Enfermedad del arañazo de gato en
Lima-Perú Dr. E. Huarcaya C. (1), Dr. C. Maguiña V. (2,3), Blga. R Ventosilla (3), Dr. R. Birtles (4), Dr. J. Cox (5), Blga. J. Merello (3), Sr. A. Tello (3). (1) Serumista
Enfermedad del Arañazo de Gato es descrita como una linfadenitis benigna, que puede progresar a una forma severa o recurrente, y ocasionalmente asociada a morbilidad; cuyas características eran desconocidas en nuestro país. Se incluyeron 43 pacientes, 46.51% fueron hombres y 53.49% mujeres. La media de la edad fue 14.09 años, 74.4% menores de 18 años. Durante el verano 53.33% fueron captados. Contacto con gatos presentaron el 93.02% de los pacientes. Las manifestaciones clínicas principales, fueron fiebre y malestar general, Y el hallazgo de linfoadenomegalia y la lesión de inoculación. Doce pacientes presentaron títulos entre 1150 a 1/800 para B. henselae y B. clarridgeae utilizando IFI. Tres muestras anatomopatológicos fueron características, otras seis fueron sugerentes. No se logró preservar colonias en los cultivos microbiológicos. El presente trabajo es el primer estudio prospectivo nacional de enfermedad del arañazo de gato, logrando identificar B. henselae y B. clarridgeae, principalmente en pacientes de edad pediátrica. Palabras Claves: Enfermedad de Arañazo de Gato, Bartonella, Enfermedades Emergentes.
SUMMARY Cat Scratch Disease is described as a benign linfadenitis that can progress to a severe or recurrent form, and is occasionalli associated with morbility; which characteristics were still unknown in our country. Fourthy-three patients were included, 46.51% were men and 53.33% were women. The mean age was 14.09 years old, 74.4% were younger than 18 years. During the summer were incorporated 53.33% of the patients. Contact with cats were found in 93.02% of patients. The main clinic manifestations were fever, malaise, lymphadenopathy and the skin lesion. Twelve patients presented titers between 1/50 and 1/800 for B. henselae and B. clarridgeae using IFI. Three biopsies were characteristic, other six suggest the diagnostic. No isolations were achieved on microbiology cultures. The present work is the first national prospective study of cat scratch disease, being able to identify B. henselae and B. clarridgeae, mainly in paediatrics patients. Key Words: Cat Seratch disease, Bartonella, Emergent Disease. INTRODUCCIÓN La única especie del género Bartonella fue B. bacilliformis hasta el trabajo de Brenner en 1993 (1) quien demostró que las especies pertenecientes al género Rochalimeae formaban parte del género Bartonella en base a técnicas de hibridación del DNA-DNA y comparación de la secuencia del gen 16S rRNA, adicionándolo de esta manera otras especies tales como Bartonella quintana, y Bartonella vinsonii. B. henselae en 1992 (2), B. elizabethae en 1993 (3) y B. clarridgeae en 1997 (4), incorporadas finalmente al género Bartonella utilizando una metodología semejante a la de Brenner. Algunas otras especies halladas en animales han sido incluidas al género Bartonella desde 1995, sin embargo no han demostrado ser patógenas para el hombre (5,6); habiéndose descrito hasta 1999, 14 especies de Bartonellas (7). La descripción del agente etiológico de la Enfermedad del Arañazo del Gato (EAG) fue realizada por Wear (8) en 1983, siendo aislado y cultivado por primera vez en 1988 (9), atribuyéndose únicamente a B. henselae hasta las descripciones de EAG por B. clarridgeae en 1997, las mismas que incluso pueden coexistir en el mismo hospedero (10). Las manifestaciones clínicas de la EAG fueron descritas por primera vez en 1931 por Debré (11) en París, sin embargo los primeros reportes de pacientes se realizaron en 1950 (12). La EAG ha sido descrita como una linfadenitis benigna, que