Revista de Gastroenterología del Perú - Volumen 15, Número Nº 2 1995

 

VACUNA RECOMBINANTE CONTRA LA HEPATITIS VIRAL B EN TRABAJADORES DE LA SALUD DEL INSTITUTO PERUANO DE LA SEGURIDAD SOCIAL

Eduardo Zumaeta V.*, Rolando Figueroa B.*, Jorge Ferrándiz Q.**, Antonio González Griego***, Victoria Ramírez Albajés****

*Servicio de Gastroenterología Hospital E. Rebagliati M. Lima
**Servicio de Gastroenterología Hospital G. Almenara I. Lima
***Instituto Superior de Ciencias Médicas. La Habana, Cuba
****Centro de Ingeniería Genética. La Habana, Cuba


Resumen.-

Se investigó la inmunogenicidad (seroconversión, seroprotección hiperrespuesta y media geométrica) producida por la vacuna recombinante cubana contra la hepatitis viral tipo B en nuestro medio, en un estudio multicéntrico nacional, concurrente, aplicando el esquema de 0, 1, 2 meses en 211 trabajadores de la salud, susceptibles, pertenecientes al Instituto Peruano de Seguridad Social. La cuantificación del antiHBs se realizó por el método inmunoenzimático de Organon Tecknica. Se obtuvo un 97% de seroprotección en sólo 75 días de haber iniciado el esquema, observándose una mayor inmunogenicidad en mujeres menores de 40 años. Se recomienda la aplicación de este esquema como parte del programa de control de la Hepatitis Viral tipo B por su simetría, corta latencia y grado de protección.

Summary.-


The immune response to cuban recombinant Hepatitis B vaccine was studied (sero conversion, sero protection, hiper response and geometric median) in 211 health workers from different general hospitals of Peruvian Social Security, along the coast of Perú. Vaccine was given by deltoid intramuscular injection at 0-1-2 months interval. Cuantification of Anti HBS was done according to Organon Tecknica Methodology. Sero protection was obtained in 97% of people studied just at days of the firs injection. Women less that 40 years old showed better immunogenic response. This Hepatitis B Vaccine program is recomendad due to ¡ts simetry, short time course and high immune protection obtained.




Introducción.-

La hepatitis viral tipo B constituye un problema de salud a nivel mundial, no sólo por el gran número de reservorios del virus (más de 300 millones) sino también por la frecuente asociación con el virus delta y la evolución hacia la cirrosis hepática y el hepatocarcinoma [1,2,3,4,5,6].

Las tasas de prevalencia para antígeno de superficie en el mundo varían entre 0.1% y 15% aproximadamente. En nuestro medio se han realizado trabajos donde se ha demostrado que la prevalencia es de 3.8% [7] por lo que constituye un problema de consideración.

Las múltiples vías de contaminación con este virus y las formas inadvertidas de transmisión hacen difícil el control de la hepatitis viral tipo B; de allí que la forma efectiva para prevenir este tipo de hepatitis y su asociación con el virus Delta y el hepatocarcinoma sea la vacunación [8,9].

Es reconocido que los trabajadores de la salud, especialmente aquellos que tienen contacto con enfermos y sangre de pacientes constituyen un grupo de alto riesgo, en quienes las tasas de infección son siempre mayores que en la población general. Es por eso que en este trabajo se ha elegido este grupo para proceder a su vacunación.

Desde 1971 se inició la elaboración de una vacuna contra la hepatitis B, la cual sólo pudo ser efectiva a comienzos de 1980, cuando se logró prepararla del antígeno de superficie (HBsAg) extraído del suero de portadores crónicos (Heptavax B). Posteriormente, desde 1984 se ha venido utilizando la vacuna contra la hepatitis B producida en la levadura del Saccharomyces cerevisiae mediante la técnica del DNA recombinante. Ambas vacunas además de ser eficaces y seguras han demostrado gran capacidad inmunogénica.

La vacuna cubana obtenida por vía de ingeniería genética ha demostrado una alta inmunogenicidad en todos los trabajos realizados en países de América y Europa con esquemas cortos de aplicación (60 días) y con niveles de seroprotección mayores de 70% post segunda dosis y mayores de 95% post tercera dosis; muy superiores a los reportados con otros preparados vacunales [10,11,12.13,14].

El objetivo de este trabajo es analizar la inmunogenicidad de esta vacuna en población adulta de alto riesgo en Perú.

