TRABAJOS ORIGINALES Nuevos esquemas terapéuticos en Loxoscelismo Cutáneo en Lima, Perú NEW THERAPEUTIC PLANS TREATING CUTANEOUS SPIDER STINGS IN LIMA, PERU Dr Ciro Maguiña (1,2), Dr Eduardo Gotuzzo (1), Dr Humberto Alvarez (1,2)
RESUMEN En el Hospital Cayetano Heredia, venimos estudiando en forma prospectiva el cuadro clínico del Loxoscelismo. A partir de 1987 evaluamos 47 pacientes afectados por el cuadro de Loxoscelismo cutáneo y el estudio comparativo reveló que la DDS ( Diaminodifenilsulfona) usada a 100 mg vía oral por día, fue superior en forma estadística al antihistamínico oral (maleato clorofeniramina), en la aparición y control de la úlcera cutánea; asímismo las infecciones piógenas sobreagregadas mejoraron con el uso de la clindamicina oral. En algunos pacientes que presentaron úlceras cutáneas grandes, la aplicación tópica de azúcar permitió una rápida cicatrización y granulación de las mismas y sólo dos pacientes requirieron cirugía plástica. PALABRAS CLAVE: Loxoscelismo cutáneo, Dapsona, Clindamicina. SUMMARY We have been prospectively studying the clinical symptomalogy of spider stings at the Cayetano Heredia Hospital. Since 1997 we have evaluated 47 patients with cutaneous spider sting symptomalogy and the comparative study revealed that one 100 mg dose of oral DDS (Diaminodiphenylsulfone) daily antihistamine (clorofeniramine maleate) in the apperance and control of the cutaneous ulcer; likewise the pyogenous infections showed improvement with the use of oral clindamycin. In some patients who displayed large cutaneous ulcers, the localized aplication of sugar allowed quick cicatrization and granulation of the ulcers and only two patients required plastic surgery. KEY WORDS: Cutaneous spider stings, Dapsona, Clindamicina. Introducción El Loxoscelismo es un accidente relativamente común en América; en USA, Chile, Brasil y en el Perú; se ha descrito tanto la forma cutánea como la viscero- hemolítica. En el Perú constituye un problema de salud pública; las especies implicadas son la Loxosceles laeta , Loxosceles rufipes y Loxosceles rufesens, que se encuentran en algunas áreas de la Costa y Sierra (1,2,3,8,10). Los accidentes por mordedura se registran durante todo el año, pero se observa un aumento en el número de casos en los meses calurosos (verano) y una disminución en el invierno. Los accidentes ocurren con mayor frecuencia durante la noche y al amanecer. Los accidentes producidos por estas arañas, son muchas veces difíciles de identificar ; así en Chile el Dr. Schenone (1) refirió que los pacientes vieron a la araña sólo en un 60.2% y en 17.7% fue posible identificar a la Loxosceles laeta. En la forma viscerohemolítica, la letalidad es importante y los más afectados son los pacientes pediátricos; la letalidad en la distintas series varía de un 3% al 43%. En 1987, Kemper (7) , estudiando 14 casos de IRA por Loxoscelismo en el Hospital Cayetano Heredia, encuentra una letalidad del 43%; el 75% de fallecimientos se produjeron en las primeras 36 horas de hospitalización. Mangiante (13) estudiando 89 pacientes con loxoscelismo en niños; de ellos 9 fallecieron (10.1%), siendo la letalidad para la forma viscerohemolítica de un 18% (9/50) y ninguno para la forma cutánea sola. Para la fase cutánea no existe un tratamiento uniforme y estandarizado; se ha usado diversos medicamentos como corticoides vía oral o parenteral, antihistamínicos, antibióticos, gluconato de calcio, cirugía precoz, permanganato de potasio tópico, etc. El valor del suero antiloxosceles ha sido probado con éxito en algunos trabajos, especialmente cuando su aplicación ha sido precoz ( menos de 24 horas), no así, cuando ha pasado mayor tiempo. La casi totalidad de los tratamientos son anecdóticos, empíricos, de observaciones aisladas en pocos pacientes, no existen trabajos comparativos adecuadamente diseñados. Todas las medidas médicas o quirúrgicas buscan disminuir las graves secuelas que causan los accidentes por loxoscelismo, como son úlceras cutáneas de gran destrucción, que obliga en algunos casos a la cirugía plástica reparadora, o la aparición de infecciones piógenas que potencialmente pueden causar bacteremia y sepsis, que agravan el cuadro clínico. Los