INMUNODERMATOLOGIA

Climaterio, Envejecimiento y el Sistema Inmune

Alan del Carpio Barreda, Nadia Villena Sal¡nas¹

En 1991, la población mundial superó los 5 mil millones de habitantes. Paralelamente a este dramático crecimiento las expectativas de vida se han incrementando notablemente; por ello, actualmente se encuentra un número significativo de personas por encima de los 60 años, y con ello una mayor cantidad de mujeres climatéricas en la población. Según las estadísticas de la OMS tenemos alrededor de 750 millones de mujeres post- menopaúsicas en el mundo, lo cual indica la importancia cualitativa y cuantitativa de este sector de la población.

El climaterio no es una enfermedad, sino un evento único en la vida de la mujer que marca el fin de la fertilidad. Es una época de marcada declinación endocrinológica en la producción de hormonas ováricas; este proceso es determinado por la atrofia progresiva de los ovocitos y de las células foliculares circundantes.

Todas las mujeres mayores de 55 años han experimentado, en algún momento, los signos y síntomas del climaterio, el cual se caracteriza por el cese de la menstruación, asociada a numerosas condiciones agudas y crónicas, las cuales pueden ser grandemente atribuidas a la deficiencia estrogénica asociada con la menopausia y por lo tanto remediables con la terapia de reemplazo hormonal.

La señal que dirige la función gonadal femenina es un decapéptido llamado hormona liberadora de gonadotrofina (GnRH), la cual es secretada en forma pulsátil por la neuronas hipofisiotrópicas en el núcleo arcuato del hipotálamo. La GnRH es transportada hacia las células gonadotróficas de la pituitaria anterior por medio del sistema portal pituitario. Luego de su unión a receptores específicos de membrana, la GnRH estimula la producción, en forma pulsátil, de dos gonadotrofinas: Hormona Folículo Estimulante (FSH) y hormona luteinizante (LH).

Cuando comienzan las alteraciones en el ciclo menstrual, los niveles de FSH pueden incrementarse 10-15 veces; el estradiol y la inhibina fluctúan en forma paralela pero inversamente al nivel de FSH, mientras que los niveles de LH se incrementan 3 veces más 2 años después de la menopausia. El aumento de FSH es siempre superior al de LH, debido a la supresión paralela de la inhibina y por el hecho de que la vida media de la FSH es más larga que la de la LH.

El principal factor que influencia la transición de menstruaciones regulares en la pre-menopausia y subsecuente menopausia parece ser el pool de folículos primordiales residuales: la disminución del número de folículos ováricos altera el equilibrio dinámico entre folículos en reposo y en desarrollo, comprometiendo la retroalimentación del eje neuroendocrino. La depleción de folículos ováricos es consecuencia de la organización temporal alterada de las señales nerviosas. Cambios relacionados con edad en el SNC son la fuerza que maneja el inicio de la transición hacia menopausia.

Antes de cualquier alteración en el patrón de la menstruación y en las concentraciones de estradiol, las concentraciones de FSH en la fase folicular temprana se incrementan cerca de los 35 años. Los cambios en los niveles de FSH pueden señalar la necesidad de un incremento en la actividad del eje hipotalámico-pituitario para activar los ovocitos envejecidos que son probablemente de poca calidad.

Considerables evidencias sugieren que los niveles séricos de FSH e inhibina pueden ser marcadores biológicos del número y/o calidad de los folículos que permanecen en los ovarios. Al momento de la última menstruación pocos folículos permanecen; y como no existen marcadores endocrinos que señalen el último ciclo, la menopausia sólo puede ser definida retrospectivamente. La probabilidad del inicio de la menopausia se incrementa con la duración de la amenorrea y con la edad.

En la mujer post menopaúsica existe una secreción aumentada de GnRH secundaria a la ausencia de retroalimentación ovárica, consecuencia de la disminución en la secreción de esteroides ováricos. El descenso de los niveles séricos de estrógenos produce un desequilibrio en los neurotransmisores del SNC (dopamina, adrenalina y endorfinas) que regulan la secreción de GnRH ). Neuropéptidos del SNC se comunican con neuronas GnRH pueden comunicar información temporal al eje reproductivo. (fig. 1)

El deterioro en este marcador normal o en el acoplamiento de señales iniciaría la desintegración gradual de organización temporal del ritmo de neurotransmisores importante para la normal secreción de GnRH, LH, FSH. La expresión de neuropéptidos del SNC en proyecciones neuronales hacia neuronas GnRH disminuye con edad.

El ¯ secreción de GnRH es secundario a la ausencia de retroalimentación ovárica.

La ¯de estrógenos favorece desequilibrio en control neuroendocrino: ¯ Sist. Adrenérgico, ­Sist. Dopamin., ¯Sist. Opioide ® se refleja en secreción de GnRH.

Durante la etapa reproductiva, el folículo y el cuerpo lúteo son las fuentes más importantes de esteroides; a medida que disminuye el número de folículos y maduran de forma deficiente, disminuye la producción de estrógenos y progesterona. En la pre-menopausia el ovario es el principal origen de los estrógenos circulantes principalmente estradiol, pero después de la menopausia, los estrógenos se originan de la conversión periférica en el tejido adiposo de precursores androgénicos adrenales (androstenodiona) a estrógenos, principalmente estrona; entonces la cantidad de grasa corporal es el principal determinante de los niveles de estrógenos en mujeres post menopaúsicas.

