Sobre Retrovirus patógenos humanos y el sistema nervioso central (con referencia al Perú) Dr. Juan Manuel Cuba Las investigaciones de Rous, del Instituto Pasteur, a comienzo del siglo sobre el Sarcoma del Pollo, llevaron a Montagnier a trabajar en la virología molecular de este retrovirus y sus estudios dieron lugar a la creación de la Unidad de Oncología Viral del Instituto. Desde entonces los sorprendentes resultados en menos de un cuarto de siglo, nos han mostrado, entre otros, la importancia de la relación genética, entre el retrovirus y el huésped; también, nos ha ampliado el conocimiento del papel de la glia y las citoquinas en las funciones del Sistema Nervioso Central; en fin, las variadas formas de auto defensa del organismo humano frente a este virus, muy antiguo en la Biología, pero apenas de hoy en la patología humana. Sin embargo, cuando ésta apareció, sobre todo con el SIDA, curiosamente, primero, fueron los medios de comunicación los que se ocuparon del tema; después las organizaciones para-médicas y los laboratorios de producción, los que se lanzaron con ligereza en una desconcertante búsqueda de modos de diagnóstico, de tratamiento y de vacunas; resultados que hasta ahora se buscan. El tema, a pesar de sus progresos, sigue siendo un desafío a la investigación, pero el camino de la investigación nunca sigue una línea recta, por ello, la ampliación de ésta, va en aumento cada día y pensamos que ésta debe hacerse también en nuestro país. Trasposones y retrovirus El conocimiento de los trasposones orientó la investigación de los retrovirus, pues en la estructura genética de los primeros está el fundamento del genoma de los segundos. En esta línea, Rous, en 1911 fue el primero en postular que el sarcoma de las aves de corral era producido por un agente infeccioso independiente de las células XXXXX. Estos estudios permitieron el conocimiento de nuevos agentes virales en las aves y se desarrolló, desde entonces, el capítulo de retrovirus cancerígenos en los animales. Montagner lo buscó en el hombre; la idea era que las leucemias, los linfomas o los sarcomas en éste tendrían en su origen un retrovirus. Casi medio siglo después, en 1970, fue descubierta la transcriptasa reversa; este descubrimiento tuvo consecuencias decisivas en la biología en general, y en particular, en el estudio de los retrovirus; sobre todo los implicados en cáncer humano, pues su actividad enzimática permiten sintetizar el ADN de mínimas cantidades de ARN del virus. Estos fueron, los escalones fundamentales que llevaron al encuentro del HTLV-I. Human T Lymphotropic Virus (HTLV-I) La década del setenta estuvo dedicada por dos retrovirólogos, Luc Montagnier y un nuevo interesado en el tema, Robert Gallo, en Francia y EEUU, respectivamente a la búsqueda afanosa de retrovirus asociados a los cánceres y a las leucemias en el hombre. Por entonces los japoneses, en 1977, habían relacionado los retrovirus a las leucemias a las células T en el adulto humano; leucemias raras que sólo se observaron al sur del Japón. Pero en 1979, Robert Gallo anuncia el descubrimiento en su laboratorio de un retrovirus patógeno en el hombre; él señala la presencia de partículas de un retrovirus en las células T de un linfoma cutáneo humano al que denominaron HTLV. Así, se precisó este retrovirus oncógeno humano. Antoine Gessian, relacionó el HTLV-I con las paraplejias espásticas, las Antillas y desde entonces este retrovirus ha llamado particularmente la atención por esta patología neurológica. Entre nosotros abundan los trabajos sobre paraplejia espástica tropical pero sólo conozco una publicación sobre linfomas. En 1982, Kalyanaraman, en el mismo laboratorio de Gallo, encontró lo que consideró un sub-tipo del anterior y al que por entonces se relacionó con las leucemias a células tricoides, se denominó a este HTLV-II; esta etiología ha sido negada y se considera, por ahora, un spuma-virus. Así, desde entonces, al primero se denomina HTLV-I y se clasificó entre los oncovirus por su relación con los linfomas y al segundo HTLV-II. VIH