DEFICIENCIA DE a 1 ANTITIRIPSINA

Definición: La deficiencia de alfa 1 antitripsina es un desorden genético que se traduce en la falta de inactivación de la elastasa pulmonar y en consecuencia se destruye el parénquima pulmonar produciéndose enfisema en pacientes jóvenes.

Epidemiología y Genética:

La alfa 1 antitripsina es codificada por un gen en el cromosoma 14. El fenotipo inhibidor de la proteasa sérica es determinado por la expresión independiente de 2 alelos independientes.

El 90% de los pacientes severamente afectados son homocigotos para el alelo Z (Pi ZZ) y tienen niveles de alfa 1 antitripsina de aproximadamente 20% M valor normal. Una de cada 10 personas en Europa son portadores de una de las dos mutaciones en alfa 1 antitripsina que resulta en una deficiencia parcial de este inhibidor, siendo la mutación más común la mutación S (Glu264 Val), teniendo los homocigotos una disminución del 40% de alfa 1 antitripsina. Esto por sí mismo constituye una amenaza para la vida pero la variante S llega a ser más importante si se cohereda con la mutación Z que es la más severa (Glu342Lys), se observa en 4 % de europeos del norte y 3% en Estados Unidos de Norteamérica. Si la mutación Z es homocigótica, lleva a un déficit del 85% en la concentración de alfa 1 antitripsina. Los Asiáticos y afro-americanos son rara vez afectados.

Clínicamente los genotipos más importantes para producir enfermedad por déficit de alfa 1 antitripsina son los homocigotos ZZ y los heterocigotos SZ. Esta condición va a tener una pobre capacidad para asegurar protección pulmonar de por vida contra las infecciones y noxas a la que está expuesto el pulmón. Esto se acentúa si el paciente es fumador.

Fisiopatología:

Todos los procesos biológicos están regulados por la interacción de proteasas y sus inhibidores. Existe un grupo de inhibidores de la proteasa de serina: las serpinas; entre las serpinas está la alfa 1 antitripsina (producida en el hígado) que protege el tejido conectivo pulmonar de la elastasa liberada por lo 5 leucocitos (1).

Las serpinas cambian de manera drástica su función al alterarse su forma tridimensional, convirtiéndose esto en una desventaja, tal es así que un cambio en la estructura no sólo inhibe la proteasa sino la prepara para la destrucción.

Todas las serpinas tienen la misma estructura, sobre todo en las regiones móviles de la molécula, mutaciones que afecten esta área simplemente resultan en pérdida de su función, en el caso de la deficiencia de alfa 1 antitripsina no sólo hay una predisposición a enfisema sino también a desarrollar cirrosis (2).
El daño hepático no se debe a una deficiencia del inhibidor de la proteasa sino a la polimerización patológica con el acumulo consiguiente en su interior de una variante de la alfa 1 antitripsina antes de su secreción del hepatocito.

Posterior a la unión de la serpina con la proteasa hay un cambio en la serpina que resulta en una inhibición irreversible y posterior destrucción de la proteasa.

La baja concentración de alfa 1 antitripsina no resulta de una disminución en la síntesis sino en un bloqueo de su proceso y secreción. Esta alfa 1 antitripsina no secretada se acumula en el retículo endoplasmático de los hepatocitos como cuerpos de inclusión que se pueden reconocer con la tinción ácida de Schiff. Una baja concentración plasmática y acumulación hepática también ocurre en pacientes con unas variantes raras de alfa 1 antitripsina, S iiyama y M malton

Polimerización y Cirrosis:

El daño hepático asociado a la deficiencia de alfa 1 antitripsina es un ejemplo de enfermedad por cuerpos de inclusión hepatocelular.

La agregación de otras proteínas anormales como fibrinágeno o factores de complemento en su sitio de síntesis en el retículo endoplásmico lleva a la muerte de los hepatocitos y eventualmente a cirrosis. La magnitud del depósito se refleja en la severidad del daño hepático.

