Folia Dermatológica Peruana - Vol. 11  Nº. 2 Agosto 2000

TEMA DE CONGRESO

Imiquimod: Nueva alternativa en el tratamiento de condiloma acuminado*

Dr. Amit Pandya(1)*

La infección por el Virus de Papiloma Humano (VPH) es la enfermedad de transmisión sexual de etiología viral más común en los Estados Unidos. Se contagia por vía sexual y el período de incubación suele ser de seis o menos meses, aunque en algunos casos transcurren años desde la exposición. Sin duda, el virus penetra a través de las heridas microscópicas causadas por el coito.

La actividad sexual temprana y las relaciones con múltiples parejas sexuales constituyen factores independientes de riesgo para la infección por VPH y el cáncer de cuello uterino.

Existen datos epidemiológicos, etiológicos y genéticos abundantes sobre la relación causal entro la infección por el VPH y diversos cánceres genitales, en concreto con el cáncer de cuello uterino. La mayoría de las infecciones por el VPH son benignas y obedecen a los virus de bajo riesgo (VPH-6, 11); sin embargo, existen indicios de que los tipos de alto riesgo (VPH- 16, -18) son más frecuentes de lo que se pensaba. Se ha señalado que algunos de los más de 80 tipos de VPH identificados por analogía genética, confieren un alto riesgo de transformación maligna: los tipos 16 y 18 participan de forma inequívoca en la transformación maligna de las lesiones genitales.

La estrategia para la prevención de la infección por el VPH se basa fundamentalmente en la conducta sexual. La abstinencia y la monogamia evitan o reducen el contagio de la infección por el VPH. La tinció de Papanicolau supone un medio eficaz para diagnosticar las lesiones precursoras del cáncer de cuello uterino; el seguimiento de estas lesiones explica por qué el cáncer de cuello uterino es una enfermedad que puede prevenirse en la mayoría de los casos.

El VPH muestra una predilección por la células del epitelio escamoso y probablemente se transmite de una persona a otra a través de pequeñas heridas cutáneas.

El ciclo vital del VPH está íntimamente relacionado con la diferenciación de las células epiteliales. Las células basales, el primer foco de la infección, se dividen rápidamente. En estas células, situadas en la profundidad del epitelio, sólo se expresan los primeros genes del VPH. En las células epiteliales diferenciadas se dan la expresión de los genes tardíos y el ensamblado viral.

La manifestación más común de la infección por el VPH es la verruga. Las verrugas genitales externas (Condiloma acuminado) se contagian por vía sexual.

Se conoce más de 80 genotipos de VPH, casi todos relacionados con lesiones características. La inmensa mayoría de las lesiones por el VPH son benignas, pero los genotipos VPH de alto riesgo se asocian a una displasia grave ya la evolución hacia el cáncer invasor. En general, este proceso ocurre de manera gradual en las personas inmunocompetentes.

El VPH tiene un vínculo íntimo con la función inmunitaria. Los mecanismos de la inmunidad celular son esenciales para la remisión, y la inmunosupresión se acompaña de una enfermedad recalcitrante por el VPH y de un mayor riesgo de transformación maligna.

La infección por el VPH puede afectar a todas las zonas genitales, incluida la región perianal, el periné y la piel circundante. La infección se puede manifestar como condiloma exofítico, pero es mucho más común la infección subclínica.

En la mujer, el lugar más frecuente es la vulva y en el varón la raíz y el tallo del pene.

La inspección visual permite el diagnóstico de las lesiones características asociadas al VPH.

La biopsia se utiliza en caso de diagnóstico dudoso.

Las verrugas genitales externas deben separarse de otras lesiones papilomatosas, estructuras anatómicas, infecciones y neoplasias.

Las detección del VPH por el laboratorio y la determinación del genotipo requieren procedimientos diagnósticos especiales y no influyen necesariamente en el tratamiento.