En los Angeles, en la primavera de 1981, un joven médico, Michael Gottlieb, señala que cinco jóvenes homosexuales morían con una neumonía grave, provocada por un protozoario, raro y no patógeno en el adulto, el pneumocystis carini; tres de los seis pacientes presentaba además una disminución notable de linfocitos T4. El 5 de junio de 1981, se publicaron estos "casos de Pneumocystosis" en el boletín mensual del Centro para el Control de las Enfermedades, de Atlanta. En diciembre de 1981, se consideraba a esta enfermedad como un "síndrome de inmuno deficiencia adquirida" estudiada en veintiseis enfermos, de los cuales cinco eran alcoholicos y drogadictos intravenosos, el resto homosexuales. Gallo, le llamó HTLV-III; en tanto que Montagnier, insistió que este no era un retrovirus oncógeno, sino otro diferente, por eso le llamó "Virus de Inmuno Deficiencia Humana" VIH, que sería un lentivirus y en 1986, se precisaba al "Syndrome de Inmunodeficience Adquise" SIDA, producido por un lentivirus el virus de Inmunodeficience Humaine, VIH. No existen dos VIH idénticos pues, de una parte el ciclo de replicación del virus es muy rápido y de otra el medio celular carece de todos los elementos para la síntesis, en fin la transcriptasa "se confunde" porque a veces le faltan moléculas. Así, las investigaciones de las variantes de estos grupos llevaron primero el VIH-I procedente de un grupo de simios y después el VIH-2 de otro grupo. Las primeras publicaciones sobre estos importantes hallazgos, abren dos nuevas vías para la comprensión de la enfermedad. Las primeras publicaciones de estos hallazgos las realizó Francis Barresinoussi, del Instituto Pasteur, en el "Science" el 31 de enero de 1986. Se determinó entonces que el VIH-II es menos patógeno que VIH-I. Estas investigaciones han permitido aislar no sólo el origen en el árbol genealógico de cada uno de estos retrovirus, sino las distintas variedades de cada uno. En fin, en 1990, se ha identificado en Camerun un retrovirus diferente tanto al VIH-I como al VIH-II, y relativamente próximo al primero. Se estudia su relación con otras enfermedades. Volvemos a insistir que, es indispensable conocer cual de estas dos principales variedades, si es el VIH-I o el VIH-II predomina en nuestro país por la importancia para el pronóstico de la infección. Se han identificado más de 200 variedades de VIH-I y VIH-II, las mismas que son extraordinariamente mutantes; así se han encontrado hasta 3,000 generaciones virales que se suceden en el curso de 10 años, que dura como término medio, el período asintomático de la enfermedad, en Europa y en los Estados Unidos; en cambio, en Africa, como en Kenia sólo hasta 1,500 variedades. Ignoramos como está evolucionando entre nosotros. Además, como hemos dicho, en el curso de la enfermedad existen grandes variaciones, debidas a los errores de la transcripción del ARN en ADN; estas variaciones están además en relación con la genética del huésped, lo que explica las diferencias clínicas tan notables en los pacientes con SIDA, en cada región del globo. Tampoco tenemos entre nosotros, el patrón de la evolución natural de la enfermedad, en el Perú, de los pacientes con SIDA. De todos modos, existe el acuerdo, entre los virólogo, de sólo dos sub-tipos para el VIH-I; el grupo O y el M; en el grupo O se reconocen dos variedades, mientras que en el grupo M hasta 8. En cambio, para el VIH-II se consideran dos sub tipos. A ellos se agrega el grupo N, recien notificado en Dakar. En cuanto a su estructura todos los retrovirus patógenos humanos tienen en su genoma los tres genes fundamentales: GAG, POL y ENV. En todos se considera el extremo RU5 y el RU3, éste último es particular en los retrovirus humanos; a ello se debe agregarse un gen especial en HTLV-I para la oncogénesis. Se encuentran, además, hasta siete genes suplementarios, de ellos mencionaremos el gen "nef" que codifica un proteína que impide el reciclaje de los receptores T4, de modo que la célula no pueda ser reinfectada y así, mientras agoniza ofrece material para la