puede eventualmente progresar a una forma severa, sistémica o recurrente produciendo síndrome oculoglandular de Parinaud (SOP), encefalitis, convulsiones, osteomielitis, retinitis, artritis, hepatitis, esplenitis, masas mediastinales, eritema nodoso, y pleuresía (7,13.14). Considerada una enfermedad común, está ocasionalmente asociada a morbilidad (13,15). Esta enfermedad suele producirse en niños y adultos jóvenes, siendo el 80% menores de 21 años (13, 14, 16). Las manifestaciones clínicas en un hospedero inmunocompetente aparecen aproximadamente dos semanas (rango, 3 a 50 días) luego de la inoculación, desarrollando linfadenomegalias en más del 90% de los casos. El compromiso de los grupos ganglionares axilares, cervicales, o submandibular son los más comúnmente hallados (13,14). Aproximadamente un tercio de los pacientes presentarán una historia de fiebre y fatiga, que puede persistir por un largo período (13,17). La resolución de la linfadenomegalia es gradual y se da dentro de algunos meses, y en pocos casos esto se prolongará tanto como 12 a 24 meses (14). En la EAG la historia de contacto con gatos se halla en el 90% de los pacientes y el antecedente de arañazo de gato en el 60% (14,18). Se halló que la prevalencia de bacteriemia entre los gatos en diferentes estados de USA varia entre 15 a 44% (14,16), habiéndose aislado de la sangre de estos animales B. henselae (19,20) y B. clarridgeiae (21), e incluso en coexistencia (21). Los gatos capturados e implicados como reservorios de la EAG no aparentaban enfermedad alguna (21). Sin embargo, Tsukaha (22) ha sugerido que el perro doméstico constituye un reservorio de B. henselae tras el hallazgo de ésta en sangre, hisopado oral y garras por PCR. Frecuentemente el aislamiento de las especies de Bartonella es poco exitoso y requiere condiciones especiales de cultivo (12,24,25); medios con sangre de conejo o carnero deben ser incubados entre 35 a 37° C durante tres semanas o más en un ambiente de 5% de CO2, usualmente las colonias se desarrollan entre 5 y 15 días (13,25). Los bacilos son pequeños (2mm x 0.5mm), y el diagnóstico histopatológico se puede realizar con H-E y se facilita utilizando la coloración Warthin-Starry (24,26). Entre las técnicas serológicas de diagnóstico la Inmunofluorescencia Indirecta (IFI) presenta una sensibilidad del 84% y una especificidad del 96% (27), y permite tanto el diagnóstico de la EAG como de Angiomatosis Bacilar, presentando reacción cruzada con Chlamidia psittaci (28). A pesar de que la IgM detectada por IFI es considerado como el primer paso para el diagnóstico serológico por su sensibilidad comparable a la del PCR (29), debe tenerse en cuenta que por IFI algunos pacientes nunca desarrollan anticuerpos a niveles en que puedan detectarse (28), y que hasta 50% de pacientes con PCR positivo presentan serología negativa por IFI (29). Las diversas especies de Bartonellas son consideradas causantes de enfermedades emergentes, y se han constituido en el diagnóstico diferencial de diversas patologías (6,7,31). En el Perú, Arias-Stella y col. (31) en 1996 se describió un caso de Angiomatosis Bacilar a través del diagnóstico histopatológico, y en 1999 Rivera (26) describió 13 pacientes en un estudio retrospectivo con diagnóstico histopatológico de EAG. Sin embargo, no se han descrito en un estudio prospectivo características clínico epidemiológicas de pacientes con EAG, así como la utilización de métodos diagnósticos serológicos y microbiológicos en nuestro medio. OBJETIVOS A. Objetivo General Conocer las manifestaciones clínicas y epidemiológicas y posibles métodos diagnósticos actuales de la enfermedad de arañazo de gato en nuestro medio. B. Objetivos Específicos Conocer las características epidemiológicas de la Enfermedad de Arañazo de Gato en nuestro medio. Conocer las características clínicas en