Fig. 1 Alteración del eje hipotalamo-hipofisodrenal en el climaterio y bochornos

Las crisis vasomotoras probablemente son mecanismos compensatorios que se activan en forma intermitente en respuesta a la inestabilidad del centro termorregulador hipotalámico, lo cual se asocia con los cambios en el nivel de estrógenos circulantes observados durante el climaterio.

Antes del inicio de las crisis vasomotoras, la temperatura central es normal; de modo que los bochornos pueden ser iniciados por una caída súbita del termostato central del centro termorregulador del hipotálamo, con una caída en la temperatura central de 0.2-0.3 °C. y un incremento en la temperatura superficial de 2-4 °C. Existe una vasodilatación periférica con aumento de la temperatura cutánea acompañado de una aceleración del ritmo cardiaco, probablemente como respuesta simpatico-mimética a los cambios en la temperatura cutánea.

Actualmente se cree que la LHRH o los neurotransmisores implicados en su regulación (sistema dopaminérgico, adrenérgico y oploide) podrían ser el origen de la alteración. La proximidad de las neuronas secretoras de LHRH y del centro termorregulador en el hipotálamo ayuda a fortalecer esta relación, ya que los estímulos que originan los pulsos de la producción de GnRH originan simultáneamente el desequilibrio del centro termorregulador. (fig. 1)

El incremento de la actividad de las neuronas hipotalámicas productoras de GnRH causado por la caída de los niveles de estrógenos y mediado por la retroalimentación ovario-hipotalámico, probablemente también afecta la actividad de las neuronas adyacentes en el centro termorregulador. La caída de los estrógenos iniciaría cambios en algunas áreas del sistema nervioso central, produciendo un desequilibrio en ciertos neurotransmisores que participan tanto en el control de la liberación pulsátil de GnRH como en el equilibrio térmico.

Además, se ha observado que los bochornos están asociados con cambios hormonales complejos e instantáneos en el eje hipotálamo-pituitario-adrenal como la disminución el la liberación hipotalámica de beta-endorfinas, aumento en la concentración de neurotensina y del péptido del gen relacionado a la calcitonina (un potente vasodilatador); también se acompañan de liberación por la hipófisis de LH, corticotropina, hormona del crecimiento y betalipotropinas, y por la liberación adrenal de dehidroepiandrosterona, androstenodiona y cortisol. En la especie humana es conocida la acción de los esteroides, singularmente de los estrógenos sobre la síntesis y la actividad a nivel simpático de neurotransmisores (noradrenalina, serotonina) y neuropéptidos opioides. La carencia estrogénica parece favorecer la depleción de neuroaminas en ciertas áreas celulares con suspensión de la acción frenadora sobre las funciones de vigilancia. El aumento de la vigilancia puede explicar la irritabilidad, el insomnio, la ansiedad y la respuesta aumentada al stress habitual de la vida.

Fig. 2 Efectos fisiológicos de estradiol, paratohormona y citoquinas en el equilibrio del metabolismo óseo

Fig 3. Efectos de déficit de estradiol en metabolismo óseo.

OSTEOPOROSIS

La osteoporosis es el trastorno óseo más frecuente durante la post menopausia, caracterizado por una reducción en la cantidad total de hueso, que hace a este susceptible de una manera anormal a las fracturas. La composición química del hueso en la osteoporosis no es diferente del hueso normal, hay simplemente menos hueso.

La comprobación de que la osteoporosis es significativamente más frecuente entre la población femenina, sobre todo en el grupo post menopaúsico sugiere una relación causa efecto entre la osteopatía y la disminución de las hormonas sexuales femeninas. La menopausia, es pues, junto con el envejecimiento uno de los factores principales en el desarrollo de la osteoporosis, y contribuye por ello a una mayor incidencia de fracturas en las mujeres ancianas. La menopausia quirúrgica acelera la pérdida de la masa ósea tanto en el hueso cortical como de hueso trabecular, y la terapia con estrógenos puede prevenir esta aceleración y disminuye la incidencia en un 59% de fracturas de las vértebras, cadera y muñeca.

La causa del desequilibrio entre la resorción ósea y la formación ósea que resulta en la acelerada perdida ósea en mujeres climatéricas continúa en estudio. Al menos dos posibles mecanismos existen para explicar la acción de los estrógenos sobre el tejido óseo: por una acción directa en los precursores de los osteoclastos o vía la mediación de los osteoblastos. Los osteoclastos derivan fundamentalmente de la unidad formadora de colonia granulocito-macrófago (CFU-GNI); muchas de las células de la serie mononuclear, inclusive los precursores de osteoclastos, poseen receptores para estrógenos y por lo tanto los estrógenos son capaces de influenciar el crecimiento, división y diferenciación de estas células (fig. 2 y 3).