replicación del virus. En fin, los extremos "vpu" para el VIH-I, y "vpx" para el VIH-II, que los hace diferentes. Así el análisis comparativo de la secuencia de genes del HTLV en relación con los del VIH, muestra que en estos últimos existen genes nuevos y de acción particular, por lo que estos retrovirus son más "complejos"; esto ha obligado a una nueva clasificación de los retrovirus: los "simples" como el del visna, y los complejos como el lentivirus el del SIDA. En cuanto a los receptores de las células huésped, además del CD4, es importante recordar que existen los llamados co-receptores. Entre ellos se consideraban el CCR5 y a una fusina, denominada CXCR4; sin los cuales no ocurre la infección. En algunas razas la proteína CCR5 ha variado su forma y en eso deja de ser co-receptor y no ocurre la enfermedad. Lo mismo, si varía la forma de la fusina CXCR4, tampoco puede penetrar el material genético del retrovirus y por tanto no ocurre la enfermedad; estas son las "llave" que en uno de nuestros artículos anteriores hicimos mención y que ahora se conoce. Todo esto debe investigarse en nuestro país, pues en una de nuestras visitas a Puno, exclusivamente con esta finalidad, las autoridades sanitarias y universitarias nos refirieron que hasta este año de 1997, no habían registrado ningún caso de SIDA. Además, de los linfocitos T, estos retrovirus tienen afinidad por los monocitos y la glia, por ello su afectación fundamental es el sistema nervioso, tema de nuestro especial interés. Aquí, es importante señalar la enzyma Lysozyma que se encuentra en la orina de la embarazada y las ribonucleasas que se encuentran en el páncreas de la vaca; pero también, en las lágrimas y en la saliva humanas y tiene una importante acción anti VIH. Quizas valga precisar que la enzima Lysozyma se encuentra en abundancia en las lágrimas, en la saliva. Las últimas investigaciones han confirmado la existencia de los lysozyes en la leche materna y en la clara de huevo, quizas ésta sea la vía certera para el tratamiento de estas enfermedades. HTLV-I Y SISTEMA NERVIOSO Aquí, seguiremos muy de cerca los artículos de Vernant y Smadja, de 1997 y de Kitze y Brady, del mismo año. Comenzaremos por señalar que la paraplejia espástica tropical, ha sido conocida desde hace mucho tiempo en Europa y se describía como "paraplejia espástica degenerativa". En nuestro país su probable reacción inflamatoria, fue sostenida por Magno Rodríguez Dominguez, en su tesis presentada a la Facultad de Medicina "San Fernando" de la Universidad Nacional Mayor de San Marcos, en 1952. Después de casi medio siglo Gessain y coloboradores, en 1985, establecieron la relación entre la paraplejia espástica tropical y HTLV-I desde entonces el tema ha sido muy estudiado en todo el mundo, pero como ya se ha dicho, las primeras publicaciones señalaron su relación con los linfomas. Hasta ahora, uno de los misterios que ofrece esta infección es de como pequeñas cantidades de retrovirus y que no se alojan ni en las neuronas, ni en las células productoras de mielina, pueden originar una patología tan adecuada de desmielinización; primero en la médula espinal y después en la sustancia blanca del encéfalo, en el hombre. Aquí la tesis sostenida con más énfasis es la acción de la citoquinas. El otro tema es el de los linfomas; pues los genes de estos retrovirus actúan en el núcleo de la célula y allí la fracción oncógena de su genoma, hace "inmortal" al linfocito, originando el tumor. Pero además se ha encontrado la fracción "TAX" del HTLV-I en los astrocitos y por ello atribuyen ahora a estos retrovirus los neuroblastomas, astrocitomas, oligodendrogliomas, médula-blastomas y schuanonas, en fin, pacientes con esta patología han sido positivos al HTLV-I. Este es un tema que debe ser estudiado por neurólogos y neuro-cirujanos. Así mismo se han encontrado reacciones positivas para el HTLV-I en casos de poliartropatías, dermatitis infecciosa, neumonitis intersticial, uveitis y polimiositis, lo que obliga a nuevos estudios con los reactivos para este retrovirus