NEUROENDOCRINOLOGÍA

3.5 Progesterona y función del sistema nervioso central

La progesterona para tener efecto en el SNC debe metabolizarse a 3 hidroxi- dihidroprogesterona, y posteriormente a la 3 a-Scc tetrahidroprogesterona, que se une a un receptor GABAA en la membrana plasmática. La conversión de P a sus metabolitos se hace a través de la enzima 5 a-reductasa tipo l, que se encuentra presente en las neuronas (Maggi y col, 1998).

La progesterona se distribuye diferencialmente en las regiones del cerebro humano. Los mayores niveles de progesterona en la mujer se encuentran en la amígdala, cerebelo e hipotálamo. Los mayores niveles de 5 a- dihidroprogesterona (DHP),y de la 3 a-5a tetrahidroprogesterona (THP) se encuentran en la sustancia negra y en el hipotálamo basal. Los niveles de los tres esteroides (P, DHP, THP) se encuentran en mayores concentraciones en las pre- que en las post-menopáusicas, y son mayores en la fase lútea (Bixo y col, 1997). Estas diferencias regionales en el cerebro humano implican mecanismos locales para la captación de esteroides y ligazón. Estos esteroides al disminuir en concentración pueden tener un rol en la epilepsia catamenial y en el síndrome pre-menstrual (Bixo y col, 1997). No se han realizado estudios sobre la distribución de P y sus metabolitos en varones.

El receptor de progesterona es intracelular como un factor de transcripción general para ejecutar la interacción de la información neural en el sistema nervioso central (Mani y col, 1997), en cambio los receptores para DHP y THP son de membrana (Maggi y col, 1998).

Se ha observado también una acción de la progesterona en el receptor kainato (receptor ioniotrópico de los aminoácidos excitatorios) (Wu y col, 1998).

PROGESTERONA Y DIFERENCIACIÓN CEREBRAL

La testosterona dirige la diferenciación sexual del cerebro intra-utero en humanos, y en el periodo neonatal en ratas. Recientemente se ha demostrado la presencia de altas concentraciones de receptores de progesterona en el área pre-óptica media¡ de fetos y neonatos de ratas machos; en tanto que en hembras están virtualmente ausentes (Wagner y col, 1998). El área preóptica media¡ es una de las estructuras de mayor dimorfismo sexual en el cerebro de la rata y en el humano y media varias conductas sexualmente diferenciadas. Esto sugiere que la progesterona presente en altas concentraciones en la madre gestante puede tener un rol en los mecanismos de diferenciación sexual del cerebro.

El metabolito reducido de la progesterona, la tetrahidroprogesterona (THP) también tiene efecto en la proliferación celular; así, se ha demostrado que estos metabolitos aumentan la proliferación de neuroblastos en humanos (Maggi y col, 1998).

PROGESTERONA Y CÉLULAS GLIALES

Algunos esteroides son sintetizados en el sistema nervioso central (SNC) y en el sistema nervioso periférico (SN P), mayormente por las células gliales, y se conocen como neuroesteroides (Baulieu y Schumacher, 1997). Los neuroesteroides regulan importantes funciones gliales,tales como la síntesis de proteínas de la mielina.

Se han encontrado receptores para progesterona en las células gliales del SNC (oligodendrocitos y astrocitos) y del sistema nervioso periférico (células de Schwann). El receptor de progesterona es inducido por estradiol en el SNC pero no en el SNP Ouril-Testas y Baulied, 1998). La P y su precursor induce la formación de la proteína básica de mielina y la fosfodiesterasa de los nucleótidos cíclicos en los oligodendrocitos, (células productoras de mielina). Esta acción es sinergizada por insulina Oung-Testas y Baulieu, 1998). La P y su precursor se sintetizan en las células de Schwann, y participan en la regeneración axonal promoviendo la formación de nuevas vainas de mielina (Baulieu y Schumacher, 1997).

PROGESTERONA Y FUNCIONES DEL SNC.

El metabolito activo de la P, la tetrahidroprogesterona (THP) actuando en la médula ventrolateral rostral, inhibe su actividad neurona¡, potenciando la respuesta simpático-inhibitoria barorefleja arterial (Laiprasert y col, 1998).

