TRABAJOS ORIGINALES Estudio comparativo de la seguridad y eficacia del furoato de mometasona y dipropionato de betametasona en psoriasis
RESUMEN Se evaluó la eficacia y la seguridad local y sistémica del furoato de mometasona (FM) al 0,1%, en crema, aplicada una vez al día, y del dipropionato de betametasona (DPB) al 0,05%, en crema, dos veces al día, en un estudio comparativo a simple ciego, en 51 pacientes con psoriasis localizada en placas. Al cabo de cuatro semanas de aplicación del medicamento, el índice de severidad se redujo en un 40% en el grupo DPB y en un 50% en el grupo FM, pero la diferencia no fue importante. Tampoco se demostró diferencia en la capacidad para reducir los niveles de cortisol plasmático. El FM mostró tener menor potencial atrofogénico que el DPB. En conclusión, DPB y FM demostraron ser igualmente eficaces y no suprimen en forma significativa el eje HHS, a las dosis empleadas. El FM mostró menor tendencia a reducir el grosor epidérmico, pudiendo considerarse una alternativa más segura y cómoda. Palabras clave: Psoriasis localizada, betametasona, mometasona. SUMMARY Efficacy and local and systemic safety with mometasone furoate (MF) 0,1% cream, once daily, and betamethasone dipropionate (BDP) 0,05% cream twice daily treatments were evaluated on 51 psoriasis patients with localized plaques. After four weeks of treatment the severity index was reduced by 40% in the BDP group and by 50% in the MF group, without important difference. There was no difference in the capacity to reduce the levels of plasmatic cortisol. The MF showed less atrophogenic power than the BDP. In conclusion, BDP and MF had the the same efficacy and do not suppress singnificantly the hypothalamus-hypophysis-adrenal axis. MF reduced less the epidermic thickness and may be considered a more reliable and handy alternative. Key words: localized psoriasis, betamethasone, mometasone INTRODUCCIÓN Todo médico tiene la oportunidad de enfrentar casos de pacientes con psoriasis debido a su notoriedad y frecuencia de presentación(1). Por su alto impacto en la calidad de vida de los pacientes, se requiere siempre de tratamientos efectivos(2). La elección de la terapia, en las formas más frecuentes de psoriasis, depende básicamente de la extensión de la enfermedad, tratando las formas circunscritas con medidas tópicas y las formas más extensas con alguna terapia sistémica(3,4). Entre los tratamientos tópicos, se cuenta con los corticosteroides (CST) por su eficacia y rapidez de acción(5). No obstante, existen muchos CST tópicos de diferentes potencias, y se tiende a usar los más potentes en psoriasis para aprovechar sus propiedades antiproliferativas. Sin embargo, esta elección tiene el riesgo de numerosos y conocidos efectos colaterales, principalmente de atrofia cutánea y absorción sistémica(6-8). El furoato de mometasona (FM) es un esteroide catalogado de potencia mediana, que, por ser de aplicación única, constituiría una buena opción terapéutica(9,10). De otro lado el dipropionato de betametasona (DPB) es un CST tópico de potencia alta, muy usado en el manejo de psoriasis(11,12). En el presente trabajo se compara la eficacia y seguridad del furoato de mometasona en crema al 0,1% frente al dipropionato de betametasona al 0,05% en crema, en pacientes con psoriasis en placa localizada. MATERIAL Y MÉTODOS DISEÑO DEL ESTUDIO El trabajo se diseñó para estudiar, en el Servicio de Dermatología del Hospital Nacional Guillermo Almenara Irigoyen, en forma comparativa, aleatoria y a simple ciego, la eficacia y seguridad de la crema de furoato de mometasona (FM) al 0,1% aplicada una vez al día, y la crema de dipropionato de betametasona (DPB) al 0,05% aplicada dos veces al día, en pacientes con psoriasis en placas durante cuatro semanas. Los pacientes fueron asignados a uno de
los dos grupos de estudio (A y B), de acuerdo a los últimos cuatro dígitos de su número
de historia clínica y según la tabla de números aleatorios, por la técnica de muestreo
aleatorio simple. El protocolo de estudio fue evaluado por el Departamento de Capacitación, Investigación y Desarrollo y el Comité de Ética del Hospital Nacional Guillermo Almenara I., y contó con el auspicio parcial de Schering-Plough Corporation. POBLACIÓN Pacientes que asistieron a consulta externa del Servicio de Dermatología del HNGAI, portadores de psoriasis en placas. Ellos debieron reunir los siguientes criterios de inclusión:
A su vez, fueron excluidos quienes presentaron al menos una de las siguientes condiciones:
PERSONAL PARTICIPANTE
EVALUACIÓN DE LA EFICACIA La eficacia se evaluó básicamente por medio de una puntuación semicuantitativa de la severidad de la psoriasis, similar al PASI, o índice de severidad y área de psoriasis ya descrito con detalle(13), pero omitiendo el área, ya que se incluyó pacientes con enfermedad limitada a menos del 10% de la superficie corporal total. Ésta puntuación se obtuvo al inicio y al final de la intervención, y la diferencia entre estos dos valores fue analizada estadísticamente. PASI "LOCAL" Severidad
de los signos de psoriasis En este sistema de puntuación de 0 al 4 para los signos de eritema, infiltración (o induración) y descamación, se entiende como 0 = ausente, 1 = leve, 2 = moderado, 3 = severo, y 4 = muy severo. La sumatoria de estos tres valores, uno para cada uno de los signos, arrojaba un puntaje semicuantitativo con un máximo de 12 para enfermedad muy severa, y un mínimo de 0, con ausencia total de signos en la zona tratada o, a lo más, hipopigmentación. Los pacientes continuaron la aplicación de las cremas así hubieran obtenido la desaparición de los signos antes de la evaluación final. También se valoró la severidad del prurito en una escala del 0 al 4 según la siguiente descripción, pero, debido a su subjetividad y a que no es una molestia muy importante en psoriasis, no fue un indicador principal de la eficacia para fines del diseño de este trabajo.
0 = ausente 1 = leve: intermitente, o precipitado por contacto; puede desaparecer sin rascado; rascado inadvertido (por ejemplo, dormido). 2 = moderado: intermitente, que obliga a detener la actividad que se encuentra desarrollando para el rascado que generalmente calma el prurito. 3 = severo: continuo o casi continuo, obliga al rascado enérgico inmediato, que calma el prurito en forma parcial o temporal. Interrumpe las actividades y obliga a buscar atención o medicación; puede alterar el sueño pero no impide las labores al día siguiente. 4 = muy severo: impide las labores cotidianas, obliga al rascado enérgico, incluso con objetos, pudiendo ocasionar lesiones o sangrado, reemplazando al menos temporalmente el picor por dolor; dificulta la conciliación del sueño o lo interrumpe, no cede con antihistamínicos convencionales, muy difícil de tolerar. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD
A nivel sistémico, se escogió como indicador de seguridad la supresión del eje hipotálamo-hipofisis-suprarrenal (HHS), que es el efecto colateral más importante y más estudiado. La posible supresión del eje HHS fue medida a través de los niveles de cortisol plasmático matinal, inmediatamente antes y después de concluir la aplicación de los medicamentos. La diferencia entre estos dos valores fue consignada y evaluada a fin de mostrar diferencias. Una vez evaluado clínicamente, al paciente se le practicó una biopsia de 3 mm, por uno de los dermatólogos, para medir el grosor epidérmico, y luego la enfermera, sin conocimiento del investigador, asignó al paciente a uno de los dos grupos de estudio por muestreo aleatorio simple. Luego, le entregó el medicamento y lo instruyó acerca de su aplicación en las zonas afectadas, incluyendo la lesión biopsiada. La cantidad de medicamento prescrito osciló entre dos y cuatro tubos según la extensión, cuidando de no exceder los 30 g. por semana. De requerirlo el paciente, la enfermera le proporcionó en la segunda o tercera semana un suplemento del medicamento. Antes de iniciar la aplicación de la crema, al paciente se le obtuvo una muestra de sangre para el dosaje de cortisol plasmático matinal. Al finalizar la cuarta semana el paciente tuvo una evaluación clínica final por el mismo investigador, y se le tomó una segunda biopsia de piel de la misma zona donde se practicó la primera, además del dosaje de cortisol plasmático matinal. Se registró también cualquier síntoma o signo local al final del tratamiento, pero no fueron indicadores específicos estudiados en este trabajo.