nuestro medio. MATERIALES Y MÉTODOS El presente es un estudio prospectivo de tipo descriptivo transversal. La captación de pacientes se llevó a cabo entre el 1 de enero de 1998 y el 31 de marzo de 1999, en el Hospital Nacional Cayetano Heredia (Servicios de Pediatría y Departamento de Enfermedades Transmisibles y Dermatológicas), el Instituto de Salud del Niño (Servicio de Infectología) y algunos consultorios privados en Lima, previo consentimiento informado de cada paciente o apoderado. Se incluyeron pacientes con sospecha clínica de EAG, definida de la siguiente manera: a) Diagnóstico Probable: Antecedente de arañazo o mordidas por gatos. Linfadenomegalia regional, sin otra causa atribuible de linfadenomegalia demostrada; en asociación a historia de fiebre y fatiga. Pudiendo presentar durante la evolución encefalitis, retinitis, neuropatía periférica temporal, síndrome oculoglandular de Parinaud, eritema nodoso, osteomielitis, artritis, hepatitis, esplenitis, masa mediastinal y pleuresía. b) Diagnóstico Confirmado: Diagnóstico probable más cultivo y/o histopatología compatible, y/o serología positiva a B. henselae y/o B. clarridgeae. Los procedimientos microbiológicos se llevaron a cabo en el Laboratorio de Microbiología Experimental del Instituto de Medicina Tropical "Alexander Von Humboldt" de la UPCH. A) Preparación de medios: Se utilizó medio Agar Papa y Agar Columbia (DifcoÒ) a pH 7.3, con 10% de sangre fresca de conejo. Se utilizaron ámpulas de 30 ml, en plano inclinado. Controlando por 48 horas a 37° C. B) Toma de muestras: tubos vacutainer con ácido etilendiamintetraácido (EDTA) fueron refrigerados a -70° C por tres días (2,9,17,25) antes de realizar los cultivos; tubos sin EDTA se utilizaron para la obtención de suero. Aspirado de ganglios y/o biopsias fueron realizados previo consentimiento del paciente y familiar. C) Cultivos microbiológicos: Los cultivos se incubaron a 37° C en 5% de CO2 (bolsas BBLÒ Gas Pack CO2 Pouch System) (2,9,17) por 15 días. Los subcultivos se realizaron en Agar Columbia (DifcoÒ). Se consideró positivo el hallazgo de colonias pequeñas, no hemolíticas, arrugadas y secas, de coloración entre amarilla y gris (17). Se realizó Inmunofluorescencia Indirecta (IFI) de las muestras de suero en el laboratorio de Microbiología y Patología de la Escuela de Ciencias Médicas de la Universidad de Bristol, Reino Unido. Las muestras de biopsias fueron teñidas con hematoxilina-eosina en el Departamento de Patología del Hospital Nacional Cayetano Heredia, sin estudios con la coloración Wharting Starring por dificultades técnicas. RESULTADOS Se incluyeron en el estudio 47 pacientes con diagnóstico clínico de EAG, dos pacientes tuvieron diagnóstico histopatológico de tuberculosis ganglionar y linfoma respectivamente, adicionalmente, se identificó micobacterias atípicas en dos pacientes, siendo retirados del estudio. El 46.51% (20/43) de los pacientes fueron hombres y el 53.49% (23/43) fueron mujeres. Los pacientes procedían principalmente de los distritos de San Martín de Porras (17.7%), Rímac (17.7%) y Comas (13.3%), en Lima. Presentaron diagnóstico definitivo de EAG 17 pacientes (39.53%), 70.59% (12/17) por estudios serológicos (Tabla 1).
El antecedente de contacto con gatos se halló en 93.02% (40143) de los pacientes, refiriendo todos ellos el haber sido mordidos o arañados por los gatos; en dos casos se halló el antecedente de contacto con perros negando contacto con gatos. El verano y otoño fueron las estaciones del año donde se captaron el mayor número de pacientes (Gráfico 1), incorporándose al estudio el 53.33% de los pacientes durante el verano (Gráfico 1).