Los metabolitos de la progesterona tienen también actividad anticonvulsivante, sedativo, y ansiolítica (Monagham y col, 1997; Smith y col, 1998), mejorando la función del ácido gama amino butírico (GABA), el mayor neurotrasmisor inhibitorio del, cerebro. Actualmente se ha demostrado la existencia de epalonas, que químicamente están relacionadas a la progesterona pero carecen de acción hormonal. Estas epalonas se unen al receptor de GABA A y tienen propiedades antiepilépticas, ansiolíticas, sedativas e hipnóticas (Monaghan y col, 1997).

En el sindrome pre-menstrual, en el período postparto inmediato, y en la post-menopausia (Smith y col, 1998; 1998a; Gruber y col, 1997) hay una disminución dramática en los niveles de progesterona sérica de 25 ng/ml a casi 0 ng/ml la que se asocia a un aumento de la ansiedad y mayor susceptibilidad a los ataques epilépticos, a una insensibilidad a las benzodiazepinas, y a una mayor susceptibilidad emocional (Smith y col, 1998a). Esta acción es debida a un aumento en la transcripción del gen que codifica la subunidad alfa 4 del receptor de GABA A por efecto de la disminución de la tetrahidroprogesterona (THP) (Smith y col, 1998), particularmente en el hipocampo (Smith y col, 1998a). Estos efectos se observan también en el síndrome de abstinencia a benzodiazepinas o al alcohol (Smith y col, 1998).

LaTHP previene o disminuye el daño cerebral producido por la isquemia (Gonzalez-Vidal y col, 1998), por lo que los altos niveles de progesterona durante el embarazo deben tener efecto protector ante situaciones de isquemia en el feto. Durante el parto, hay una disminución marcada en la exposición a la progesterona, por lo que el cerebro del neonato se hace muy susceptible a la isquemia. La isquemia aguda por arresto cardiorrespiratorio durante 15 minutos seguido de 4 minutos de re- animación produce en animales de experimentación una pérdida severa de las neuronas CA 1 y CA2 del hipocampo; la administración de progesterona reduce significativamente esta pérdida (González-Vidal y col, 1998). La administración exógena de progesterona reduce la pérdida neuronal secundaria a edema cerebral por contusión, y reduce el edema cerebral por isquemia cerebral focal (Jiang y col, 1996).

3.6 Hormonas adrenalesy función del sistema nervioso central

Las hormonas adrenales por medio de la retroalimentación negativa afectan la función hipotalámica disminuyendo los niveles de la hormona liberadora de corticotropina (CRH); sin embargo, ésta no es la única acción en el SNC, también existe acción de las hormonas adrenales en zonas extrahipotalámicas entre ellas el hipocampo (Malyshenko y Eliseev, 1993). El cortisol no es la única hormona de la corteza adrenal que actúa sobre el SNC, también lo hace la dehidroepiandrosterona (DHEA) (Rubino y col, 1998). El tratamiento de mujeres post-menopáusicas con DHEA produce una mejoría en el bienestar físico y psicológico (Rubino y col, 1998). La dehidroepiandrosterona sulfato (DHEA) también tiene un efecto sobre el SNC actuando en el receptor GABA A que se une al canal de cloro, mejorando la función cognitiva (Johnson y col, 1997)

Recientemente se ha demostrado otro tipo de relación entre la adrenal y el hipotálamo; así se postula la existencia de vías aferentes entre la corteza adrenal y el hipotálamo, que puede modular la secreción de CRH inducido por el stress (Huang y col, 1998). Esto se basa en el hecho de que varones con injuria en la médula espinal tienen alterado el tono neurotransmisor central, disminuyendo la respuesta del cortisol al CRH en relación a lo que se observa en varones normales (Huang y col, 1998).

HORMONAS ADRENALES Y FUNCIÓN DEL SNC

La potenciación a largo plazo es un mecanismo putativo para la memoria en el sistema nervioso central. Los corticoides tienen efectos inhibitorios sobre la potenciación a largo plazo. Es por ello que la memoria se afecta tanto en el Síndrome de Cushing como en la depresión (Dubrovsky', 1997). La dehidroepiandrosterona sulfato aumenta la potenciación a largo plazo y antagoniza el efecto de los corticoides, por ello la DHEAS mejora el rendimiento en tareas que requieren de memoria (Dubrovsky, 1997).

