Juan Rivera-Medina*1,2; Raúl Aguado-Quevedo**; Jaime Rodríguez-Huapayo**; María Palacios-Salas*3; José Gonza les-Beno vides*1: Anibal Alarcón-Olivera*.

SUMMARY:

In ordertoestablish a clinical or laboratory difference 52 clinical charts of patients that were attended at the Gastrenterologic Unit at the Children's Hospital in Lima- Perú since January 1988 to December 1992, with the diagnosis of Neonatal Cholestasis were reviewed. 14 of them were discharged; at the end we have reviewed 23 cases of biliary atresia, 8 of neonatal hepatitis and 7 with congenital coledocal cyst. All patients went throught sonography, scintygraphy and l¡ver biopsy. No statistical differences were found in symptomatology, as well as jaundice, feces color or coluria.
We conciuded that the most accurate way to predict a diagnosis is through the sonography, scintygraphy and liver biopsy.
KEY WORDS: Neonatal cholestasis, Cholestatic disorder of Infancy.

INTRODUCCIÓN

La atresia de vías biliares (AVB), la hepatitis neonatal (HN) y el quiste congénito de colédoco (QCC), además de la Patología Infecciosa y muchas otras entidades metabólicas entre las que destacan la Galactosemia, Tirosinemia, etc., están incluidas en el Síndrome de Colestasis Neonatal (CN) (1,2,3): Landing en 1972 acuñó el término de Colangiopatía Obstructiva Infantil para referirse solo a AVB, HN y QCC (4). Actualmente no se considera al QCC como parte de este síndrome, ya que se postula una etiología diferente (al parecer estaría asociada a reflujo pancreatobiliar condicionado por una relación anómala entre el conducto biliar y el ducto pancreático) (5,6,7,8). Así pues, se consideran como distintos estadios evolutivos del mismo proceso a AVB y HN, según sea el daño predominante a nivel ductular o celular respectivamente (9) incluso siendo posible la evolución de una a otra (10,11); se cree también que el proceso sería mediado por colangitis esclerosante (12,13) observándose características anatomopatológicas tales como oclusión fibrótica de los ductos, necrosis, inflamación y fibrosis periductal (13,14,15,16,17). La patogénesis del SCOI permanece aún desconocida, sin embargo ¡a agresión inicial estaría determinada por factores tales como algunas infecciones virales durante el período pre o perinatal (12,13,18,19,20,21,22,23,24), defectos funcionales del flujo biliar, factores tóxicos, genéticos y/o metabólicos (25).

Para efectos de la presente investigación se descartaron todos los casos de problemas infecciosos y/o metabólicos que ocasionaron ictericia colestásica en el lactante, incluyendo sólo a la AVB, HN y también al QCC, debido a que en estas entidades existe similitud en el cuadro clínico, resultados de laboratorio (18,26) y evolución terminal (cirrosis biliar, hipertensión portal) (27,28,29). El principal objetivo trazado fue determinar si es factible, en base a observaciones clínicas y resultados de exámenes de laboratorio, realizar la diferenciación diagnóstica precoz entre estas tres entidades, lo cual permitirá racionalizar el uso de exámenes diagnósticos definitivos (biopsia, gammagrafía, ecografía, entre otros).

MATERIAL Y MÉTODOS

La investigación se realizó en forma retrospectiva en el Instituto de Salud del Niño en el período comprendido entre Enero de 1988 a Diciembre de 1992, revisando historias clínicas con el diagnóstico de Colestasis Neonatal, y de éstas separando sólo las que tenían diagnóstico de Colangiopatía Obstructiva Infantil (COI) (confirmado en todos los casos ya sea mediante biopsia, gammagrafía o ecografía; eliminando todos los casos de infecciones perinatales y metabólicas como la galactosemia); encontramos 52 historias clínicas con diagnóstico de SCOI que usamos para determinar la frecuencia de estas patologías: AVB: 32 casos (61.5 %), QCC: 12 casos (23. 1%) y HN 8 casos (15.4%). Se descartaron 14 historias clínicas, 11 por no encontrarse en archivo (AVB:9, QCC:2) y 3 historias clínicas de QCC por corresponder a la forma adulta de la enfermedad, quedando para el estudio 38 historias clínicas de SCOI (AVB:23, QCC:7, HN: 8).