El rango de edad de los pacientes fue de 1 año 2 meses a 63 años (media de 14.09 años), correspondiendo al 74.4% (32/43) los pacientes menores de 18 años. La media del tiempo de enfermedad fue de 56 días (rango de 7 día a 1 año). La forma de inicio de la enfermedad fue insidiosa en el 79.07% (34/43), y el curso de la enfermedad fue progresivo en el 90.69% (39/43). Los síntomas principales fueron fiebre, malestar general y cefalea tanto entre los pacientes con diagnóstico probable como definitivo. Los signos encontrados con mayor frecuencia fueron linfadenomegalia cervical (Foto 1), axilar y epitroclear, así como el hallazgo de la lesión de arañazo o mordida del gato entre los pacientes con diagnóstico probable como definitivo.
Entre aquellos que refirieron mejoría o curación, esta se dio entre 11 a 120 días (media de días de enfermedad de 44.6 días). (Tabla II) (Foto 1)
Se halló un paciente que en la evolución desarrolló una lesión osteolítica en la columna dorsal y adicionalmente, un paciente presentó osteomielitis en tibia derecha, con estudios negativos para gérmenes comunes y estudio anatomopatológico compatible con EAG en la biopsia de ganglio cervical y escaso crecimiento de colonias en cada caso respectivamente (pacientes 14 y 17, Tabla I).
Fueron analizados 21 sueros, siendo reportados nueve pacientes como negativos, cuatro de los pacientes presentaron títulos de IgG de 1/50 a B. henselae, cuatro pacientes mostraron títulos de IgG de 1/100 e IgM entre 1 / 25 y 1/50 a B. henselae, en tres pacientes se hallaron títulos de IgG 1/200 a B. henselae e IgG 1/100 a B. clarridgeae, un paciente presentó títulos de IgG 1/ 800 a B. henselae, 1/400 a B. quintana y 1 1/800 a B. clarridgeae (Tabla I). Once muestras por biopsia de ganglio fueron obtenidas, diagnosticándose un caso de tuberculosis y de linfoma, siendo retirados del estudio. Una muestra obtenida en el ISN y dos obtenidas del HNCH fueron reportadas con el diagnóstico de EAG, mientras que seis muestras obtenidas del HNCH fueron reportadas como adenitis granulomatosas BK negativas. (Tabla III) Se realizaron 78 hemocultivos y 4 cultivos de aspirados de ganglios en condiciones requeridas por las nuevas especies de Bartonellas (detalladas en Materiales y Métodos) a partir de las muestras obtenidas de 41 pacientes, debido a que dos apoderados no consintieron la obtención de muestra. Dos cultivos fueron identificados como Micobacterias atípicas, siendo retirados del estudio. Se obtuvieron 6 cultivos iniciales y 2 subcultivos con un escaso crecimiento. Cuatro cultivos iniciales y un subcultivo presentaron regular crecimiento. Se considerados aquellos con buen o regular crecimiento como positivos. Fueron negativos 30 de los cultivos iniciales y 28 de los subcultivos, asimismo 3 de los cultivos iniciales y 10 de los subcultivos presentaron contaminación bacteriana o por hongos. Los subcultivos presentaron un aspecto semejante, aunque tendieron a ser colonias lisas y ligeramente más pequeñas. Catorce pacientes contaron con hemograma, que presentaron un rango de recuento de leucocitos entre 7,500 y 26,000 (media de 12,678). El hematocrito de 11 pacientes presento un rango de 22% a 43% (media de 35%). La VSG en 7 pacientes presentaron un rango de 12mm/h a 53mm/h (media de 38mm/h).
DISCUSIÓN Más de 40,000 casos de EAG son reportados al año en USA (18), y es causa de más de 2,000 hospitalizaciones anuales, con una tasa de hospitalización de 0.77-0.86/100,000 hospitalizados; se estima asimismo, que en USA se presentan 22,000 pacientes ambulatorios con este diagnóstico con una incidencia anual de 93/100,000 habitantes (11). Se considera que afecta principalmente a niños y adultos jóvenes con un pico de incidencia entre 2 a 14 años (6,14). En el presente estudio la edad media fue de 14.09 años, correspondiendo a los menores de 18 años al 74.4% de los pacientes, hallazgos semejantes a los realizados por Rivera (26) en nuestro país, quien en una serie de 13 pacientes halló que el 69% fueron menores de 20 años y Abarca (33) en Chile, quien encontró un rango de edad entre 6 y 13 años en una serie de 10 pacientes. El paciente de mayor edad fue de 63 años, con diagnóstico definitivo por cultivo positivo, coincidiendo con Zangwill (16) que señala que esta enfermedad no es tan infrecuente entre adultos, pero que es mal reconocida.