Material y Métodos.-

Informados previamente sobre las características de la investigación 346 trabajadores de la Salud (médicos, enfermeras y técnicos pertenecientes a unidades de alto riesgo al virus de la hepatitis B de los 4 Hospitales Nacionales del Instituto Peruano de Seguridad Social: Edgardo Rebagliati M. y Guillermo Almenara I. en Lima, Almanzor Aguinaga A. de Chiclayo y el Hospital Nacional del Sur en Arequipa; ellos se inscribieron voluntariamente para participar en el estudio.

El estudio se realizó abierto, de forma concurrente en el periodo correspondiente a Febrero-Mayo de 1993 en todos los centros participantes.

Las muestras fueron tomadas por punción venosa y los sueros obtenidos fueron transvasados en viales adecuados para su almacenamiento en congelación a -20°C hasta la fecha de su procesamiento.

Se realizó la cuantificación de anti-HBs en UI/it, 30 días después de la 2da. dosis y 15 días después de la tercera dosis.

Se utilizó vacuna cubana anti hepatitis B, DNA recombinante derivado de levadura, producida por el centro de Ingenieria Genética y Biotecnología de la Habana en dosis de 1 ml (20 ug),utilízando la vía intramuscular en la región del músculo deltoides; el esquema empleado fue de 0, 1 y 2 meses.

La inmunogenicidad fue categorizada en la siguiente forma: Seroconversión: Cualquier valor de anti-HBs mayor de cero; Seroprotección: mayor de 9 e Hiperrespuesta mayor de 99 UI/it. Se calculó la media geométrica en general y considerando el sexo y la edad.

Se compararon las distintas categorías de respuesta mediante Chi2 considerando significativas aquellas diferencias para p<0.05.

Resultados.-

INMUNOGENICIDAD:

Los participantes se distribuyeron en grupos atendiendo al sexo y de acuerdo a la edad en menores y mayores de 40 años.

Se les realizó pruebas de serología para los marcadores de Hepatitis B (HBsAg, anti-HBs y anti-HBc) por el método inmunoenzimático de Organon Teknica con el objetivo de seleccionar los susceptibles, los cuales fueron 292 (84%). De ellos culminaron la investigación 211 (72%).

La segunda dosis la recibieron 216 personas, de las cuales 133 (61.6%) fueron mujeres y 83 (38.4%) hombres; de las mujeres 101 (47%) tenían menos de 40 años y 32 (15%) más de 40, en el grupo masculino, 29 (13%) tenían menos de 40 años y 54 (25%) tenían más de 40 años. La tercera dosis la recibó un total de 211 personas, de las que 132 (62.5%) fueron mujeres y 79 (37.5%) hombres; de las mujeres 101 (48%) tenía menos de 40 años y 31 (15%) más de 40; en el grupo masculino 27 (13%) con menos de 40 años y 52(250/6) más de 40 años (Tabla N° 1).

 

TABLA N° 1
Vacunación con vacuna recombinante contra la Hepatitis Viral B

Segunda Dosis

Edad

Mujeres

Hombres

Total

< 40
> 40
Total

101
32
133

29
54
83

130
86
216

Tercera Dosis

< 40
> 40
Total

101
31
132

27
52
79

128
83
211

 

En la SEGUNDA DOSIS se logró una seroconversión de 83% es decir 179 de los 216 vacunados tuvieron respuesta a la vacuna, 72% (156 de 216) lograron seroprotección y un 3% (7 de 216) tuvo una respuesta mayor de 100 UI/L.

En la TERCERA DOSIS la seroconversión alcanzó un 98% (207/211), la seroprotección llegó a 97% (205/211) y un 61% (132/211) fueron hiperrespondedores (Tabla N° 2).

La media geométrica para la segunda dosis fue de 32 UI/L subiendo a 201 UI/L en la tercera dosis (Gráfico N° 1).

 

TABLA N° 2
Inmunogenicidad por categorías:
Segunda y Tercera dosis de Vacuna anti-HVB

Categoría

Segunda dosis

%

Tercera dosis

%

Seroconversión
Seroprotección
Hiperrespuesta
Número de vacunas

179
156
7
216

83
72
3

207
205
132
211

98
97
61

Media geométrica UI/L

32

ss

201

k

 

Media geométrica post-vacunación. Vacuna anti-HVB recombinante cubana.