y quizas a nuevas aproximaciones en el diagnóstico etiológico de estos pacientes. En este sentido, consideramos también que debe extenderse el estudio paraclínico al HTLV-I, a estos procesos, en nuestro medio. HTLV-II Sobre HTLV-II debe insistirse para que en los laboratorios se realice, por separado, las reacciones para el HTLV-I y para el HTLV-II, hasta ahora no se hacen si bien se ha considerado al HTLV-II como un spuma retrovirus, es decir, no patógeno para el hombre, sin embargo, Lehky y colaboradores en 1996, han encontrado anticuerpos para el HTLV-II en tres pacientes con mielopatía, tanto en el LCR, como en la sustancia blanca del encéfalo y de la médula. En fin, todos los autores particularmente Vernant y Smaja coinciden en que no debe confundirse la seropositividad en una población con el número real de pacientes; pues en la última década, a pesar de la elevada frecuencia de reacciones positivas ha disminuido, notablemente, el número de pacientes. Estos mismos hechos, hemos encontrado, especialmente en Lima. Para terminar, sobre el HTLV-I insistimos en que desde que comenzó el estudio epidemiológico de la patología de este retrovirus, dos hechos fueron notables: el primero que la enfermedad se acantonaba en ciertas áreas del planeta, así señalan todos los mapas epidemiológicos su frecuencia principalmente en el sur del Japón y en las Islas del Caribe. El segundo hecho es que según las regiones, la enfermedad toma una expresión clínica peculiar; los linfomas en el Japón y la paraplejia espática en el Caribe, principalmente. Es indudable que esto se deba a dos circunstancias especiales. La primera, la relación genética directa entre el retrovirus y el huésped y la segunda, a la enorme variabilidad del genoma de los retrovirus. Sobre estos puntos, también nos parece de interés, avanzar en estudios clínicos, en los grupos humanos, de las diferentes regiones de nuestro país. VIH Y SISTEMA NERVIOSO El sistema nervioso central, es el lugar al que se dirigen en última instancia estos retrovirus, en el hombre. Por ello, las investigaciones sobre este tema, ocupan los laboratorios mejor dotados del mundo, como el laboratorio "Raymond Escourolle" de París, que dirige el Profesor Hauw del cual tomamos las últimas revisiones del tema, hechas en 1998, por Seilhean y colaboradores. Se sabe ahora, muy bien, que tanto los monocitos, los macrófagos y la microglia; son infectados por el VIH; por ello estos retrovirus se clasifican, ahora, según su tropismo preferencial en virus a Tropismo M que son los que tienen un tropismo preferencial por los monocitos y macrófagos; estos generalmente son poco replicativos y poco patógenos y se encuentran generalmente en los pacientes asintomáticos. En cambio, los retrovirus de tropismo T, cuyo tropismo preferencial es el linfocito T son, de máxima replicación y su efecto citopatógeno determina la destrucción celular; durante la replicación viral la célula muere; sea por el efecto citopático del virus, originando la formación de células gigantes multinucleadas, como consecuencia de la fusión de células infectadas con células CD4 sanas, mediante la gp.120 o por la pérdida de la comunicación celular, debida a la acción destructora de las citoquinas y se origina así la apoptosis. Tres factores esenciales intervendrían en la infección del SNC por retrovirus. El retrovirus, el sistema inmunitario y el mismo SNC. La acción de los retrovirus en el disfuncionamiento del SNC, es debida a la neuropenetrancia o propiedad de penetración del virus en el SNC; al neurotropismo o la capacidad de infectar las células del tejido nervioso y a la neurovirulencia, acción que ocasiona la enfermedad. Sobre la Neuropenetrancia, se sabe que el retrovirus llega al SNC, desde los primeros momentos de la infección pues se ha encontrado el ADN proviral en el cerebro de los pacientes, desde el comienzo de la infección. Esta fase de neuroinvasión, no se muestra fácilmente con la clínica ni en los métodos para clínicos, de manejo cotidiano. Aquí la incognita sigue siendo la vía de entrada