Folia Dermatológica Peruana.         Vol. 13 • Nº 1  • 2002

Dermatología Tropical

ENFERMEDAD DE  KIKUCHI-FUJIMOTO, TUBERCULOSIS GANGLIONAR Y TUBERCULIDE TUBERCULIDE, COMUNICACIÓN DE CASOS Y REVISIÓN DE LITERATURA.

Ciro Maguiña(1,5), Juan Carlos Ferrufino (2), Raúl Gutiérrez (1, 3) , Wilson Delgado(4), 
Oscar Guerra (1), Francisco Bravo(1,2,5), Elena Tapia (2), Fernando Osores (1), Silvia Grigoleto(1)


(1) Instituto de Medicina Tropical "Alexander Von Humboldt" Universidad Peruana Cayetano Heredia.
(2) Servicio de Patología Clínica. Hospital Nacional Cayetano Heredia.
(3) Servicio de Enfermedades Transmisibles. Centro Médico Naval.
(4) Departamento de Medicina, Cirugía y Patología Oral. Facultad de Estomatología. Universidad Peruana Cayetano Heredia.
(5) Departamento de Enfermedades Infecciosas y Dermatológicas. Hospital Nacional Cayetano Heredia.



RESUMEN 
Se comunican dos casos de tuberculosis ganglionar que simularon histológicamente la enfermedad de Kikuchi, es decir, un patrón de linfadenitis histiocítica necrotizante. Uno de ellos presentó, además, cambios clínicos e histológicos de la Tuberculide Rosaceiforme de Lewandowsky, lo que demuestra que esta última entidad puede excepcionalmente ser una verdadera tuberculide.
Palabras clave: Tuberculosis Ganglionar, Escrofuloderma, Enfermedad de Kikuchi, Linfadenitis Histiocítica Necrotizante, Tuberculide Lewandowsky.


ABSTRACT
This is a report of two cases of tuberculous lymphadenopathy simulating Kikuchi's disease, in other words, a pattern of necrotizing histiocytic lymphadenopathy. One of then also presented the clinical and histological picture of the Rosacea-like Tuberculid of Lewandowsky, demonstrating that, exceptionally, this condition may represent a true tuberculide.
Key words: Lymph node tuberculosis, Scrofuloderma, Kikuchi´s disease, Necrotizing Histiocytic Lymphadenitis, Lewandowsky Tuberculide.


INTRODUCCION

La Tuberculosis es una infección de alta morbilidad y mortalidad en todo el mundo. Esta dolencia puede simular diversos cuadros clínicos, por lo que se le considera una de las grandes enfermedades imitadoras. Su diagnóstico, en algunas ocasiones, es difícil y se confunde con facillidad con otras enfermedades infecciosas y no infecciosas.
Dentro de estas últimas, destaca una condición descrita recientemente bajo el nombre de Enfermedad de Kikuchi-Fujimoto o Linfadenitis Necrotizante Histiocítica. Esta entidad benigna se caracteriza por presentar linfadenopatía, fiebre, rash cutáneo, faringitis, pérdida de peso, mialgias, artralgias y esplenomegalia. Las alteraciones de laboratorio más frecuentes son: anemia, leucopenia y, en ocasiones, elevaciones del nivel de transaminasas y de lactato deshidrogenasa. Por lo general, la enfermedad sigue un curso benigno afectando a la población joven, la mayoría mujeres menores de cuarenta años (3, 4, 5).
La enfermedad fue descrita por Kikuchi, en 1972, en pacientes japoneses. Se definió como una " linfadenitis con hiperplasia focal de células reticulares, detritus y fagocitosis" (1). Fujimoto y colaboradores describieron luego la misma entidad como "Linfadenitis cervical necrotizante subaguda" (2).
Aunque ha sido más frecuente en países orientales, existe reportes recientes en Europa y el continente americano, en los cuales la enfermedad se ha asociado a entidades infecciosas y reumatológicas subyacentes 5, 6, 7.
Describimos dos casos admitidos en el Hospital Nacional Cayetano Heredia, con diagnósticos previos de Enfermedad de Kikuchi-Fujimoto, que al ser reevaluados resultaron ser casos de TBC ganglionar. 