corticoides se han usado para disminuir la reacción inflamatoria, así Meneghelo y Empharza , en Chile en 1952 usan la cortisona ( 200mg) dos veces al día, vía intramuscular en una paciente afectada de loxoscelismo sistémico grave. la paciente vivió y curó. En 1957 Schenone (1) recomendó cortisona 400mg 2xd vía IM durante 4 días, para luego disminuir la dosis a 100 mg diarios. Gajardo y Tobar trataron más de 200 casos en Valparaíso, no usaron suero antiloxosceles y recomiendan el uso de corticoides. En 1983 se usó por primera vez la DDS (4,9) , droga muy conocida en el tratamiento de pacientes con Lepra, Dermatitis herpetiforme, etc. El Dr. king estudió esta droga en cobayos, a los que inoculó veneno de Loxosceles y después los trató con dapsona, observando una marcada disminución de la lesión cutánea; posteriormente lo usó en un paciente mordido por la Loxosceles reclusa (USA), corroborando el éxito en el control de la lesión cutánea y evitando la progresión de la necrosis. En 1987 (8) nosotros realizamos el primer estudio prospectivo del uso de la DDS en el Perú, en pacientes afectados por loxoscelismo cutáneo y demostramos en 16 de ellos que este medicamento previene la progresión de la necrosis; en cambio, cuando el paciente acudía con úlcera, el uso de la DDS no tenía efecto. Continuando con los estudios terapéuticos , estudiamos en forma abierta y prospectiva 155 pacientes con loxoscelismo, 72 de ellos usaron DDS y sólo 15 presentaron una leve complicación ulcerativa necrótica. Parte de este estudio, en especial en lo relacionado al valor de la dapsona vs. el antihistamínico, ha sido reportado por nosotros (14). En otro estudio validamos la dosis de 100 mg vía oral, ya que mayores dosis producían efectos adversos, que obligan a la suspensión del medicamento; así tuvimos 7 pacientes que al usar la DDS a 200 mg por día (vía oral) presentaron grados variables de metahemoglobinemia, caracterizado por cianosis, disnea, cansancio, etc., lo que obligó al uso de azul de metileno endovenoso y suspensión de la Dapsona. El objetivo de la presente investigación es presentar los diferentes nuevos esquemas terapéuticos empleados. En primer lugar buscamos comparar el valor de la DDS vs. un antihistamínico (ATH) en el control de la lesión cutánea, y en segundo lugar, el valor que tiene la clindamicina y el azúcar tópico en el control de la infección piógena y úlcera asociada.
Material y métodos El estudio de tipo prospectivo randomizado y comparativo, fue realizado en los consultorios del departamento de enfermedades transmisibles y dermatológicas del Hospital Nacional Cayetano Heredia de 1987 a 1991. Criterios de inclusión: Pacientes mayores de 12 años, con cuadro clínico epidemiológico de Loxoscelismo cutáneo (según protocolo que se tiene en el servicio), sin antecedente de alergia a sulfas, con un tiempo de enfermedad mayor de 24 horas y menor de cinco días, sin compromiso hematológico (hemolisis, metahemoglobinemia, etc.) Criterios de exclusión: Pacientes con cuadro viscero- hemolítico de loxoscelismo, gestantes, menores de 12 años y mayores de 65 años, pacientes en sepsis o choque. El tipo de estudio fue prospectivo, abierto, randomizado y la aceptación al protocolo fue voluntaria, siguiendo las pautas de ética médica. El tratamiento estandarizado fue: Diaminodifenilsulfona ( DDS) : 100 mg por día (una dosis) vía oral por 5 días y para el Maleato Clorfenamina ( «Cloroalergan» « Clorotrimeton») la dosis fue de 1 a 2 tabletas cada 8 horas. La tableta era de 4 mg. A algunos pacientes se les realizó dosaje de metahemoglobinemia en sangre. Se consideró para la evaluación como : Evolución favorable: cuando la lesión cutánea al final de la terapéutica no presentaba úlcera ni necrosis. Evolución desfavorable: Cuando se producía úlcera o necrosis cutánea en grado variable. A los pacientes que al final del tratamiento presentaban úlcera infectada o celulitis sin úlcera, se les administró clindamicina ( 300 mg) vía oral tres veces al día por 7 días ; en aquellos pacientes que presentaban úlcera cutánea persistente y extensa se le agregó azúcar tópico en la úlcera (según protocolo del servicio), la que se administraba todos los días en las lesiones ulcerativas.