EAG es considerada una enfermedad estacional, presentándose principalmente durante el otoño y el invierno, y preferentemente a regiones con clima cálido y húmedo (11,14). En el presente estudio, fue durante el verano y otoño donde se realizó el mayor número de diagnósticos (Gráfico 1), sobre todo entre los meses de diciembre y enero (37.77%); estos meses presentan tales características de clima y humedad en Lima, y coinciden con observaciones hechas en nuestro hemisferio donde dan como posible explicación el hecho de que gatos y perros se reproducen en nuestra latitud principalmente entre septiembre y noviembre, pariendo las crías por esta razón durante el verano (34), asimismo otra posible razón es que en nuestra latitud es el verano la estación de vacaciones escolares por lo que los niños están más tiempo en contacto con los animales.
Casi la totalidad de nuestros pacientes tenían el antecedente de contacto con gatos, lo que coincide con revisiones que señalan que el 90% de los pacientes señalan tal antecedente (18). Fueron menores de un año el 75.6% de los gatos pertenecientes a nuestra serie de pacientes, los mismos Carither (12) implicó como el grupo etáreo más relacionado con la transmisión de la enfermedad. Uno de los pacientes con diagnóstico definitivo negó contacto con gatos pero refirió contacto con perros, los mismos que recientemente han sido implicados como reservorio de B. henselac (23).
El cuadro clínico de la enfermedad entre los pacientes del estudio mostró que el 7 1.1 % presentaron un curso febril, presentando frecuentemente malestar general, hiporexia, cefalea y baja de peso (Tabla II). Estas manifestaciones clínicas coinciden con las descritas en series de casos que muestran que 59% cursa febril, hallando malestar y fatiga en el 30%, hiporexia en el 15%, y cefalea en el 14% (13.14). El compromiso ganglionar de los pacientes estudiados correspondió en el 71.1% a las regiones cervicales y submaxilar, presentando el 55.0% compromiso de grupos axilares y epitrocleares (Tabla II). Cabe señalar que la localización del compromiso ganglionar depende del lugar de la inoculación y del drenaje linfático local (13,24). El tiempo de enfermedad hallado entre los pacientes estuvo en el rango de 11 a 120 días (media de días de enfermedad de 44.6 días), valor cercano al hallado por Rivera (26) en un estudio retrospectivo realizado en nuestro medio y Jalil (33) en Argentina.
Entre las presentaciones atípicas de EAG se tuvo ocasión de hallar compromiso óseo como osteomielitis y lesión osteolítica de columna vertebral, lo que ha sido reportado que puede llegar a ocurrir en el 0.3% de los pacientes con EAG (6) y que suelen resolverse espontáneamente en los siguientes 4 a 20 meses. Estas lesiones son más características de B. quintana que de B. henselae, que suele producir linfadenomegalia o Peliosis Hepática Bacilar (34), a pesar de que los estudios serológicos no hallaron la presencia de B. quintana su presencia no puede dejar de sospecharse en nuestro medio desde el hallazgo de esta bacteria en piojos de pobladores andinos de nuestro país (35).