HORMONAS ADRENALES Y STRESS

El organismo humano se encuentra en un estado de equilibrio dinámico (homeostasis). El sistema del stress se activa cuando la homeostasis se enfrenta a fuerzas extrínsecas o intrínsecas (Stratakis y Chrousos, 1995). El desarrollo normal y la preservación de la vida y de las especies dependen de un normal funcionamiento del sistema del stress (Stratakis y Chrousos, 1995).

El estímulo con un estresor por encima de un nivel umbral, o estresores múltiples aplicados simultáneamente, causan que el organismo altere su comportamiento y fisiología con el objetivo de mantener la homeostasis. Los cambios adaptativos que ocurren son coordinados y mediados por el sistema del estrés en el sistema nervioso central, que incluyen a la hormona liberadora de corticotropina (CRH), y las neuronas noradrenérgicas en el hipotálamo y tallo cerebral, respectivamente, y sus conexiones períférica, el eje hipotálamo-hipófiso-adrenal y el sistema nervioso simpático (Stratakis y col, 1995).

En el estrés hay participación tanto del sistema nervioso simpático como del eje hipotálamo- hipófiso-adrenal. Ambas interactúan con los sistemas serotoninérgicos centrales (Chaouloff, 1993). La activación del sistema nervioso simpático, por diferentes medios aumenta la actividad serotoninérgica central, en tanto que los glucocorticoides tienen efectos diferenciales en la regulación intra- y extraneuronal de la función serotoninérgica (Chaouloff, 1993).

Muchos tipos de estrés psicológicos, tanto agudos como crónicos, afectan el eje hipotálamo- hipófiso-adrenal (Rosmond y col, 1998). En efecto, los factores psicológicos pueden aumentar o disminuir el nivel del actividad del eje hipófiso-adrenal (Sonino y Fava, 1998). Entre las variables que intervienen se incluye a la calidad de la reacción emocional, al estilo y efectividad de las defensas psicológicas, y si la amenaza es de naturaleza aguda o crónica (Vingerhoets y Assies, 1991 ).

El estrés crónico incorpora varios elementos entre ellos, los eventos de la vida. Por elementos de la vida se entiende a los cambios discretos en el medio ambiente social o personal del individuo, que son a su vez externa y verificables más que internos o psicológicos. Ellos pueden tener un rol sustancial en descubrir la vulnerabilidad de una persona frente a un desorden físico o psiquiátrico. El stress crónico induce primero una activación (up-regulation) del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal y una inhibición (down-regulation) del sistema de retroalimentación negativo (Checkley, 1996).

La asociación entre un trastorno psicológico y un trastorno endocrino ha sido verificada para el síndrome de Cushing que se caracteriza por una hiperfunción de la corteza adrenal y se refleja por una hipersecreción del cortisol. Se ha estudiado la presencia de "eventos de la vida" estresantes ocurridos el año previo en que se inicia la enfermedad de Cushing y se les compara con un grupo control. Los pacientes con síndrome de Cushing reportaron haber tenido más eventos indeseables y eventos no controlados que los del grupo control.

Cuando se separan los pacientes de acuerdo a sí son hipófiso-dependiente (Enfermedad de Cushing) o hipófiso-independiente (hiperfunción adrenal primaria o producción ectópica de ACTH), se encuentra una relación causal con los eventos estresores exclusivamente en la Enfermedad de Cushing (hipófiso-depend¡ente), sugiriendo que en esta condición hay un compromiso de la vía límbicohipotalámica. Los resultados obtenidos para la Enfermedad de Cushing son similares a los observados en la depresión, donde también se encuentra una asociación entre los eventos estresores y una alteración del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal.

Se han observado también eventos de la vida que actúan como estresores, en pacientes con hipertiroidismo (Enfermedad de Graves). Los eventos de la vida que son de tipo estresante pueden afectar el mecanismo regulatorio de la función inmune (Biondi y Zannino, 1997).