Para la recolección de datos usamos fichas en donde consignamos información referente a:

-    Edad de los pacientes al momento del diagnóstico, sexo, peso al nacer, día de aparición de los síntomas y signos principales (ictericia, coluria, hipocolia), tamaño del hígado y bazo; presencia o no de síntomas y signos asociados.
-    Exámenes de laboratorio tales como: hemograma, bilirrubinas totales y fraccionadas, transaminasas, fosfatasa alcalina, proteínas totales y fraccionadas, y relación albúmina/globulina.

Usando estos datos clínicos y de laboratorio tratamos de determinar si era factible orientar el diagnóstico diferencial entre AVB, HN y QCC, entidades patológicas que conforman el SCOI.

Para la valoración estadística usamos el análisis de varianza de Kruskal-Wallis (para comparar datos entre las tres entidades) y la prueba de t-Student y el test exacto de Fisher (cuando comparamos datos entre dos entidades).

RESULTADOS

La edad de diagnóstico fue mas precoz en HN que en AVB y QCC. (Gráfico # 1 y tabla # 1). El sexo femenino mostró mayor frecuencia en las tres entidades (gráfico # 2 y tabla # 2). Los promedios de peso al nacer se encontraron dentro de los límites normales en las 3 patologías (QCC, HN y AVB). (gráfico # 3 y tabla # 3).

La ictericia fue el signo más común en las tres entidades, pero la hipocolia fue el que aparentemente tuvo una aparición más precoz. (gráfico # 4 y tabla # 4).

La fiebre, distensión abdominal y tumor abdominal fueron más frecuentes en QCC, pero la irritabilidad se presentó más en HN. (gráfico # 5 y tabla # 5).

Siempre el hígado estuvo aumentado de tamaño, pero fue mayor en AVB, mientras que el bazo fue mayor en QCC. (gráfico # 6 y tabla # 6).

Los niveles de B.T., B. D. y B. I. fueron mayores en AVB. (gráfico # 7 y tabla # 7).

La fosfatasa alcalina alcanzó valores mas altos en AVB. En las transaminasas se observa que la TGO tuvo valores más altos en las 3 entidades que la TGP, sin llegar a mostrar diferencia estadísticamente significativa. (gráfico # 8 y tabla # 8).

Los niveles de albúmina fueron mayores en HN. En el QCC los niveles de globulina e inversión de la relación albúmina/globulina fueron más altos y estadísticamente significativos (p<0.027). La biopsia tuvo una efectividad diagnóstica del 100 % en las 3 entidades, pero la ecografía fue de gran ayuda en todos los casos de QCC, mostró una sensibilidad de 50% para HN y de 78.2% para AVB, de otro lado la gammagrafía mostró una sensibilidad de 50%y de 86.9% para la HN y la AVB respectivamente.

DISCUSIÓN

La edad promedio al momento del diagnóstico en HN (65.7 días), fue relativamente más precoz que en AVB (131.4 días) y QCC (354.5 días). Llama la atención lo tardío del diagnóstico de AVB y probablemente debido a que la mayoría de estos niños lucen como sanos y menos irritables (mantienen inicialmente un buen desarrollo y crecimiento).

Kasai demostró la presencia de minúsculas estructuras biliares en los conductos biliares fibrosados a nivel de la porta hepatis en la mayoría de lactantes menores de 2 meses, estas estructuras desaparecen de manera gradual y hacia los 4 meses han sido sustituidas por completo por tejido fibroso (12,17). Así, pues el pronóstico quirúrgico depende fundamentalmente de la edad al momento de la operación (menor de 10 semanas de vida) (17,28,29,34), tamaño de los conductos observables en la porta hepatis (12,18), drenaje postoperatorio de bilis (26), y prevención de complicaciones postquirúrgicas (28). En nuestra serie estudiada sólo 11 de 23 pacientes (47.8 %) fueron diagnosticados antes de las 10 semanas. Aunque menos urgente, el diagnóstico y tratamiento del QCC debe ser precoz a fin de evitar sus graves (aunque raras) complicaciones, tales como perforación y peritonitis biliar aguda, colelitiasis, degeneración maligna (5.12,18).