 

INMUNOGENICIDAD POR SEXO Y EDAD:

Posterior a la segunda dosis de la vacuna en el grupo de mujeres menores de 40 años 88 de 101 (87%) habían respondido a la vacuna, 83 de 101 (83%) estaban seroprotegidas y 3% tenían hiperrespuesta. En el grupo de mayores de 40 años 27 de 32 (84%) habían respondido a la vacuna, 24 de 32 (75%) estaban seroprotegidas y 3% tenían hiperrespuesta.

En el grupo de hombres menores de 40 años 26 de 29 (90%) habían seroconvertido, 21 de 29 (72%) estaban seroprotegidos y un 3% tenían hiperrespuesta. En los mayores de 40 años 41 de 54 (76%) respondieron a la vacuna, 33 de 54 (61%) estaban seroprotegidos y un 2% tenían hiperrespuesta (Tabla N° 3).

 

TABLA N° 3
Inmunogenicidad por sexo y edad:
Porcentajes post 2da vacuna anti-HVB

Categorías

Muj<40

Muj>40

Hom<40

Hom>40

Seroconversión
Seroprotección
Hiperrespuesta

87
83
3

84
75
3

90
72
3

76
61
2

 

En conclusión comparativamente las mujeres menores de 40 años tenían mejor respuesta a la vacuna posterior a la 2da dosis, con valores estadísticamente significativos (Chi2 con diferencia de p<0.05) (Tabla N° 4).

La media geométrica después de la segunda dosis fue de 34 y 29 para las mujeres menores y mayores de 40 años respectivamente y de 30 y 24 para los varones de los mismos grupos de edad comparativamente.

 

TABLA N° 4
Inmunogenicidad por sexo y edad:
Posterior a la segunda dosis vacuna anti-HVB

Seroconversión
Seroprotección
Hiperrespuesta
Núm. de Vacunados

88
83
3
101

27
24
1
32

26
21
1
29

41
33**
1
54

Media geométrica UI/L

34

29

30

24

**x2 = 10 p < 0.05

 

La evaluación luego de la tercera dosis en el grupo de las mujeres menores de 40 años fue que el 100% habían seroconvertido y estaban seroprotegidas, un 74% de ellas eran hiperrespondedoras, de igual forma las mujeres mayores de 40 años alcanzaron 100% de seroconversión y seroprotección con un 48% de hiperrespondedoras (Tabla Nº 5).

En el grupo de varones menores de 40 años se alcanzó el 100% de seroconversión y de seroprotección, con un 55% de hiperrespuesta, en los varones mayores de 40 años los resultados fueron menores 92% de seroconversión, 89% de seroprotección y 53% de hiperrespuesta. Con esta tercera vacuna la seroprotección e hiperrespuesta alcanzaron valores estadísticamente significativos (Tablas N° 5 y 6).

 

TABLA N° 5
Inmunogenicidad por sexo y eda:
Porcentajes post 3ra dosis de vacuna anti-HVB

Categorías

Muj<40

Muj>40

Hom<40

Hom>40

Seroconversión
Seroprotección
Hiperrespuesta

100
100
74

100
100
48

100
100
48

92
189
53

 

La media geométrica luego de la tercera dosis de vacuna fue de 268 y 173 UI/L para las mujeres menores y mayores de 40 años respectivamente para los varones las cifras alcanzaron valores de 124 y 141 UI/L para los menores y mayores de 40 años respectivamente (Tabla N° 6).

 

TABLA N° 6
Inmunogenicidad por sexo y edad:
Posterior a la tercera vacuna anti-HVB
Categorías Muj<40 Muj>40 Hom<40 Hom>40
Seroconversión
Seroprotección*
Hiperrespuesta**
Núm. Vacunados
101
101
74
101
31
31
15
31
27
27
15
27
49
49
28
53
Media Geométrica UI/L 268 173 124 141
*x21 = 12 p < 0.05
**x21 = 6.42 p > 0.05

 

En conclusión en las personas menores de 40 años varones o mujeres la seroprotección alcanzó 100% en los mayores de 40 años la respuesta de los varones es menor que la de las mujeres.

REACCIONES A LA VACUNA:

No se observó gran reacción a la vacuna; dolor, rubor y temperatura en el sitio de la inyección fueron los síntomas mas frecuentes, presentándose generalmente luego de la primera vacuna y más raramente posterior a la segunda y tercera dosis.