 

El cáncer invasor se ha asociado con genomas del VPH, Pero sólo un subgrupo de enfermos infectados por los VPH de alto riesgo acaba con un carcinoma epidermoide invasor. Las verrugas genitales externas casi nunca se asocian a un carcinoma epidermoide invasor. Una de las bases para el tratamiento de las verrugas genitales externas es evitar que se perpetúe la infección. Además, la posibilidad de reducir la carga viral resulta beneficiosa, por cuanto limita la transmisión de la infección. Los efectos psicosociales también tienen gran importancia.

El tratamiento depende de las preferencias del enfermo la pauta concreta debe elegirse teniendo en cuenta el gasto, la comodidad, la eficacia, y la tolerancia al dolor durante y después del tratamiento. La ablación quirúrgica representa una terapia eficaz, aunque produce dolor, cuesta mas que el tratamiento tópico y, a veces, deja cicatriz.

En teoría, el desarrollo de nuevos tratamientos basados en la inmunornodulaci0n y la manipulación de los mecanismos inmunitarios ofrece la posibilidad de erradicar las verrugas genitales externas y suprimir las recidivas sin provocar una gran destrucción tisular y con unos efectos generales mínimos.

Una de las líneas actuales de investigación es el desarrollo de vacunas profilácticas y terapéuticas. El objetivo a largo plazo es desarrollar unas vacunas contra el VPH seguras y eficaces, que prevengan y traten este tipo de infección, en particular el cáncer de cuello uterino y las lesiones precursoras.

El imiquimod es un nuevo compuesto desarrollado por 3M Pharmaceutical, que actúa modificando la respuesta inmunitaria. Induce a las citoquinas, pequeñas proteínas afines a las hormonas, que intervienen en la comunicación celular durante la respuesta inmune. El interferón a (IFN-a) es una de las principales citoquinas inducidas.

Si se aplica por vía tópica, el imiquimod también induce al factor de necrosis tumoral (TNP).

El imiquirnod no induce ningún tipo de actividad antiviral directa in vitro. La actividad antiviral se debe a la activación del sistema inmunitario inducido por las citoquinas. Estas citoquinas inducen y estimulan la inmunidad celular.

 

Los efectos antivirales y antitumorales de imiquimod se han demostrado en modelos animales, por ejemplo en ratones.

Los ensayos clínicos en fase 111 sobre la eficacia del imiquimod en las verrugas genitales humanas han concluido ya.

Se ha comparado la inducción in vítro de los subtipos de IFN-(x por el imiquimod en las células mononucleares en sangre periférica (CMSP) humanas frente a la inducción de estos mismos subtipos por el virus Sendal que se utilizó como control positivo. Los subtipos de IT`N-(x fueron detectados mediante amplificación de las copias ADNc del ARN mensajero (ARNin) que codifican estos subtipos por la reacción en cadena de la polimerasa (RCP).

El imiquimod, no sólo induce al ITN-u,, sino también a varios subtipos del IFN-(x a nivel del ARNm: IFN-a1,IFNa-2, IFN-a5, IFN-a6,IFN-a8.

Estos subtipos de IFN-a son inducidos tanto por el imiquimod como por el virus Sendai: IFN-a1, IFN-a2, e IFN-a8.

El imiquimod induce diversos subtipos de IFN-a que, normalmente, son estimulados en el curso de una infección vira¡. En cambio, la inyección de IFN exógeno se asociaría a una concentración muy alta de un sólo subtipo.

El imiquimod es un inductor eficaz del IFN-a en los ratones, ratas, cobayos, monos y CMSP humanas. Por vía oral, la dosis de 3 mg/kg resulta eficaz, pero el imiquimod puede administrarse, también, por vía parenteral o tópica.

El imiquimod puede inducir a otras citoquinas en las CNISP humanas:

- TNP-a

- IL-1a

- IL-Ib

- Antagonista de receptores de IL- 1 (IL- 1 RA)

- IL-6

- IL-8

- IL-10

- IL- 12

- Factor estimulador de las colonias de granulocitos o uranulocitos macrófagos (G- CSP, GM-Csf)

 

Proteína la-b inhibidora de los macrófagos (MIP-1 /b)

Proteína 1 quimoláctica de los monocitos (MCP- 1)

 

El imiquimod por vía tópica, aplicado a los ratones lampiños, induce a IFN-(a y TNF-a en el lugar de tratamiento. El imiquimod posee actividad antiviral y antitumoral, probada en los modelos animales, que obedece, sin duda, a un estímulo de la actividad celular.