En Japón el QCC es diagnosticado antes de los 6 meses en el 50 % de casos (26), y en nuestro estudio correspondió al 71.4%; el pronóstico es excelente si se efectúa el diagnóstico de QCC antes de que sobrevenga lesión hepática irreversible (17), ya que la cirrosis biliar es una complicación tardía (12).

En la serie estudiada encontramos la mayor frecuencia de presentación en el sexo femenino, sobre todo en QCC (7/ 7, 100%), acorde al 75 % reportado en la literatura (5,12,17); esta tendencia por el sexo femenino es menor en AVB según nuestra serie (15/23, 65 %) y otros reportes, 1.4/1 (17), 1/ 1(29).

El promedio de peso de recién nacido fue 3411.6 gr. en QCC, 2725.7 gr. en HN y 3216.5 gr. en AVB, considerándose éstos en límites adecuados. Los reportes de malformaciones asociadas en AVB corresponden al tipo embrionario o fetal (34%) mientras que éstas no son frecuentes en el tipo perinatal (66%) de AVB (13). Existen argumentos en contra de una etiología mal formativa para AVB (9,17,18): 1) escasa frecuencia en fetos o recién nacidos mortinatos, 2) frecuente aparición tardía de la colestasis, 3) atresia evolutiva y evidencia histológica de tejido ductular, 4) la obstrucción no es localizada, sino mas bien panductular y progresiva.

La colestasis neonatal, definida como hiperbilirrubinemia conjugada desarrollada en los primeros 90 días de vida extrauterina, se clasifican de acuerdo a la localización del daño en: enfermedades biliares extrahepáticas, intrahepáticas y enfermedades hepatocelulares (18).

Las características clínicas, independientemente de la etiología, incluyen ictericia, orina oscura y evacuaciones acólicas, que se presentan dentro de los tres primeros meses de vida. Otras alteraciones concomitantes pueden incluir prurito, xantomas, ascitis, hipertensión portal, letargia, déficit de crecimiento, hepatoesplenomegalia. Al revisar las historias clínicas, la ictericia estuvo presente en todos los casos de QCC, HN y AVB, pero la coluria e hipocolia fueron de presentación inconstante, lo cual puede atribuirse a fallas en el registro de datos. En SCOI la literatura refiere que la aparición de la ictericia antecede a la coluria e hipocolia (9), no pudiéndose corroborar en los casos estudiados debido a las deficiencias señaladas, además, para que la ictericia sea evidenciable en el niño pequeño se requieren valores altos de bilirrubina (31), por esta razón la hipocolia fue el signo detectado más precozmente. La triada clásica en QCC presente en la tercera parte de casos esta dada por dolor abdominal, ictericia y tumoración abdominal (5,17) y se asocia en menor proporción a coluria, acolia, vómitos y fiebre. En HN y AVB la ictericia aparece en las primeras 2 semanas de vida y tiende a persistir(1 2). En QCC se observó la presencia de tumor abdominal con mayor frecuencia que en HN (p=.001) y AVB (p=<.001). Así mismo en QCC fueron mas frecuentes la distensión abdominal (p=.32) y la fiebre (p=. 11) siendo esta diferencia no significativa.

Por otro lado en HN y QCC, la presencia de irritabilidad fue mas marcada que en AVB (p=.04).

Para referirnos a la falta de pigmentación de las heces usamos el término hipocolia (y no acolia), pues las evacuaciones pueden estar pigmentadas aún en presencia de una obstrucción extrahepática total. Supuestamente, el color verde o amarillo puede ser de origen dietético, o a causa de epitelio esfacelado teñido con bilis, o por excreción de bilis por las glándulas intestinales (12,18,29). Además, aunque pueden hallarse heces blancas "como el yeso", no existe un criterio uniforme en el llenado de historias clínicas, usándose indistintamente hipocolia o acolia, no siendo aplicable el algoritmo de Alagille basado en el color de las heces (26). Alagille ha sugerido 4 características clínicas que permiten diferenciar la colestasis intrahepática de la extrahepática en el 82 % de casos (18,26): 1) color de las heces 10 días consecutivos después de la admisión, 2) peso al nacer, 3) edad de inicio de evacuaciones acólicas, 4) características de la hepatomegalia (tamaño, consistencia, superficie).

