INFLAMACION Y APARATO RESPIRATORIO

Dr. Alberto Matsuno Fuchigami (*)

Introducción

En recientes años, el avance científico ha permitido aclarar los mecanismos celulares y moleculares responsables en el desarrollo de la inflamación (1).

La "razón de entre" del pulmón es realizar el intercambio gaseoso y lograr su transferencia. Desde el punto de vista mecánico, requiere de un instrumento simple que permita repetir seriadamente los ciclos de inspiración y espiración; esta coordinación esta dada por la denominada Matriz de Tejido Extracelular (ECM), que entrega la fuerza mecánica y permite su recuperación elástica, pero al mismo tiempo da la forma y estabilidad al tejido. Otro hallazgo esencial del pulmón es su localización geográfica, aunque el pulmón es un órgano interno está directa y extensamente unido al mundo exterior. Esta situación geográfica implica exposiciones constantes y riesgos potenciales de injuria, permitiendo que el pulmón responda con una inflamación respiratoria esencial para su sobrevida.

La inflamación se ha definido y descrito en numerosas formas, pero podemos decir que es una reacción programada destinada a luchar contra el intruso con un costo mínimo para el mismo. Se debe entender que el termino de lucha es sinónimo de daño tisular, y por lo tanto; debe existir el concepto de reparación para mantener en orden la función del pulmón. Se entiende también de que el pulmón debe estar preparado para que estos procesos se repitan en diferentes ciclos.

El proceso inflamatorio debe ser necesariamente guiado y orquestado, en algunas ocasiones muy complejas, que muchas veces no están completamente conocidas, ya que compromete a interacciones múltiples celulares con señales para el comportamiento celular que en otras condiciones jamás ocurrirían. Existe una respuesta inmediata, la cual está mediada por neuropéptidos y filetes nerviosos los cuales se encienden automáticamente. Luego existe una respuesta muy temprana, que ocurre en minutos que son mediadas por los mensajeros, como los mediadores lípidos, prostaglandinas y leucotriénos, factor activante de plaquetas (PAF) y óxido nítrico. Las respuestas tempranas que se desarrollan en horas son mediadas por proteínas o péctidos conocidas como citoquinas, pero no todas ellas llenan el requisito de cumplir el rol de productos pro-inflamatorios y ellas permiten un control superior sobre el endotelio y el epitelio. Finalmente las respuestas que ocurren en horas y días están mediadas por dos diferentes tipos de señales: un grupo de señales solubles compuestas de proteínas llamadas como factores de crecimiento, y otros grupos de señales insolubles llamadas proteínas de matriz extracelular (ECM). (2,3,4,5).

La realización del proceso inflamatorio es altamente complejo, como hemos podido señalar. El tejido afectado está infiltrado por numerosas células, como linfocitos, neutrófilos, eosinófilos y basófilos, es decir células del sistema inmune; pero también participan células recidentes pulmonares como el macrófono alveolar, las células endoteliares, fibroblastos, etc. (6).


Regulación fisiológica del neutrofilo y las moléculas de adhesión

Los leucocitos polimorfonucleares participan activamente y forman parte de los mecanismos de defensa contra los organismos agresores (bacterial, virus, hongos, etc.); pero al mismo tiempo, estos mismos agentes pueden producir un extenso daño en los tejidos de huésped, cuando estos células son activadas durante las condiciones de inflamación.

Esta célula participa en una serie de eventos patológicos que ocurren en la microcirculación. Se ha demostrado que el leucocito se adhiere al endotelio venular post-capilar como una primera etapa crítica del proceso inflamatorio. Esta adherencia es tan firme que se hace básicamente sobre las células que ruedan sobre el endotelio. (7).

El pre-requisito del rodamiento del leucocito sobre el capilar endotelial es establecer una adhesión firme y es promovido por unas sustancias llamadas selectinas (sobretodo Selectinas E y P), ya que cuando se administran anticuerpos que bloquean esta unión pueden disminuir la injuria pulmonar. Existen también algunas moléculas que atraen los leucocitos, que son llamadas quimioquinas (C5A,FMLP); mediador lipídicos (LTB4, PAF), o sustancias que introducen a la adherencia del leucocitos que son llamadas citoquinas inflamatorias (TNF, IL-1) (8).