Discusión.-

La seroprotección (10 o más UI/L) constituye la categoría principal de evaluación de la inmunogenicidad de la vacuna contra la hepatitis B [15]. El sexo y la edad constituyen variables independientes que influyen en la respuesta inmune en vacunados contra la hepatitis. La respuesta a la vacuna declina conforme avanza la edad, esto es reflejado en el porcentaje de seroconversión y media geométrica de los títulos de anti-HBs. Los neonatos y los niños responden generalmente muy bien a la vacuna; en contraste los pacientes de mayor edad tienden a tener una disminuida respuesta inmune. Existen algunos individuos que pueden ser genéticamente incapaces para responder a la vacunación.

El peso corporal también tiene influencia en la respuesta, esto explicaría porque las mujeres jóvenes, quienes generalmente tienen menos peso que el hombre siempre tienen una mejor respuesta a la vacunación.

El sitio de vacunación también afecta la respuesta inmune, la inyección intramuscular en la región deltoidea es seguida de una buena respuesta de anticuerpos, como es reflejada en el alto porcentaje de seroconversión (90%) y media geométrica de niveles anti-HBs en comparación al 60 a 80% de seroconversión y baja respuesta de la media geométrica en las personas que reciben inyecciones en el glúteo [16,17].

Por último la respuesta a las vacunas puede estar influenciada por las condiciones de almacenaje: deben de estar guardadas en el refrigerador entre 4°C a 8°C, aunque mantenerla a la temperatura ambiente a 37°C por 7 días no parece afectarla. El congelarla sin embargo disminuye la respuesta inmune.

Atendiendo a las características de esta investigación, es decir trabajadores de salud, multicéntrico, concurrente y nacional, consideramos que la eficiencia muestral fue adecuada, a lo cual contribuyó el hecho de que el esquema utilizado fue corto y simétrico.

La seroprotección obtenida, como se señala en la Tabla N° 2 fue de 72% post segunda dosis y 97% post tercera dosis, cifras estas que son prácticamente iguales a las obtenidas con esta vacuna en otros trabajos realizados en América y Europa, lo cual es un fuerte argumento de la solidez de este preparado vacunal y de la capacidad de respuesta en nuestro medio [18].

En la distribución por sexo y edad, a partir de la segunda dosis se observa un mayor grado de seroprotección en mujeres menores de 40 años (83%) con respecto a hombres mayores de 40 años (p<0.05, Tabla N° 3).

Igualmente la mayor inmunogenicidad de ese grupo se manifestó después de la tercera dosis, no sólo en seroprotección sino también en hiperrespuesta y con una media geométrica que duplica la obtenida en hombres de cualquier edad (Tabla N° 6).

Estos resultados corroboran lo referido en la literatura y constituyen un buen índice para la aplicación de esta vacuna en edades tempranas de la vida, no sólo para evitar la transmisión horizontal, sino para prevenir la transmisión vertical de madre a hijo, tal como se ha señalado en los comités de expertos que han propuesto que la vacuna contra la hepatitis B forme parte del Programa Ampliado de Inmunización (P.A.I.) [19]

Conclusiones.-

1. El esquema de vacunación con 20 ug de la vacuna cubana antihepatitis B en sólo 75 días produjo un 97% de seroprotección en población adulta de alto riesgo, perteneciente a trabajadores de los Hospitales Nacionales del Seguro Social del Perú.

2. Se recomienda la aplicación de este esquema como parte del programa de control de la hepatitis viral tipo B , por su simetría, su corto período de latencia y su alto grado de protección.

3. En mujeres menores de 40 años existe un mayor porcentaje de seroprotección post segunda y tercera dosis, así como de hiperrespuesta post tercera dosis.

4. La población vacunada no presentó reacciones adversas de importancia.


Agradecimientos:

Los autores agradecen la participación de los trabajadores de la Salud de los Hospitales Nacionales Edgardo Rebagliati M., Guillermo Almenara I. en Lima, Almanzor Aguinaga de Chiclayo y el Nacional del Sur Arequipa. Agradecemos también la colaboración de las Dras. Graciela Avila, Sara Palomino y personal de laboratorio, Dra. Juana Antigoni del Servicio de Medicina Preventiva y de la Srta. Enfermera Carola Angeles del Servicio de Gastroenterología del Hospital E. Rebagliati; del personal médico y de laboratorio del Hospital G. Almenara; de los Dres. Víctor Soto y Manuel Arrasco y de la Sra. Enfermera Elisa Ramírez en Chiclayo y de los Dres. Julio Succa Manuel Málaga y las Srtas. Enfermeras Mariluz Gutiérrez y Miriam Delgado en Arequipa. Se agradece al Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología de Cuba la donación de vacunas y reactivos para la realización de este estudio.


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