CASO 1

Paciente varón, de 23 años de edad, natural de Ancash, procedente de Puente Piedra, admitido con un tiempo de enfermedad de tres semanas, caracterizada por dolor abdominal, náuseas, vómitos, fiebre y disminución de peso. No se registraron antecedentes patológicos. Existía el antecedente de consumo regular de cocaína. El examen clínico evidenció moderado estado de deshidratación, linfadenopatía cervical e inguinal, dolor abdominal en hipogastrio y fosa ilíaca derecha. Los exámenes de ingreso de laboratorio revelaron pancitopenia, y el paciente fue manejado con diagnósticos de ingreso de neutropenia febril a descartarse etiología infecciosa vs. linfoproliferativa. Los exámenes de estudio diagnóstico positivos revelaron una médula ósea con leve hiperplasia de las series mieloide y eritroide. La biopsia de ganglio cervical demostró áreas extensas de necrosis paracortical, ausencia de PMN y presencia de inmunoblastos e histiocitos. Estos hallazgos fueron compatibles con la Enfermedad de Kikuchi-Fujimoto. Estudios de micobacterias en esputo, prueba Elisa para VIH, VDRL, AntiDNA y urocultivos fueron todos negativos.
A los dos meses de seguimiento se realizó una nueva biopsia de ganglio cervical, cuyo estudio patológico reveló adenitis crónica granulomatosa caseificante, con células gigantes multinucleadas tipo Langhans, y presencia de bacilos alcohol-ácido resistentes, hallazgos compatibles con el diagnóstico de Tuberculosis Ganglionar.

CASO 2

Paciente mujer de 10 años de edad, natural y procedente de Lima, admitida con un tiempo de enfermedad de 27 meses, caracterizada por malestar general, hiporexia, disminución de peso, fiebre intermitente, lesiones cutáneas en cara, y adenopatía cervical. 
Dentro de los antecedentes de importancia se encontró historia de contacto familiar con TBC, pulmonar a los 3 años de edad. La paciente reportaba el antecedente de estudios diagnósticos anteriores, durante una admisión a un Hospital Nacional de Referencia a los 8 años de edad (1999), por un cuadro de artralgias a predominio de miembro inferior izquierdo, lesiones faciales de tipo papuloeritematosas, malestar general, hiporexia, adenopatía cervical. Los exámenes de laboratorio, realizados en 1999, incluyeron un PPD negativo; estudio de BK en esputo negativo; ELISA-HIV negativo; VDRL negativo; Hemocultivo positivo para Staph. Aureus sensible a Teicoplanina; Aglutinaciones p-Tif A:1/80, p-Tif B:1/160, Tif O:1/640, Tif H:1/640, AAN:1/160 (+); y una coloración Auramina para BAAR en líquido gástrico, también negativa. TAC Tórax mostró una adenopatía axilar bilateral y paratraqueal derecha. La biopsia de ganglio cervical mostró una histiocitosis sinusoidal compatible con Enfermedad de Rossai-Dorfmman. La coloración Ziehl Nielsen para micobacterias fue negativa. La paciente recibió tratamiento consecutivo con Teicoplanina, Cloranfenicol y, posteriormente, una prueba terapéutica con Isoniazida y Pirazinamida, que fue suspendida a las 48 horas, por reacción adversa. En los controles ambulatorios persistió el cuadro general con adenopatía cervical, supraclavicular y fiebre. Se revisaron las láminas de patología en un instituto especializado, que sugirió la posibilidad diagnóstica de Enfermedad de Whipple. En enero del 2001, fue hospitalizada en otro nosocomio, con el diagnóstico de Mononucleosis Infecciosa, por persistencia de síntomas referidos, además de cefalea, náuseas y mareos. Los estudios diagnósticos revelaron inmunoserología (+) para EBV, y la biopsia de piel mostró dermis con infiltrado inflamatorio linfoplasmocitario, con presencia de microabscesos en dermis profunda. Las revisiones de láminas de estudio de patología de biopsias anteriores de ganglio establecieron los diagnósticos de adenitis crónica necrotizante, compatible con Enfermedad de Kikuchi-Fujimoto, versus una reacción histiocitaria sinusal con focos de necrosis, de posible etiología infecciosa. Otros estudios incluyeron un PPD positivo de 14 mm. El BK en esputo, así como las pruebas de Elisa VIH, AAN, ANCA y TORCH, fueron todas negativas.
Ante la falta de diagnóstico certero, la paciente es reevaluada en el Servicio de Medicina Tropical y Dermatología del Hospital Nacional Cayetano Heredia, en agosto del 2001.
El examen clínico evidenció lesiones rojo-vinosas en región malar derecha de cara y adenopatía cervical derecha, de 6 x 4 cms (fotografías 1 y 2). La impresión diagnóstica fue de una Linfadenomegalia de etiología a determinar, a descartar TBC, Enfermedad por Arañazo de Gato, Mononucleosis Infecciosa, Toxoplasmosis, Parvovirus B19 y otras enfermedades linfoproliferativas. Los exámenes de laboratorio revelaron: PPD: 14 mm, siendo otras pruebas negativas. Se revisaron las láminas de estudios patológicos anteriores y se llevó a cabo una nueva biopsia de ganglio cervical (fotografía 3), donde se encontraron extensas zonas de necrosis caseosa, limitada por células gigantes multinucleadas tipo Langhans, numerosos granulomas epitelioides y una coloración de Ziehl-Nielsen positiva para micobacterias. El diagnóstico final fue el de una Tuberculosis Ganglionar.
La biopsia de piel, tomada de las lesiones faciales, mostró un granuloma tuberculoide de disposición perifolicular, sin caseificación (fotografía 4). Las tinciones de ZN fueron negativas para micobacterias. La conclusión fue que se trataba de una real Tuberculide Rosaseiforme.
La paciente fue tratada con terapia antituberculosa, desapareciendo el malestar y la fiebre y disminuyendo de manera notable el tamaño de las adenomegalias cervicales, encontrándose la paciente en el séptimo mes de terapia antituberculosa. Las lesiones dérmicas regresionaron parcialmente con el tratamiento específico y desparecieron por completo luego de un curso corto de prednisona oral.