La adhesión del neutrófilo en la vénula postcapilar , es un fenómeno fisiológico bien controlado, que está influenciado por fuerzas físicas y químicas que actúan sobre las superficies de ambas células. Además de ese factor existe una influencia directa la expresión de moléculas de adhesión sobre los leucocitos que expresan CD11b/CD18 y sus ligantes sobre las células endoteliales llamadas moléculas de adhesión intercelular 1 (ICAM 1), el cual también está influenciada por TNF alfa y IL-1.

Estos estímulos quimiotácticos, inducen a que el leucocito atraviese las uniones intercelular endoteliales y migren hacia el espacio perivascular debido a un grandiente quimiotáctico.


Inflamación en el asma

Este proceso está regulado por citoquinas las cuales actuando sobre las diferentes células perpetúan el proceso inflamatorio de las vías áreas de los pacientes asmáticos.

La inflamación en esta enfermedad es única ya que las vías aéreas están infiltradas por linfocitos T, eosinófilos, macrófagos/monocitos y mastocitos, en algunas ocasiones se presentan los neutrófilos también. (9,10).

Existe un fenómeno conocido como remodelamiento de las vías aéreas que son cambios en las células residentes, como un engrosamiento de la capa subepitelial por depósito de colágeno en la lámina reticular, etc. (11).

Lógicamente estos cambios inflamatorios agudos y crónicos se deben a un resultado de excesiva liberación de muchos tipos de citoquinas ya reconocidas en los diferentes investigaciones. (12,13).

No es simple clasificar a las diferentes citoquinas que están comprometidas en asma, pero en la actualidad con la excesiva documentación al respecto; se pueden agrupar en:

1.-Linfoquinas: IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-13, IL-15, IL-16, IL-17.
2.-Pro-inflamatorias: IL-1, TNF, IL-6, IL-11, GM-CSF, SCF.
3.-Anti-inflamatorias: IL-10, IL-1ra, IFN-Gamma, IL-12, IL-18
4.-Quimiotácticas: RANTES, MCP-1, MCP2, MCP-3, MCP-4, MCP-5, MIP-1.
Alfa, eotaxin, IL-8.
5.-Factores de crecimiento: PDGF, TGB-Beta, FGF, EGF, IGF .

La célula que comanda el proceso inflamatorio en asma es el linfocito T, específicamente linfocito CD4 +, y por las citoquinas que producen son la T helper 2 (TH2) (IL-3, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13). (14).

El signo que activa a estas células parece ser el antígeno reconocido por las células presentadora (célula dendrítica o macrófago) que mediante la presencia de moléculas en su superficie (B7.2/CD28), lleva a la proliferación de las células TH2. Con la expresión de IL-4, síntesis de IGE por linfocito B, la activación se produce.
Las citoquinas así juegan un rol muy importante en la presentación del antígeno, pueden aumentar o suprimir la habilidad del macrófago de actuar como una célula presentadora de antígeno. GM-CSF e IFNgamma, aumentan la habilidad del macrófago a presentar el alérgeno y expresan HLA-AR (15). Los macrófagos así son importantes como una primera línea productora de citoquinas, como IL- 1 TNF alfa, e IL-6, los cuales pueden ser liberados por exposición a alérgenos inhalados vía receptores Fc e RII. Estas citoquinas actúan sobre las células epiteliales para liberar una segunda línea de citoquinas, que incluyen GM-CSF, IL-8, RANTES, los cuales amplifican la respuesta inflamatoria llegando el influjo de células secundarias como eosinófilos, que ellos liberan múltiples citoquinas que caracterizan al proceso asmático.

Muchas citoquinas de estas maneras están comprometidas en el desarrollo del estado atópico y del proceso inflamatorio crónico del asma, últimamente también contribuyen a la liberación de mediadores como instaminas, cys-LTs, remodelamiento de la vía aérea, brococonstricción e hiperrespuesta broquial. Por tal motivo, las drogas con propiedades anti-inflamatorias usadas en asma, pueden desarrollar una inhibición específica de cada citoquina tanto en su producción como en sus efectos.