El imiquimod posee actividad antiviral y antitumoral en los modelos animales agudos, fundamentalmente por la inducción del IFN-a. Quizás intervienen otras citoquinas. El imiquimod confiere una protección duradera en los modelos virales y tumorales, probablemente por la estimulación de la inmunidad celular. El mecanismo de acción radica en la actividad adyuvante de la vacuna. El imiquimod por vía tópica elimina las verrugas genitales, como se ha demostrado en los animales; sin duda, este efecto puede producirse, también, en la especie humana.

El imiquiniod crema al 5% constituye un tratamiento tópico eficaz de las verrugas genitales externas y, per¡anales en los enfermos de ambos sexos.

El imiquimod al 5% por vía tópica hace desaparecer completamente las verrugas en más de la mitad de los enfermos tratados. Las tasas de recidiva son bajas.

El imiquimod por vía tópica se tolera bien y posee un perfil de seguridad aceptable. Las reacciones dermicas locales son tolerables, la sensibilización parece mínima y la exposición sistémica, tras la aplicación tópica, resulta despreciable.

El diagnóstico de una ETS suele acompañarse de multitud de emociones, cine varían desde la vergüenza, pasando por la culpa, hasta el enojo. Las secuelas sicológicas pueden ser muy variadas, desde leves a graves. Algunos enfermos se deprimen y tienes una sensación de transición y aislamiento. El decenso en la autoestima y la conciencia de estigma social son típicos de este diagnóstico.

Los médicos y demás profesionales sanitarios no suelen tratar a gusto las cuestiones sexuales con los pacientes. Además, el médico suele estar agobiado y dispone de poco tiempo para suministrar una información tan compleja, con tantas ramificaciones psicosociales. Sin embargo, un asesoramiento delicado, con información correcta, puede ayudar mucho al enfermo y reducir los estigmas de las ETS. Los dos requisitos imprescindibles

 

para un asesoramiento eficaz comprenden la empatía en la discusión de los problemas sexuales del paciente y una actitud que no prejuzgue su conducta sexual. Por otro lado, el asesoramiento puede mejorar la respuesta clínica, al incrementar el cumplimiento terapéutico.

La infección por el VPH suscita dudas acerca del posible riesgo de cáncer, que deben abordarse. Prácticamente todos los cánceres de cuello uterino se asociacian a una infección por el VPH, pero lo contrario no es cierto, puesto que la mayoría de las infecciones por el VPH son benignas.

Pese a su frecuencia, las secuelas psicosociales derivadas del diagnóstico de una ETS son mal conocidas, pasan muchas veces inadvertidas y se tratan de manera inadecuada. Las verrugas genitales externas podrías constituir perfectamente un factor de riesgo para futuros trastornos psicosexuales.

 

Los riesgos reales y percibidos son superiores para las mujeres que para los varones. El diagnóstico de verrugas genitales suscita problemas diferentes en ambos sexos. Así, los varones se preocupan por el método en que su lesión afecta a su rendimiento sexual y temen una pérdida de la potencia. En cambio, las mujeres suelen preocuparse más por el aspecto de las verrugas y por la disminución consiguiente de su atractivo sexual.

Las mujeres, también, expresan una preocupación por ciertos aspectos de la reproducción: temor a la pérdida de la fertilidad y aumento de los riesgos del embarazo posibilidad de contagio de las lesiones al feto durante el embarazo, al recién nacido durante el parto y a los hijos. Además, la mujer siempre tendrá la duda sobre el riesgo futuro de cáncer.

Las mujeres suelen afrontar más a menudo el diagnóstico y sus implicaciones, porque acuden con más asiduidad a la consulta médica. El número de verrugas genitales masculinas diagnosticadas es inferior al real. Cuando se diagnostica una ETS en un varón, el mecanismo principal que utiliza para afrontar el problema es la evasión.