Se tuvo un total de 46 pacientes con cuadro cutáneo de loxoscelismo, la edad varió en un rango entre 13 a 45 años, siendo a media de 25 años, el sexo predominante fue el masculino en un 58 % de los pacientes estudiados. De los 46 pacientes, 39 completaron la terapia , los cuales se incluyen en el presente análisis. Vió o trajo la araña un 25/39 (64%) ; se pudo identificar en 6 casos la especie: Loxoseles laeta. Sólo 3/39 (7.6%) recibieron el suero antiloxosceles administrado en las primeras 6 horas del accidente. 12/39 (33 %) fueron atendidos en diversos servicios de salud o médicos particulares, recibiendo diversos tratamientos : acetoaminofen, tramadol, dexametasona, diversos antiinflama- torios no esteroideos, antibióticos ( dicloxacilina, peniclina, clemizol, metronidazol, norfloxacina), gluconato de calcio, astemizol, clorotrimetón, terfenadina, etc. la dosis de estos medicamentos fue de una dosis a tres. La media del tiempo de enfermedad fue de 2.8 días y el rango varió de 5 horas a 5-6 días En la tabla 1 se presenta las características semiológicas del cuadro de Loxoscelismo cutáneo. En 6/39 (15 %) pacientes, el dosaje de metahemoglobina en sangre estuvo dentro de valores normales ( < 2% ) En la tabla 2, se presenta la evolución del tratamiento comparativo entre la DDS y el Maleato de Clorfeniramina (ATH).
La infección piógena fue detectada en base a criterios clínicos ( presencia de pus, eritema intenso, presencia de linfangitis, secreción mielicérica, etc.). El gram dió positividad en un total de 5/11 pacientes y reveló la presencia mayoritaria de cocos gram positivos en racimo y en menor proporción cocos en cadena; sólo se obtuvo un cultivo positivo a Estafilococo aerus y otro cultivo fue de flora mixta con Estreptococo alfa hemolítico más Klebsiella sp. En la tabla 3 se presenta la evolución en los pacientes complicados con infección piógena, a los que se administró clindamicina ( «Dalacin» ) 300 mg vía oral cada 8 horas por siete días. De los 11 pacientes con úlcera complicada, 5/11 pacientes tuvieron úlceras leves superficiales entre 0.5cm a 3 cm, 2/11 con lesiones entre 3 a 5 cm y 4/11 pacientes con úlceras cutáneas mayores de 5 cm.
En los dos pacientes del grupo DDS que persistieron con úlceras, éstas fueron superficiales y de menos de 3 cm de diámetro. en un paciente la aplicación en la lesión de azúcar granulado tópico produjo la cicatrización y evolución favorable. En 5/9 pacientes del grupo ATH, que persistieron con úlcera cutánea tórpida, la aplicación del azúcar tópico tuvo un efecto favorable en tres pacientes, no así en dos de ellos, que obligó al uso de cirugía plástica, lo que finalmente permitió la cura de la úlcera en forma lenta. El azúcar tópico se aplicó por dos a tres semanas, hasta lograr la granulación y cierre de la lesión cutánea.
A nivel mundial el género Loxosceles comprende más de 70 especies diferentes, afectando al ser humano las siguientes especies : L. laeta, L. reclusa, L. rufipes, L. rufenses, L spadices, L. gaucho, L . arizonica y L. unicolor. En los Estados Unidos de Norteamérica la especie más conocida es la L. reclusa, en Brasil la L. gaucho, y en Chile La L. Laeta. En el Perú, la clínica y epidemiología de los accidentes por esta «araña casera»» han sido estudiados por Pesce y Lumbreras, Izu, Cuadra, Delgado, Naquira , Zavaleta y Maguiña (6) Izu en 1953 (3) implicó a la L. laeta de ser el causante de los accidentes ocurridos en el departamento de Lima, en cambio el Dr. Delgado ha reportado que la L . rufipes es el causante del loxoscelismo distribuído en la Costa. Pero, la diferenciación taxonómica de la L . rufipes y L. laeta es aún controvertida (3).