Injuria pumolnar por radicales libres de oxidación

Uno de los ejemplos clínicos más importantes en los procesos inflamatorios causados por reacciones químicas oxidativas, es la injuria pulmonar por exposición de asbestos.

Asbestos causa fibrosis pulmonar progresiva (asbestosis), enfermedad pleurar (efusión y placas pleurales), desarrollo de enfermedades malignas como carcinoma, broncogénico y mesotelioma maligno. (16,17)

Asbestos es un término genérico de un grupo de fibras naturales salicilaras que están presentes en numerosos productos de construcción e industriales. Los efectos tóxicos de estas sustancias depende de las dosis acumulada y del tiempo desde la primera exposición. La enfermedad relacionada a asbestos tiene un periodo de latencia de 15-40 años.

Hasta más o menos 2 décadas las intensas investigaciones han revelado algunos mecanismos patogénicos de las enfermedades pulmonares por asbestos, estos estudios han permitido conocer también los mecanismos responsables de otros procesos de fibrosis y enfermedades malignas.

Asbestos es una agente genotóxico que puede inducir a daño del DNA, transcripción genética, expresión proteica importante que modula las proliferación celular, muerte celular e inflamación. (18, 19).

Las vías patogénicas que conducen a enfermedades pulmonares que incluyen:

a).-Las propiedades químicas y estructurales de las fibras.
b).-Localización de las fibras en el pulmón.
c).-Captación de las fibras por las células epiteliales pulmonares.
d).-Reacciones de oxidación catalizados por Fe.
e).-Daño de DNA.
f).-Citoquinas y factores de crecimiento.
g).-Tabaco.

Notablemente un solo mecanismo no explica todo el fenómeno inflamatorio causado por la exposición, a asbestos, por tal motivo nos limitaremos a explicar la hipótesis de radicales libres especialmente la producción de especies reactivas de oxigeno catalizadas por Fe. (ROS).

Asbesto produce ROS por dos mecanismo principales. El primer mecanismo se debe al contenido de Fe en la fibra que aumenta la formación del radical hidroxyl (Ho). El segundo mecanismo implica la liberación de ROS por activación de las células inflamatorias como los macrófagos alveolares y neutrófilos (20). Recientes estudios han demostrado que asbestos también genera especies reactivas de nitrógeno (RNS), así como óxido nítrico (NO) y peroxynitrito (ONOO). Estas especies reactivas pueden alterar macromoléculas biológicas que incluye a las proteínas, daño de la membrana lipídica, DNA y RNA; resultando disfunción celular, citotoxicidad y posible transformación maligna.


Respuesta pulmonar inflamatoria en infecciones

En condiciones normales, el macrófago alveolar (AM), son las principales células que responden frente la presencia de una bacteria en las vías respiratorias. Sin embargo, si este inóculo presenta un número apreciable de gérmenes o la capacidad patogénica o virulencia es muy grande, que sobrepasa a la capacidad del AM en detener la infección, estas células reclutan PMN del comportamiento vascular hacia el alveolo. Esta atracción del PMN está basada por la producción de citoquinas del AM (TNF alfa, IL-1 beta, IL-6, IL-8) y tratar de defenderse contra la infección. En algunas ocasiones el exceso de producción de citoquinas tiene efecto perjudicial, produciendo una respuesta inflamatoria sistémica, sepsis, y falla de múltiples órganos, que pueden producir la muerte del paciente.

El primer mecanismo de defensa es la fagocitosis del microorganismo, cuando llegan al alveolo la Ig G Ig A, aumenta la fagocitosis por medio del reconocimiento de receptores de membrana. Este proceso se denomina opsonisación específica. La organización no específica mediada por componentes de complemento, fibronectina y de Surfactante, facilitan también la fagocitosis. Una vez captada la bacteria e ingerida con la presencia de lisosomas se forman los falolisosomas intracitoplasmáticos que destruyen a la bacteria mediante el proceso de oxidación. El otro mecanismo no oxidativo se debe a la liberación de enzimas tipo proteasas, lisozimas e hidrolasas. Si el AM es incompetente estas células liberan citoquinas pro-inflamatorias (TNF alfa, e IL- 1 Beta) que atraen los PMN y activan citoquinas como IL-8 y G-CSF, e inician el proceso inflamatorio pulmonar. (21,22,23).