Se incluyó los datos de edad y sexo con fines comparativos. Las variables de severidad de la enfermedad fueron evaluadas mediante la prueba U de Mann-Whitney(14). El grosor epidérmico fue evaluado mediante la prueba t de Student lo mismo que los valores de cortisol plasmático. La identificación de los grupos de intervención A y B fue realizada al concluir el análisis estadístico, por la información o código que sólo tenía la enfermera del servicio. RESULTADOS Se enroló, entre mayo y setiembre del 2000, a 58 pacientes de los cuales 51 concluyeron el estudio y contaron con información suficiente para su evaluación.
* t de Student= 0,742 No hubo diferencia estadística en cuanto a la edad entre ambos grupos. EVALUACIÓN DE LA EFICACIA El puntaje de severidad de la psoriasis al inicio del estudio, de acuerdo al PASI local empleado, resultó en promedio 5,84 (DS=1,51) para el grupo de DPB, y de 5,58 para el grupo de FM (DS=1,75), y, de acuerdo a la prueba U de Mann-Whitney, la diferencia entre ambos grupos no fue significativa (U=300, p=0,629). Dicho PASI local se redujo a 3,16 con DPB (DS=1,6), mientras que con FM decreció a 2,92 (DS=1,65), lo que significa que las puntuaciones de severidad se redujeron en un 40% para DPB, y en un 50% para FM al final de las cuatro semanas, con lo que tampoco se demostró diferencia entre los dos grupos ( U = 316, p = 0,869). El promedio de la puntuación diseñada para medir prurito al comenzar fue de 1,92 para DPB y de 1,8 para FM, y se redujo a 0,76 para DPB y a 0,96 para FM en promedio, no pudiendo encontrarse diferencia estadística entre ambos grupos al final, en cuanto a capacidad para reducir el prurito ( U= 266, p=0,224). EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD El promedio del grosor epidérmico inicial para DPB fue de 0,30 mm (DS=0,22), y de 0,21 mm para FM (DS=0,17), y no difirieron en forma estadísticamente significativa ( U =233, p = 0,125). El grosor epidérmico final en el grupo de DPB fue 0,22 mm (DS=0,16) y de 0,16 (DS=0,28) en el grupo de FM, reduciéndose por lo tanto en 0,0892 mm en DPB, y en 0,0219 en FM en promedio, diferencia que, según la prueba t de Student, sí fue significativa (valor de t= 2,137, p= 0,038).