Estas «arañas de los rincones « gustan de reposar en lugares como los rincones de las casas, debajo de los cuadros, detrás de los muebles, en guardarropas, debajo de la cama y lugares de poco aseo de las habitaciones; ello explica la ocurrencia del Loxoscelismo a nivel principalmente intradomiciliario. La L. laeta posee un aparato venenoso constituido por un par de glándulas ubicadas en el interior del cefalotórax y por un par de piezas llamadas quelíceros. en estos quelíceros desembocan las glándulas que producen el veneno, que contiene diversas sustancias con propiedades cutáneo necrosante, vasculítica, coagulante y hemolítica. El veneno inyectado al ser humano produce diversos cuadros clínicos desde leves a severos que llevan en ocasiones a la muerte; al cuadro clínico se le ha denominado como el llamado LOXOSCELISMO. Este presenta : El cuadro cutáneo simple y el Cuadro Cutáneo-Visceral o Viscero- hemolítico. El Loxoscelismo viscero- hemolítico, desarrolla además de la lesión cutánea, síntomas generales acompañados de hemolisis intravascular severa y que se traduce clínicamente en ictericia, hemoglobinuria y anemia (7,13). El cuadro cutáneo no tiene un (os) signo (os) patognómico (os), pero ante la presencia de edema, eritema, placa «livedoide» ( lesión pálida con equimosis) o lesión violácea con flictenas, con el antecedente epidemiológico de mordedura a nivel de miembros o en cara en horas nocturnas o matutinas; debe hacer sospechar Loxoscelismo. (ver foto 1). El diagnóstico diferencial del cuadro cutáneo incluye al herpes zoster complicado, carbunco cutáneo, celulitis por gérmenes gram positivos, equimosis por golpes o trauma (ver foto 2). La clínica descrita en estos pacientes coincide con las publicaciones reportadas a nivel nacional y extranjera. Un signo que merece comentarse, es la presencia del prurito local o generalizado, en este trabajo y en otro que está en fase de publicación. el prurito se presenta en menos del 25 % de los pacientes, por ello no se justificaría el uso rutinario de esta medicina, su uso sería en algunos casos, como medicación complementaria. En relación al tratamiento con antihistamínicos en loxoscelismo cutáneo, Izu en 1953, estudiando animales de experimentación, usó antihistamínicos previo a la aplicación del veneno y concluyó que su uso tenía un efecto contraproducente en el desarrollo de la lesión cutánea. Pesce y Lumbreras en 1954 señalaron una aparente analogía entre la acción del veneno de la Loxosceles y la histamina. Weiner en USA en 1960 , empleó la difenhidramina ( «Benadryl») asociados con antibióticos, corticoides, crioterapia local y transfusiones en un paciente con loxoscelismo sistémico. Diversos autores han criticado el uso de antihistamínicos y su poco valor en este tipo de accidente (1,3,) . En nuestro estudio usamos el antihistamínico más conocido y usado : La clorofeniramina («Clorotrimeton «, «Cloroalergan «, el cual es de gran valor para el tratamiento de diversas alergias e intoxicaciones. Naquira (2), en Arequipa - 1976, usó antihistamínicos, combinados con gluconato de calcio y corticoides, en 6 casos de loxoscelismo cutáneo, obteniendo buenos resultados. Schenone en 1975 (1), estudió 133 casos de loxoscelismo, 114 cutáneos, para los cuales, usó antihistamínicos inyectables del tipo Clorofeniramina (Clorotrimeton 30 a 40 mg por día en adultos) y luego, según la evolución, pasaba a vía oral y también usó el maletato de Dextroclorofeniramina ( «Polaramine») 15 mg diarios. los resultados que obtuvo refirieron una disminución importante de las manifestaciones locales y generales en el 76% de los casos en el curso de las 12 horas de tratamiento. De los últimos estudios nacionales, Mangiante (13) estudia el Loxoscelismo en niños e informa que los antihistamínicos fueron usados sólo en el 15.7% de los hospitalizados , mientras que el 22.5% de ellos los recibieron antes de llegar al hospital. El presente estudio comparativo demostró que los antihistamínicos no fueron de utilidad en el control de la lesión cutánea al ser comparados con la dapsona. En en el grupo no tratado se presentaron un mayor número de úlceras cutáneas, que posteriormente requirieron antibiótico y aplicación de azúcar tópico en la lesión (ver foto 3).