Estas investigaciones han sido capaz de realizarse tanto en animales de experimentación como por observaciones clínicas en humanos, mediante el estudio de lavado bronquiolo-alveolar (BAL). Estos estudios han demostrado que la respuesta inflamatoria es medible y tiene diferente intensidad dependiendo de la respuesta sistémica para muchas citoquinas. También se conocen las células principales de la respuesta inflamatoria en el pulmón son los neutrófilos o PMNs. (24).


Injuria pulmonar aguda y Sindrome de dificultad respiratoria del adulto

El término de injuria pulmonar aguda (ALI), ha sido usado principalmente en el área de investigación clínica, y se refiere a un cambio agudo en la función y estructura del pulmón, que conducen a hipoxemia y edema pulmonar de alta permeabilidad de etiología no específicas.

El pulmón puede ser inducido a esas condiciones de anormalidad mediante diferentes estímulos, el principal es la producción de endotoxinas o lipopolisacáridos (LPS), citoquinas y otras sustancias que dañan el tejido blanco. Ahora se acepta, que ALI es un término general que representa a un proceso de enfermedad clínicamente observable en los pacientes que cursan con ARDS o Síndrome de Dificultad Respiratoria Aguda. (25). El Concenso Americano- Europeo sobre ARDS en 1994 define, a ALI como un síndrome clínico que forma parte de la patofisiología de ARDS. (26). Esta conferencia además concluye es necesaria continuar con la investigación para encontrar los mecanismos causales de este desorden y encontrar el tratamiento óptimo y aumentar la sobrevida de los pacientes. Gran cantidad de trabajo se han publicado alrededor del mundo, y aún después de casi 30 años de la definición original de Ashbaugh y et al, todavía se mantiene los criterios diagnósticos intactos. (27):

1. Factor de riesgo apropiado.
2. Inicio agudo.
3. Hipoxemia Refractaria.
4. Pérdida de la Conpliance pulmonar.
5. Infiltración difusa en la radiografía de tórax.
6. Pulmones previos normales.
7. No evidencia de insuficiencia cardíaca.

El mayor sitio de injuria pulmonar en pacientes con ARDS es en las células endoteliales y epiteliales. El aumento de la permeabilidad endotelial produce un movimiento de fluidos dentro del intersticio, alterando la relación ventiloperfutoria y como consecuencia de ello se traduce en severas anormalidades del recambio gaseoso. (28).

Para el inicio de ALI varios mediadores son liberados dentro de los pulmones y algunos de ellos dentro de la circulación periféricas. Unos de los pacientes estudiados, se obtiene cambios en la concentración del mediador en el edema pulmonar causado por re-expansión. IL-8 y LTB4 están aumentadas en el fluido pulmonar, sobre todo en la fase muy temprana de la injuria pulmonar, la elastasa del PMN subsecuentemente su concentración aumenta. (29). Este incremento subsiste hasta que la infiltración radiológica desaparece. También existe una correlación entre el número de PMN en el edema de fluido y el grado de hipoxemia. Las concentraciones plasmáticas de IL-8, elastasa del PMN y P selectina fueron elaborados durante la fase aguda.

Todo esto hace suponer que las citoquinas están comprometidas en generar las respuesta inflamatoria que contribuye a la injuria en el pulmón afectando a la célula endotelial y epitelial. Estas citoquinas son proteínas que transmiten señales para el reconocimiento celular, activando a ellos y desarrollan el proceso de la cascada inflamatoria. El contacto celular con la bacteria y sus productos también están basados en una señal de reconocimiento y que también producen citoquinas.

La respuesta inflamatoria es un claro ejemplo de acción y reacción, es por tal motivo que debe de existir un balance entre el grupo de citoquinas pro-inflamatorias con el grupo de citoquinas anti-inflamatorias (30.31), para poder atenuar la respuesta inflamatoria. Otros han considerado que modulando la acción del neutrófilo puedan detener la cascada inflamatoria y evitar la injuria pulmonar aguada y el síndrome de dificultad respiratoria del adulto. (32,33).

Ver bibliografía

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(*) Médico Neumólogo

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