Doce de los 21 sueros analizados por IFI presentaron positividad en títulos diversos (Tabla I), permitiendo 70.59% de los diagnósticos definitivos conjuntamente con los otros métodos diagnósticos utilizados (Tabla I). El hallazgo de seropositividad a iguales títulos para B. henselae y B. clarridgeae puede corresponder a coinfección tal como ha sido demostrada en animales (13), pues no se ha demostrado que exista reacción cruzada entre ambas especies (30). A nivel mundial se conoce que 10 a 15% de casos típicos presentan diversos estudios serológicos negativos (30), en nuestra serie de pacientes 9/21 (42.85%) presentaron serología negativa por IFI, este porcentaje alto puede deberse a las limitaciones mayores de IFI que otras pruebas serológicas como PCR o Elisa (29), al hecho que los títulos diagnósticos aún no han sido determinados en nuestro medio, y adicionalmente como en el caso de B. henselae que presenta dos serotipos (Houston y Marsella) conocidos, pudieran existir serotipos nativos diferentes a los ya reconocidos, reportándose serología negativa mientras no se realicen las pruebas serológicas para el serotipo adecuado (36). Los hallazgos histopatológicos durante la enfermedad dependen del estadio de ésta, así, en los iniciales suele hallarse hiperplasia linfoide con proliferación arteriolar, al progresar, se desarrolla el granuloma con necrosis central, y posteriormente se observa la formación de múltiples microabcesos con distribución estrellada que es la descripción característica de la EAG, con la particularidad de poder hallar tanto granulomas como microabcesos en forma conjunta (24). En el estudio la histopatología presentó una positividad del 27.27% (3/11), constituyéndose en una herramienta importante de diagnóstico, sobretodo en nuestro medio mientras no se disponga de pruebas serológicas de diagnóstico.
Las nuevas especies de Bartonellas constituyen organismos de difícil y lento crecimiento (7,24,25,38), siendo positivos sólo el 1 % a 2% de los cultivos 11). De las muestras obtenidas tanto de sangre como de aspirados de ganglios linfáticos en los pacientes captados, todas las muestras positivas se obtuvieron del cultivo de aspirados de ganglios linfáticos; a este respecto se conoce que éste presenta una sensibilidad del 30% en comparación a la sensibilidad del 13% que se logra del hemocultivo (38). Asimismo la mayor posibilidad de éxito si se colecta la muestra en los inicios de la enfermedad, pues al abscedarse los ganglios la posibilidad de crecimiento es casi nula (6,12,28,29). A pesar de utilizar los requerimientos propios de las nuevas especies de Bartonellas para su cultivo, ésto no fue posible, pues el escaso crecimiento obtenido en los subcultivos no permitió preservar los aislamientos, a la vez que gran parte de los cultivos y subcultivos presentaron contaminación. En la literatura otros métodos de aislamiento han demostrado ser igualmente útiles o mejores, tales como el uso de lisis-centrifugado luego de la toma de muestra de sangre, cultivos celulares o en medios líquidos (12,13,30,38), sin embargo constituyen procedimientos mucho más costoso que los utilizados en el presente trabajo aunque aún no evaluados.
Se halló leucocitos al igual que Rivera (26), en nuestro medio. Resultados de laboratorio adicionales en un pequeño número de pacientes mostraron anemia leve (media de Hematocrito de 33%) y aceleración de la VSG (media de 38 mm/h), habiéndose descrito por Jalil (33) aceleración de la VSG en el 57% de los pacientes de su serie. A este respecto, se conoce que ésta puede permanecer acelerada las primeras dos semanas de enfermedad (39).
CONCLUSIONES
1. Los pacientes estudiados con la enfermedad de arañazo del gato presentaron por lo general antecedente de contacto con gatos, y en el 53.33% de los pacientes las manifestaciones clínicas se evidenciaron durante el verano.
2. Generalmente tras una presentación insidiosa y en un curso progresivo, el cuadro clínico se caracterizó principalmente por linfadenomegalia cervical, axilar, epitroclear y el hallazgo de la lesión de inoculación, asociado a fiebre, malestar general e hiporexia; correspondiendo a edad pediátrica el 74.4% de los pacientes.
3. Se demostró la presencia de B. henselae y B. clarridgeae en Lima en pacientes con diagnóstico clínico de enfermedad por arañazo de gato por medio de IFI.
4. De los métodos diagnósticos utilizados, IFI permitió la confirmación diagnóstica en un mayor número de pacientes que los estudios patológicos y microbiológicos.
5. Las muestras de anatomía-patológicas teñidas con H-E fueron descritas principalmente como adenitis granulomatosas, presentando este método diagnóstico una sensibilidad del 100% y una especificidad del 25% con dicha tinción.
AGRADECIMIENTO: A la Fundación Instituto Hipólito Unanue y a Alafarpe por haber contribuido económicamente a parte de la investigación realizada.
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