El nivel de cortisol inicial promedio hallado fue de 12,45 µg/dL para DPB (DS=4,78), y de 11,97 µg/dL para FM (DS=6,67), siendo ambos valores comparables ( U = 181, p = 0,464). Estos niveles al final fueron, en promedio, de 12,45 µg/dL y de 11,59 µg/dL para los dos grupos respectivamente, de manera que el cortisol plasmático no se redujo en el grupo de DPB, y se redujo muy ligeramente en el de FM. La variación entre los dos grupos, variable cuantitativa medida en escala de razón, prueba t de student, valor de t=0,948, p=0,349, significa que no hubo diferencias en la variación de los niveles de cortisol entre ambos grupos, ni hubo una reducción significativa de los niveles plasmáticos de la hormona. DISCUSIÓN Se demostró que el furoato de mometasona al 0,1% en crema, aplicado una vez al día y dipropionato de betametasona al 0,05%, en crema aplicado dos veces al día, son comparativamente eficaces en el tratamiento de psoriasis en placas localizada al cabo de cuatro semanas de aplicación, produciendo una mejoría, por lo menos moderada, en la mayoría de los pacientes. La evidencia experimental ha demostrado una capacidad superior de FM para reducir el eritema inducido por luz ultravioleta sobre DPB(15) y, en un estudio clínico, ambas drogas han sido comparadas en el manejo de varias dermatosis, principalmente psoriasis, resultando ser igualmente eficaces, pero el FM mostró menor riesgo de causar atrofia(16). Ambos corticoides, en estudios previos, mostraron ser comparativamente seguros desde el punto de vista sistémico al no suprimir el eje HHS, evidenciado a través de mínimas variaciones en los niveles de cortisol plasmático. Pero sí se demostró una leve diferencia en el grosor epidérmico entre ambos grupos al final del estudio, con tendencia al adelgazamiento epidérmico en el grupo tratado con dipropionato de betametasona(16). A pesar de ser considerado, por pruebas in vitro, un corticoide de potencia mediana, el furoato de mometasona en crema muestra, en la práctica, una alta eficacia, y su índice terapéutico es comparable con corticoides potentes, e incluso ultrapotentes, según últimos estudios de revisión(16). Su perfil farmacológico, que permite una sola aplicación diaria, brinda una ventaja adicional que facilita el cumplimiento de la prescripción por el paciente. Dicha aplicación única, como con otros corticoides, debe hacerse en la noche, para aprovechar al máximo su efecto(18). La seguridad del uso de CST tópicos en adultos, desde el punto de vista sistémico, se ha demostrado para la mayor parte de ellos, y los resultados de este estudio vienen a confirmar la poca incidencia de supresión del eje hipotálamo-hipofisis-suprarrenal al cabo de cuatro semanas de uso de dipropionato de betametasona y furoato de mometasona(4,8,19). En cambio, sí pueden causar supresión del eje HHS si se aplican bajo oclusión(8,20). La medición del potencial atrofogénico de un medicamento tópico puede hacerse por varios métodos, como la medición micrométrica histológica de muestras de piel(7), por métodos radiológicos(21), y mediante ultrasonido de alta resolución(22). En nuestro estudio, elegimos el método histológico, por ser más asequible a pesar de ser más invasivo. Para evitar variaciones anatómicas, se decidió tomar las biopsias de la misma zona y, al realizar la medición un solo médico, se evitó la variación interobservador, el que además, desconocía los grupos de intervención. No hubo complicaciones importantes, salvo signos leves de infección local en tres pacientes que no motivaron suspensión del tratamiento ni requirieron antibióticos sistémicos. El dipropionato de betametasona es un CST tópico de alta potencia antiinflamatoria y tiene también efecto mineralocorticoide local, expresado en su capacidad para adelgazar la epidermis, evidenciado con nuestros resultados luego del uso contínuo. Esto, sin embargo, no tuvo traducción clínica grosera ya que el adelgazamiento no fue evidenciado por el paciente ni por el médico, lo que podría corresponder a lo que ha sido descrito anteriormente como estadío de "pre-atrofia" clínica(23). Se requiere un uso juicioso de dipropionato de betametasona, cuatro semanas podría ser un lapso cercano al desarrollo de atrofia cutánea manifiesta. En cambio, FM no produjo adelgazamiento epidérmico al cabo de cuatro semanas de uso nocturno en pacientes con psoriasis en placas localizada. El furoato de mometasona ha sido comparado favorablemente con otros corticosteroides tópicos de mediana y alta potencia en el manejo de dermatosis sensibles a la corticoterapia, en especial psoriasis, como acetonida de triamcinolona, acetonida de fluocinolona, y dipropionato de betametasona(14,24,25,26,27), por lo que se contaría ya con evidencia suficiente de la disociación del beneficio terapéutico y los efectos secundarios en moléculas nuevas de corticosteroides como furoato de mometasona(15,28). |
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