Una cosa que llamó la atención en el grupo tratado con ATH, es que se presentó un menor número de infección piógena dérmica, aunque no tuvo diferencia estadística (14) . Si bien el número de pacientes no fue grande, creemos que refleja las observaciones anteriormente descritas. La otra droga que usamos para el estudio comparativo: La Diaminodifenilsulfona (DDS) es un medicamento antiguo que se usa en forma importante en diversas afecciones dermatológicas, especialmente en las Hanseniaisis (12), así como en : dermatitis herpetiforme, acné vulgaris ( forma quística hemorrágica), pénfigo benigno familiar, granuloma facial, pustulosis palmoplantar, policondritis recurrente y la dermatitis subcorneal pustular, prurigo nodular, etc. Últimamente con la aparición del SIDA se está usando como uno de los quimioprofilácticos para la aparición del Pneumocystitis carinni. Una propiedad importante de la DDS es su gran capacidad de retención en la piel, músculo, hígado y riñón; las sulfonas se retienen por mayor tiempo por su reabsorción a nivel intestinal y la recirculación enterohepática. La DDS, una vez absorbida, es acetilada en el hígado y cerca del 70% es excretada por la orina. La dosis normal para adultos es de 100 mg una vez al día y en niños la dosis máxima es de 1- 2 mg por Kg. En la literatura médica se ha señalado que los pacientes con deficiencia de la Glucosa 6 fostato deshidrogenasa, tienen mayor posibilidad de toxicidad a la DDS (11). Felizmente esa condición en nuestra raza es rara, tal como lo estudió el Dr. Reyes en 1985(5). Seis de nuestros pacientes estudiados no tuvieron esta deficiencia. Las reacciones adversas al DDS son diversas, destacando la hemolisis, metahemoglobinemia, lesiones dérmicas severas tipo steven jonhnson y daño renal, por ello se prefiere no usarla en los pacientes afectados por la complicación Viscero hemolítica. En el estudio prospectivo que venimos realizando desde 1984 en el Hospital Nacional Cayetano Heredia, hemos tenido oportunidad de observar y describir siete pacientes que desarrollaron diversos grados de metahemoglobinemia ( disnea, cianosis perioral, palpitaciones, mareos, etc.) , los que se asociaron al uso de la dosis de 200 a 300 mg de DDS. Por ello nosotros usamos en adultos solo un máximo de 100 mg de DDS al día, vía oral. Felizmente todos los pacientes que tuvieron esa complicación fueron tratados con la suspensión de la DDS y la aplicación parenteral del azul de metileno, que permitió un control de dicha complicación. En el presente estudio , el uso de la DDS fue estadísticamente significativo en el control de la lesión cutánea, sólo tuvimos dos pacientes que desarrollaron úlcera cutánea superficial y de menor tamaño. En el primer estudio abierto reportado en 1987, no observamos esta evolución, probablemente por el poco número de casos y por el tipo de pacientes seleccionados, entre otras causas posibles. Llamó la atención tener un porcentaje importante de infección piógena dérmica en este grupo tratado con DDS. Las infecciones de la piel y partes blandas constituyen uno de los más comunes infecciones del ser humano. La piel intacta es una de la primeras barreras de defensa del huésped, la disrupción o daño de ella condiciona la aparición de una infección local o diseminación sistémica. En la piel podemos encontrar como parte de la flora normal diversos gérmenes, así tenemos: como flora residente gram (+): Estafilococo epidermidis coagulasa negativa, peptoestreptococo, corynebacterium, propionebacterium, aciteno- bacter, pytirosporum, etc.; los que en determinadas condiciones pueden ser patógenos(15). Muchas infecciones por piel son causados por un germen y en ocasiones por flora mixta (pie diabético). De los cocos gram(+), estreptococos y estafilococos son los más frecuentes, y más raro los gram (-) como E. Coli, Klebsiella, Pseudomona, Hemophilus y uno nuevo muy raro conocido como Erysipela Fusiopathae. De las infecciones más frecuentes se tiene a la celulitis. Esta infección afecta la dermis profunda, es causado principalmente por el Estreptococo pyogenes grupo A, está asociado a la presencia de