Fotografía 1: caso 2: Linfadenopatía cervical y pápulas acneiforme y necrotizante en zona malar

 

Fotografía 2:  La naturaleza necrótica de las lesiones faciales remeda clínicamente lo que se ve en tuberculides pápilo necróticas.

 

Fotografía 3: Corte histológico del ganglio mostrado linfadenitis necrotizante, caracteríticas de kikuchi-Fujimoto, pero que en biopsias posteriores demostró ser una tuberculosis ganglionar (H/E 20X)

 

Fotografía 4: Biopsia de lesión facial. Reacción granulomatosa perifolicular, que  en este caso reemplaza la estructura folicular.
Lo mismo se ve en rosácea y en una tuberculide pápulo-necrótica (H/E 40 X).
 

DISCUSION

La TBC, en sus diferentes presentaciones, puede constituir un desafío diagnóstico. La forma ganglionar es una de las principales manifestaciones extrapulmonares y se observa de manera frecuente en países con alta prevalencia, como es el Perú. Para su diagnóstico se requiere de biopsias adecuadas y cultivos. El aspirado para examen directo del tejido ganglionar, si bien útil, no es siempre muy sensible. Ultimamente se está ensayado con tecnología de PCR para mejorar la sensibilidad.
El problema sobreviene cuando los cambios histológicos del ganglio no son específicos, pudiendo confundirse con otras entidades, tal como ocurrió en los dos casos, motivo de esta comunicación. En el segundo caso, se plantearon hasta tres diagnósticos diferenciales, tales como la Enfermedad de Rossai-Dorfman, la Enfermedad de Whipple y la Enfermedad de Kikuchi-Fujimoto.
El patrón de linfadenitis necrotizante puede ser visto en otras entidades, tales como el Arañazo de Gato, Lupus Eritematoso, Linfoma y Toxoplasmosis.
A nivel dérmico, el patrón encontrado correspondió a lo que se conoce como la Tuberculide Rosaceiforme de Lewandowsky.
La infección cutánea por M. tuberculosum puede producirse de diversas maneras. Si es por inoculación, el cuadro será el de un Chancro o TBC cutánea primaria (15). Las formas de diseminación hematógena están representadas por el Lupus Vulgar, las formas ganglionares o Escrofuloderma, la TBC verrucosa cutis, la TBC ulcerosa, los Abscesos Frios y la TBC miliar.
Existe una tercera forma de tuberculosis, de origen inmunológico, caracterizada por una reacción hiperérgica a la micobacteria, en las cuales, como norma, es imposible hallar el agente. Estas son las llamadas tuberculides. Pueden adoptar diversas formas clínicas, desde una paniculitis (Eritema Indurado de Bazin) hasta reacciones papulares de tipo Tuberculide pápulo necrótica, y liquen escrofulosorum.
En 1917, Lewandowsky describió una forma de reacción papular facial, de tipo rosácea y que según él, se asociaba también a un foco activo de Tuberculosis. Sin embargo, a partir de Snapp, en 1949, y luego corroborado por otros autores, prevaleció la idea que antes de ser una tuberculide real eran formas de rosácea, que imitaban histológicamente al granuloma tuberculoide. El mejor ejemplo de esto es el llamado Lupus Miliar Diseminado Facial de Tilbury-Fox, que puede llegar a tener incluso la caseificación central clásica de Tuberculosis.
Este caso permite revisar este concepto y demostrar que la Rosacea de Lewandowsky puede excepcionalmente constituir una verdadera tuberculide.
La Enfermedad de Kikuchi es un cuadro poco común y de curso benigno. Clínicamente, se manifiesta por linfadenopatía cervical o generalizada y fiebre. El diagnóstico es hecho por biopsia y estudio anatomopatológico, siendo el patrón característico la linfadenitis histiocítica necrotizante (LHN). 