La enfermedad hepática se presenta en homocigotos ZZ, inicialmente limitado a fibrosis portal menor pero frecuentemente llega a daño hepático extenso. La variabilidad de la severidad de la enfermedad hepática y la edad de inicio en pacientes con deficiencia de alfa 1 antitripsina puede ser explicada en parte por episodios inflamatorios individuales que llevan a un incremento de síntesis de alfa 1 antitripsina. (1)

Cuadro Clínico:

Los síntomas empiezan tempranamente en vida adulta y el desarrollo de EPOC conduce a una muerte temprana (Gráfico). La deficiencia genética de alfa 1 antitripsina provoca un inicio temprano de enfisema basal pan lobular (3).

El consumo de tabaco es el factor de riesgo más importante en el desarrollo de EPOC en los pacientes con deficiencia de alfa 1 antitripsina.

En una población normal pasados los 30 años el volumen espiratorio forzado en el primer segundo disminuye 35 mi por año en pacientes no fumadores, en homocigotos ZZ no fumadores, el rango de disminución es aproximadamente 45 mi por año y de 70 mi en aquellos fumadores homocigotos.

Por ello es raro que los homocigotos ZZ no fumadores desarrollen EPOC (2) y la mayoría nunca desarrollan síntomas pulmonares teniendo expectativas de vida normales y su condición permanece no reconocida hasta que se hacen sondeos entre los familiares de un paciente afectado.

Personas en quien debo sospechar deficiencia de alfa 1 antitripsina:

1. Inicio de EPOC antes de los 50 años.

2. EPOC sin historia de tabaquismo.

3. Historia familiar de EPOC antes de los 50 años.

4. Fumador con historia familiar de deficiencia de alfa 1 antitripsina.

5. Adulto asmático joven con pobre respuesta a terapia.

6. Paciente con bulas enfisematosas en el lóbulo inferior predominantemente.

Pruebas de laboratorio para diagnóstico:

1. Proteinograma electroforético que demuestra ausencia de pico alfa 1.

2. Niveles séricos de alfa 1 antitripsina de 2.5 a 7 pmol/L (VN: 20 a 48 pmol/L)

3. Estudio genético: Más de 90% son Pi ZZ.

Tratamiento:

El paciente requerirá tratamiento como EPOC y debe hacerse todos los esfuerzos para evitar el tabaquismo pasivo y activo. Desde el punto de vista etiológico se usa infusiones endovenosas de alfa 1 antitripsina. Esta terapia disminuye la mortalidad en pacientes con deficiencia severa y pacientes con el VEF1 entre 35 y 49% del predicho tuvieron una disminución en tasa de declinación de función pulmonar. Sin embargo es un punto controversial pues un estudio que comparó de la terapia de reposición contra albúmina no muestra mejora en la progresión del enfisema (5).

Asimismo se estudio la capacidad de dar suplemento endovenoso de alfa 1 antitripsina para disminuir el rango de excreción urinaria de Desmosina (marcador específico de degradación de elastina). Después de 8 semanas de tratamiento no se observó una disminución importante en la degradación de elastina.(6).

En cultivos de hepatocitos de ratón el glicerol y el ácido 4-fenilbutírico aumentaron la secreción de alfa 1 antitripsina del fenotipo Z (AAT-Z) de 3% en los controles a 25% y 17% respectivamente (7).

Hay resultados promisorios en cuanto a terapia genética. Un gen normal de alfa 1 antitripsina en un complejo liposoma catiónico-plásmido se libera en una fosa nasal de 5 pacientes, observando un incremento de alpha 1 antitripsina y una disminución de interleukina 8 en el lavado de fosas nasales, teniendo su pico al quinto día.(7)
El tratamiento aún sigue siendo controversial en cuanto al tiempo, modo y costo-beneficio.

Esta radiografía se discutió en febrero del 2003 en la reunión académica de Diagnóstico por Imágenes, la cual se lleva a cabo todos los jueves en el Auditorio del Hospital Nacional Cayetano Heredia, se realiza desde hace 30 años, fue iniciada por el Dr. Amador Carcelen Bustamante. (Gráfico)

(1) Médico Residente Medicina.
(2) Neumólogo - Hospital Nacional Cayetano Heredia. Encargado de la reunión diagnóstica por imágenes.
(3) Jefe del Servicio de Neumología.
(4) Profesor de Medicina - Universidad Peruana Cayetano Heredia.
(5) Jefe del Servicio de Medicina - Hospital Nacional Cayetano Heredia

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