El tamaño de hígado, aunque aumentado en HN y QCC, fue mayor en AVB (p=.57) en nuestra serie, quizás debido a un aumento del espacio biliar secundario a obstrucción extrahepática (3 l); mientras que la esplenomegalia fue mayor en QCC (p=.06) explicable por la cirrosis presente en 2 de los 7 casos.

Una vez establecido el diagnóstico clínico, y éste se confirma con valoración de bilirrubina directa en el suero, se realiza un estudio más detallado que puede dividirse en 3 áreas: 1) valoración de líquidos corporales, 2) examen radiológico, y 3) biopsia de hígado (18), porque el diagnóstico diferencial es muy amplio y consume tiempo excesivo la exclusión de todas las alteraciones metabólicas, infecciosas y genéticas potenciales, debiendo evitarse los retrasos graves (17,18,19).

Las pruebas sanguíneas ordinarias (biometría hemática, análisis de enzimas hepáticas y estudios de coagulación) no son diagnósticos, son útiles para identificar colestasis, hacer la diferenciación entre enfermedades biliares y hepatocelulares y realizar el seguimiento de la evolución del funcionamiento hepático. Son parámetros de alteración de la excreción biliar las bilirrubinas totales y fraccionadas, la gammaglutamil transpeptidasa y la fosfatasa alcalina(9). En nuestra investigación observamos que los niveles de bilirrubina total (p=. 17), bilirrubina directa (p=.53), así como la bilirrubina indirecta (p=.003) fueron mayores en AVB. Los niveles de fosfatasa alcalina aumentan más en las ictericias de tipo obstructivo que en las de tipo parenquimatoso (30). En nuestro estudio la AVB tuvo valores mas altos de fosfatasa alcalina comparado con QCC y HN (p=.70).

Las valoraciones de enzimas hepáticas (TGO, TGP, LDH) se obtienen para estimar las posibles pruebas de enfermedad hepatocelular y sugieren signos de necrobiosis. En nuestro estudio observamos que en las 3 entidades la TGO tuvo valores mas altos que la TGP, siendo esta ultima mayor en AVB (p=.23), ya que no es necesaria la necrosis para la liberación de transaminasas, pues para que se liberen basta un trastorno reversible de la permeabilidad celular (30). La literatura reporta que en HN las transaminasas están por lo general encima de 800 U/dl., y en AVB por debajo de 300 U/dl. (12). Las valoraciones de funcionamiento sintético (albúmina, protrombina y tiempo parcial de trombopiastina), son particularmente útiles para establecer la suficiencia de la función hepática. Una disminución en la producción de estas proteínas sugiere una pérdida de hepatocitos funcionales (18). Se reportan 2 casos de HN sin signos de insuficiencia hepática (9). En nuestro estudio los valores de albúmina fueron mayores en HN que en QCC y AVB (p=.30), quizá debido a que en HN la necrosis no es intensa, y si la hay es local (12) y además por el menor tiempo de enfermedad y diagnóstico mas precoz en HN, siendo los valores de albúmina menores en QCC y AVB por las complicaciones hepáticas (cirrosis biliar), la cronicidad del proceso explica también porque en el QCC es mayor el aumento de la globulina (p=. 0 1) y la inversión de la relación A/G (p=.027).


El ultrasonido es extremadamente útil en la identificación de colestasis hepática (18), en casos de AVB se demuestran de manera típica aumento de ecogenicidad del parenquima hepático y vesícula biliar pequeña o enjutada (17), la ausencia de una vesícula biliar puede sugerir la atresia biliar, aunque en determinadas circunstancias existen falsos positivos (18). La ecografía es método diagnóstico insustituible en caso de QCC, ya que se trata de un método inocuo que demuestra la naturaleza, localización, morfología y tamaño con precisión de centímetros (5,26).

El estudio con radionúclidos permite realizar la evaluación de la función hepatocelular así como la anatomía biliar, los radionúclidos principales de uso en la actualidad son los compuestos imidoacéticos (IDA) marcados con 99mTc: HIDA hepático (HIDA) (18), este agente ofrece una prueba de depuración de los hepatocitos, el tránsito biliar y la excreción. Muy al principio de la atresia biliar esta relativamente bien preservada la depuración de los hepatocitos, pero la obstrucción de los conductos biliares impide que el isótopo llegue al intestino (17, 19). La hepatitis se caracteriza por captación lenta pero cinética normal de excreción, en tanto que en la atresia biliar la captación es normal y la excreción ausente en la luz intestinal (18).