Esta entidad presenta un amplio espectro morfológico, capaz de confundirse con otras afecciones (36). Las mujeres jóvenes constituyen la población más afectada, con una relación mujer/hombre de 4 a 1 (3,8,9). El rango de edad es amplio desde 9 (8) a 75 años (3). No obstante, la edad media de presentación es durante la tercera década de vida (3,8). La enfermedad afecta todas las razas (3), pero tiende a ser reportada con mayor frecuencia en asiáticos (8,9,10). A la luz del conocimiento actual, características genéticas en el tipo HLA II se relacionarían positivamente con la mayor incidencia de LHN en sujetos asiáticos (10).
La manifestación clínica más frecuente es una linfadenopatía cervical aislada. Sin embargo, otros grupos ganglionares pueden ser afectados (3, 8, 11). La fiebre está presente en un 33 a 50% de los casos (3,11). En algunos pacientes, puede observarse leucopenia (8,11,12), en un 25 a 43% ; leucocitosis, en 2,9% a 5%; y, linfocitosis atípica, en 25% (8). Lesiones cutáneas (13,14,15,16), esplenomegalia (3,11,17), hepatomegalia (3,11) y niveles elevados de velocidad de sedimentación (18) también han sido reportadas. Otros signos y síntomas observados pueden incluir pérdida de peso, diarrea, dolor toráxico, dolor abdominal, dolor músculo esquelético, escalofríos, vómitos, náuseas, rash, sudoración y fatiga (3,19,20).
La LHN, usualmente, es de curso limitado y benigno y se resuelve espontáneamente de uno a cuatro meses (21), sin tratamiento específico (22). Sin embargo, puede haber recurrencia en aproximadamente 3% de los casos (8,9). Sólo en muy raras ocasiones LHN puede tener un curso facial (23-24).
Histológicamente, la linfadenitis se caracteriza por la presencia de nódulos pálidos, con proliferación de histiocitos, linfocitos, células reticulares, gran cantidad de restos nucleares (cariorrexis), marcada necrosis tisular y ausencia de neutrófilos o reacción granulomatosa (1,3,9,25).
El origen de este desorden es desconocido. Se ha sugerido una etiología autoinmune, en asociación con LES (3,18,26), o una reacción hiperinmune, inducida en el organismo por una infección viral (27). Aparentemente, alteraciones en la inmunidad celular podrían ser responsables de LHN, en relación a la muerte apoptótica celular (28). Su origen infeccioso se ha asociado a diversos microorganismos (Yersinia enterocolítica, Brucella, Toxoplasma), pero en especial con virus de tipo Epstein-Barr, Parvovirus B19, Virus Herpes Simple-6, HTLV-I y HIV-I (11, 21, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35) .
Clínicamente, varias entidades podrían simular esta enfermedad y viceversa (Toxoplasmosis, Tuberculosis Ganglionar, Enfermedad por Arañazo de Gato, EB- Virus, Parvovirus B-19, Linfomas, LES). Así podemos ver, por ejemplo, en los casos motivo de esta comunicación que, la TBC extrapulmonar puede ser un problema diagnóstico insospechado cuando presenta un comportamiento proteiforme en su perfil clínico, de laboratorio y anatomopatológico.
Por lo tanto, si bien la adenopatía de LHN puede presentar una morfología histopatológica característica y diagnóstica, la diferenciación con diversos procesos linfoproliferativos LES y otras entidades de origen infeccioso, puede resultar extremadamente difícil (8, 11, 36, 37, 38, 39, 40).
Con el fin de minimizar diagnósticos erróneos y tratamientos incorrectos en base a la histopatología, se debe tener en cuenta el amplio espectro de posibles diagnósticos diferenciales de la LHN, la necesidad del estudio de múltiples cortes en el estudio histológico y la posibilidad de realizar análisis de laboratorio más sofisticados. TBC ganglionar debe ser siempre considerada en el diagnóstico diferencial de la Enfermedad de Kikuchi, sobre todo en aquellos países con alta prevalencia de infección tuberculosa .

Ver Bibliografía


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