del retrovirus al sistema nervioso; de todas maneras el hecho ocurre entre la pared del endotelio y los monocitos y macrófagos perivasculares. El neurotropismo, sería la consecuencia de la propiedad de infección de los macrófagos. Las proteínas de la membrana superficial gp 120 que mediante los co-receptores CCR3, CCR5 y la fusina CXCR4 llevan el andamiaje del retrovirus a los macrófagos y la microgia. Hay que señalar aquí que no se han encontrado, ningún tropismo por la neurona, es decir que no hay propiamente un neurotropismo; en el sentido preciso del término. Sobre la neurovirulencia o el desarrollo de la enfermad nerviosa, ésta ocurre mucho tiempo después de la innovación al SNC. Ello ocurriría porque emergen nuevos mutantes, más neurovirulentas. Aquí debe insistirse en la importancia de las citoquinas, pues a pesar de la mínima carga viral, encontrada en sus cerebros los pacientes desarollan la demencia. Sobre el deterioro de las funciones cogniticas se piensa que: primero es la penetración de los retrovirus en el SNC, esto originaría una respuesta inflamatoria limitada a las regiones perivasculares, a ello se asocia la infección microglial y probablemente astrocitaria. Luego, en un estadío posterior ocurriría la secreción de citoquinas metabólicas tóxicos que originarían una cascada, en la amplificación de la inflamación; aquí jugarían papel importante los astrocitos. Por último, la alteración neuronal sería al comienzo principalmente funcional, por la excitocicidad; así ocurriría, primero, la lesión de las dendritas; después del neuroeje al fin de la neurona. RETROVIRUS Y ESCLEROSIS EN PLACAS Si bien, desde hace décadas se señaló la gradiente norte sur, para la tasa de prevalencia de la esclerosis en placas (EP), sin embargo, los estudios sobre inmigrantes muestra que el riesgo de contraer la enfermedad es muy variable lo que indicaría que existen factores genéticos o ambientales, es decir infecciones, o ambos. En este sentido, el artículo de Brahic y colaboradores, publicado en 1998, sugiere que una de las formas clínicas de esclerosis en placas, sería ocasionado por un retrovirus. A este respecto, en cuanto a las formas clínicas, de la EP se recuerda que algunos procesos están, en primer lugar, en la vaina de mielina, con relativa conservación de los oligodendrocitos, lo que sugiere una desmielinización inmunológica. En otros casos, se observa una destrucción primaria de los oligodendrocitos, lo que indicaría una infección viral, de este grupo glial. En fin, se observan casos en los que la lesión principal ocurre en los axones. Se consideran los casos de alteración de la oligodendroglia, por acción de un retrovirus, por el hecho de que el "visna", de las ovejas fue uno de los modelos para el estudio de la esclerosis en placas. Así, actualmente se estudia si otro retrovirus humano es el causante de una forma de esclerosis múltiple, que afecta la oligodendroglia. Terminaremos diciendo que los retrovirus patógenos humanos, constituyen un grupo de enfermedades emergentes para el siglo XXI y su estadío debe pasar de las manos de los infectólogos, que tanto han hecho, al comienzo, a las de los neurólogos, que es su campo de acción. París, Junio de 1999 Agradecemos a los Profesores Brahic y Dighiera del Instituto Pasteur y Hauw y Ceilan del "Laboratorio Escourolle" de la "Pitie Salpetriere" por sus referencias personales. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS 1. Kitze, B. Y Brady, J. Human T. cell Lumphotropic retroviruses: association with diseases of the nervous system. Intervirology 1997; 40: 132-142 2. Maniez-Montreul, M. HTLV-I and HTLV-II virus. Ann. Biol (Paris). 1998; 56: 563-70 3. Montagnier, L. Des virus et des hommes. 1 vol. 315 pág. Ed. Odile Jacob, 1994 4. Seilhan, D. ; Michaud, J.; Duyckaerts, C., y Hauw, J-J. Physiopathologie de l infection du systeme nerveux par le VIH-I et de la démence du SIDA. Rev. Neurol (París) 1998; 154-12, 830-842 5. Vernant, JC; Smadja, D. HTLV-I et manifestations neurologiques. Rev. Neurol (París) 1997; 153-: 723-26 |