Cuando la causa de la ictericia es hepatocelular está alterada la depuración por disfunción de los hepatocitos, de modo que la captación ocurre en manchas, puede estar preservada o no la excreción hacia el intestino (17). El HIDA permite establecer diagnósticos precoces de las alteraciones morfológicas del árbol biliar, el contorno del quiste y quizás delineará también la enfermedad quística intrahepática, la obstrucción biliar parcial o ambas cosas (17,32).

Otros estudios radiológicos incluyen TAC, ERCP, colangiografía intraoperatoria (5,17.19,26) incluso se propone considerar en nuestro país la laparotomía como medio diagnóstico de AVB (29).

Debido a su valor diagnóstico, la biopsia hepática percutánea se practica en casi todos los lactantes con colestasis, a menos que haya certeza de obstrucción extrahepática. en cuyo caso el neonato se transfiere a cirugía para la práctica de un colangiograma operatorio, biopsia hepática transoperatoria y corrección quirúrgica apropiada (18). Es de utilidad la biopsia hepática percutánea, porque son características de la atresia biliar; fibrosis, proliferación de los conductos biliares y estasis biliar de los conductillos, existe cierta sobreposición con los datos histológicos de la HN, sin embargo, y a menudo los aspectos diagnósticos de la atresia biliar aparecen sólo durante la fase tardía de la enfermedad, pues al ser un padecimiento progresivo es posible que la biopsia prematura carezca de características diagnósticas (17,18,35).

La asociación de células gigantes numerosas e inflamación portal sin signos indirectos de obstrucción extrahepática, necrosis no intensa (y si la hay es focal), fibrosis periportal es muy sugestiva de HN (12,26).

En QCC la histología de la pared del conducto biliar está engrosada de manera notable por tejido conectivo fibroso, no hay capa muscular y la mucosa esta aplanada (17).

Podemos concluir de nuestra investigación lo siguiente:

- La edad de diagnóstico de AVB sigue siendo tardía.
- El sexo femenino tiene mayor frecuencia de presentación en QCC y AVB.
- En SCOI la ictericia aparece en promedio dentro de las 2 primeras semanas y tiende a persistir, y es precedida por la aparición de hipocolia, debido a que para objetivar ictericia se requieren valores altos de bilirrubina. De esta manera el signo hipocolia puede sugerir el diagnóstico en este grupo de patologías.
- La complicación cirrótica en el QCC, se asocia a espienomegalia.
- En QCC la presentación de tumor abdominal, distensión abdominal y fiebre fue mas frecuente que en HN y AVB (aunque los 2 últimos no fueron estadísticamente significativos).
- En AVB se observaron valores más altos de BT (p=.17), BD (p=.53), BI (p=.003), FA (p=.70), TGP (p=.23).
- En SCOI la TGO tiene valores más altos que la TGP. En HN no existe déficit enla síntesis de albúmina (p=.30).
- Debido probablemente a complicación cirrótica, en QCC se observa aumento de los valores de globulinas (p=.01) e inversión de la relación albúmina/globulina (p=.027).
- Ante la sospecha de que un recién nacido ictérico sea portador de SCOI, los estudios sistemáticos iniciales por el despistaje de enfermedad metabólica o infecciosa no deben ni por un momento posponer las exploraciones sonográficas e isotópicas de las estructuras biliares extrahepáticas.

Por lo tanto sugerimos:

- El estudio ultrasonográfico y gammagráfico, así como la biopsia, de manera inmediata ante la sospecha de ictericia neonatal persistente y SCOI.
- Durante el control del niño sano (dentro del primer mes de vida) instruir a las madres en la detección de signos de alarma, tales como hipocolia e ictericia, tratando que la captación y diagnóstico de estos pacientes sea precoz evitando que ocurran lesiones irreversibles.

Dr. Juan F. Rivera Medina
J. Brahms 345- San Borja
Lima-41.

VER BIBLIOGRAFÍA

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