heridas, traumas, trastornos vasculares, micosis cutánea y otras heridas en la piel. Hace poco tiempo se ha descrito una celulitis erysipeloide que afecta los dedos de la mano, afecta a hombres de ocupación marina, es producida por el ERYSIPELOTHRIX Rhusiopathiae El diagnóstico básico de la celulitis es clínico, diversos estudios logran el aislamiento del germen en menos del 25% ( Hemocultivo, aspirado y biopsia). La celulitis estafilócocica afecta el tejido subcutáneo avanza en forma circunferencial y progresiva, y muchas veces es indistinguible de la producida por los estreptococos alfa hemolíticos, presenta eritema difuso hipersensible, sin borde definido. Esta infección responde fácilmente a los antibióticos antiestafilocócicos. El tratamiento incluye la penicilina y alternativas son los macrólidos, clindamicina y cefalosporinas de primera generación. La duración del tratamiento es de 7 a 14 días. Debido a sus propiedades farmacológicas y en base a una amplia y favorable experiencia usando la lincomicina y la clindamicina en infecciones de piel y partes blandas decidimos usar la clindamicina oral en la complicación piógena observada en el presente protocolo. La clindamicina es un antibiótico de gran utilidad en infecciones de vías respiratorias altas y bajas, en infecciones de piel y partes blandas y en infecciones anaeróbicas como las intraabominales y ginecológicas. Tiene buena tolerancia oral y una buena absorción, se concentra en los polimorfonucleares , ello permite ampliar su actividad a nivel tisular. La dosis de clindamicina fue de 300 mg vía oral tres veces por día, y tuvo gran utilidad en el control de la celulitis tanto de los pacientes tratados con DDS, como con ATH, hubo una buena tolerancia, todos los pacientes evolucionaron favorablemente, solo un paciente presentó una erupción dérmica eritematosa de tipo morbiliforme, que desapareció al tercer día y no obligó a la suspensión del tratamiento, otros dos pacientes presentaron diarrea leve, que duró de tres a cinco días, tampoco obligó al retiro de la medicina; no tuvimos ningún caso de colitis pseudomembranosa. Estas molestias se han reportado en casi todos los antibióticos y en diversos estudios. La clindamicina también se usó en las úlceras piógenas complicadas y tuvo un efecto parcial en el control de las mismas. Las úlceras de mayor tamaño no controladas, requirieron la aplicación de azúcar refinada blanca. El azúcar o sus derivados, desde tiempos antiguos, se ha usado en diversas afecciones médicas. uno de los mecanismos de acción estudiados para explicar la destrucción de los gérmenes gram (+) y gram (-), ha sido la del fenómeno de hiperosomolaridad . León (6), aplicó con éxito azúcar en úlceras cutáneas post apendicitis en el Hospital 2 de Mayo; ninguno de los pacientes que usó el azúcar tópico se evisceró. Nosotros la venimos usando como complemento en úlceras de decúbito, ulceras varicosas de miembros inferiores , etc. El proceso de granulación se acelera y permite una más rápida cicatrización. Esto permitió ahorrar costos de cirugía plástica y reparadora. De los seis pacientes tratados con azúcar , la evolución fue buena en cuatro; dos tuvieron la necesidad de cirugía plástica. El suero antiloxosceles lo recibieron solo tres pacientes antes de la hospitalización, el resto no lo recibió debido a que el accidente había ocurrido hacía más de 12 horas, donde ya no es útil dicha terapia específica.
CONCLUSIONES
1. La Diaminodifenilsulfona (DDS) fue bien tolerada y la indicación oral de 1 tableta de 100 mg por día, tuvo mejor eficacia clínica al compararla con el ATH (Clorofeniramina) en el control y en la aparición de la úlcera local del Loxoscelismo ( p< 0.02)), siendo la diferencia estadísticamente significativa. 2 . La infección piógena asociada fue controlada en forma adecuada con Clindamicina oral usada por siete días. 3. Las úlceras cutáneas (grandes) producidas en algunos pacientes, fueron tratadas con azúcar tópico diario, lo que produjo una rápida cicatrización y granulación de las mismas, sólo dos pacientes usaron cirugía plástica.
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