Además, se sabe que factores como hormonas, citoquinas y células inmunes están involucradas en la interacción entre osteoblastos y osteoclastos-, la interleucina 6 (IL-6) estimula el estadio temprano de la hematopoyesis y de la osteoclastogénesis, sinergizado por las interleucinas 1, 3 y 11 (IL-3, IL- 1 e IL- 11); la IL-6 es producida por células osteoblásticas y del estroma de la médula ósea (unidad formadora de colonia de fibroblastos) en respuesta a estímulos de hormonas sistémicas como hormona paratiroidea, péptido relacionado a la hormona paratiroidea y vitamina D. El factor de crecimiento transformante beta (TGF-beta) esta involucrado en la resorción ósea (rig. 2 y 3).

Se piensa que los estrógenos actúan como un "regulador" del intercambio óseo al inhibir la producción de citoquinas (11 -6, 11- 1, IL-3,IL- 11, factor de necrosis tumoral alfa) de los osteoblastos, células estromales de la médula ósea y monocitos sanguíneos periféricos y por lo tanto mitigando la tasa y extensión de formación y actividad de los osteoclastos. Sin embargo, en un estado de deficiencia de estrógenos estas células son estimuladas incrementando la producción de estas citoquinas, con un consecuente incremento en actividad, reclutamiento y diferenciación de osteoclastos, que favorece la reabsorción ósea . Así mismo, se ha visto un incremento en el desarrollo de osteoblastos, debido a que las citoquinas que favorecen las propiedades osteoclásticas (IL-6,IL- 11), así como las citoquinas que favorecen las propiedades osteoblásticas (factor inhibidor de leucemia) ejercen sus acciones a través de la misma vía de transducción de señales (vía glicoproteina 130); así una estimulación simultánea de osteoclastogénesis y osteoblastogénesis sigue a la pérdida de esteroides gonadales (fig. 4).

El déficit de estrógenos hace al hueso más sensible a la acción de las sustancias y hormonas resortivas, entre ellas la vitamina D y laparatohormona, incrementándose por ello la resorción ósea.

Fig. 4. Mecanismo de acción de citoquinas osteoclastogénicas y osteoblastogénicas

El aumento de la resorción ósea conlleva a un incremento del calcio plasmático, con lo que se produce una disminución en la síntesis y producción de paratohormona, lo cual provocaría una disminución de la síntesis renal de vitamina D; por lo tanto la menopausia origina una disminución de los niveles de paratohormona, pero hace a los huesos más sensibles a la acción de la misma.

SISTEMA CARDIOVASCULAR

Hasta hace pocos años, aunque se conocían los cambios lipoproteicos inducidos por los estrógenos, no se sabía cuales eran sus mecanismos de acción. Hoy en día, aunque queda mucho por Investigar en este campo, se conocen algunos mecanismos:

1.- Inducción de síntesis de receptores para LDL, que lleva a un aumento del catabolismo y disminución del nivel de LDL en el plasma.

2.- Destrucción de la lipasa lipoprotéica hepática que degrada HDL.

3.- Aumento del catabolismo de LDL por mecanismos no mediados por receptores.

4.- Pueden modificar la actividad de transferencia de los fosfolípidos hepáticos, lo cual participa en la modulación de la síntesis de las lipoproteinas plasmáticas.

5.- Aumento en la producción de prostaciclinas, que favorecen la vasodilatación.

6.- Disminuyen la producción de tromboxanos, lo que facilita un efecto vasodilatador.

7.- Elevan el nivel del péptido del gen relacionado con la calcitonina, un potente vasodilatador, que previene el espasmo coronarlo.

Una mujer que recibe tratamiento hormonal post menopáusico (estrógenos) presenta una reducción de cerca de un 40-50 en el riesgo de enfermedad cardiaca isquémica, comparado con mujeres que no reciben dicha terapia. Pero el agregar progestágenos al tratamiento hormonal revierten, al menos, algunos de los efectos favorables de los estrógenos sobre los niveles de las lipoproteinas séricas (aumento en los niveles HDL-colesterol); es posible que el efecto benéfico de la terapia de reemplazo estrogénico para la prevención de la enfermedad cardiaca isquémica se reduzca cuando se agregan progestágenos.

Desde el punto de vista fisiológico, la declinación y eventual interrupción de la producción de estrógenos por el ovario que ocurre en el climaterio, se refleja en los tejidos con receptores estrogénicos; la velocidad de declinación hormonal es variable, y a menudo se relaciona con los síntomas.

Al momento de la menopausia las mujeres todavía tienen un tercio de vida por delante, y en ese momento el médico debe determinar qué síntomas se deben a los cambios fisiológicos, qué síntomas se deben al envejecimiento, cuáles están relacionados con la deprivación de estrógenos y cuáles anuncian una patología más seria que requiere diagnóstico y tratamiento. La restitución hormonal puede mejorar el funcionamiento fisiológico de algunos tejidos y aliviar los síntomas; cuando se administran hormonas por indicaciones claras, en forma tan segura como sea posible y con una buena vigilancia, la mujer sentirá alivio de sus síntomas y estará agradecida por su bienestar y capacidad para gozar la vida.

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