarias. al igual que las ortodoxas, pueden tener serios efectos adversos.

Agradecemos al Dr. Ricardo Zorrilla (UPCH) y la Dra. Marta Villar (IPIFA) por la asesoría en medicina herbaria. al Dr. Ricardo Escalante (EMETAC) por el análisis de la tomografía computarizada y al Dr. Juan F Rivera (INSN) por su valiosa discusión.

Correspondencia: Dr. Uriel García Cáceres.
Clínica Javier Prado. Av. Javier Prado Este 499.
San Isidro, Lima-Perú.

VER BIBLIOGRAFÍA