ENDOCRINOPATÍAS Y TRANSTORNOS PSICOLÓGICOS

Las endocrinopatías pueden estar asociadas con una gama amplia de síntomas psicológicos. A veces, tales síntomas pueden preceder a otras manifestaciones de un desorden endocrino y/o puede ser un indicador temprano de su recaída (Fava y col, 1994).

Algunas de las características psiquiátricas que se observan en las endocrinopatías se encuentran en la Tabla 1.

La falta de respuesta al estrés durante la niñez y adolescencia tiene un impacto negativo en el crecimiento y desarrollo, y puede causar enfermedades psiquiátricas, endocrino/metabólicas y/o autoinmune o una mayor vulnerabilidad a tales enfermedades, no sólo en la niñez y adolescencia sino también en la vida adulta (Stratakis y col, 1995).

HORMONAS ADRENALES Y FUNCIÓN REPRODUCTIVA.

El eje hipotálamo-hipófiso-adrenal ejerce efectos inhibitorios a diferentes niveles sobre el sistema reproductivo femenino. La hormona liberadora de corticotropina (CRH) y los péptidos de propiomelanocortina inducidos por CRH inhiben la secreción hipotalámica de GnRH, mientras que los glucocorticoides suprimen la secreción de LH, estradiol y progesterona, y hacen que los tejidos blanco sean resistentes al estradiol (Chrousos y col, 1998).

La activación del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal es responsable de la amenorrea hipotalámica por estrés, que también se observa en la depresión melancólica, malnutrición, desórdenes en la alimentación, alcoholismo activo crónico, ejercicio excesivo crónico, y en el hipogonadismo del síndrome de Cushing (Chrousos y col, 1998).

Por el contrario, los estrógenos directamente estimulan el gen promotor de CRH y el sistema noradrenérgico central, lo que explicarían los mayores niveles de cortisol en la mujer adulta; la preponderancia de desórdenes afectivos, la ansiedad y los desórdenes alimenticios; ciclos en el estado de ánimo y vulnerabilidad a las enfermedades autoinmunes e inflamatorias (Chrousos y col, 1998). Estas dos últimas se observan después de las fluctuaciones en los niveles séricos del estradiol.

Algunos componentes del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal y sus receptores se encuentran presentes en los tejidos reproductivos como reguladores autacoides. Estos incluyen la presencia de CRH en el endometrio, que puede participar en los procesos inflamatorios del ovario (Ovulación, luteólisis) y del endometrio (implantación del blastocisto y menstruación), y la presencia de CRH placentario, que puede participar en la fisiología del embarazo y en el momento de la labor y el parto.

El cortisol, ACTH, beta-endorfina y la CRH aumentan progresivamente con el embarazo y se reducen notablemente por el parto. La placenta produce cantidades de CRH en el tercer trimestre y esta es liberada a la circulación materna. Esta CRH estimula la pituitaria materna produciendo ACTH; en el embarazo se preserva el ritmo diurno de cortisol, pero se pierde la supresión de cortisol por dexametasona (Smith yThompson, 1991).

Este hipercortisolismo causa una supresión adrenal postparto, de manera temporal que junto con una supresión del estradiol y de la progesterona puede explicar en parte la depresión y los fenómenos autoinmunes del periodo postparto. (Chrousos y col, 1998).

CORTISOL, SEROTONINA Y DEPRESIÓN

Desde el reporte inicial de Sachar en 1973 (referido en Nakase y col, 1998) de que los niveles de cortisol se encuentran incrementados en la depresión, una serie de estudios han examinado el rol del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal en la depresión. Estos estudios reportan niveles elevados de hormona liberadora de corticotropina (CRH) en el líquido céfalo-raquídeo, un mayor número de neuronas que expresan la CRH en el núcleo paraventricular del hipotálamo, y una respuesta disminuida de ACTH a la CRH exógena, y un mayor volumen de las glándulas adrenales. Los mayores niveles de cortisol en la depresión parece deberse a una mayor secreción de CRH, la cual al aumentar la ACTH y cortisol debería por retroalimentación negativa disminuir los niveles de CRH. Sin embargo la secreción de ACTH y cortisol continua aumentada. Esto puede deberse a que la arginina vasopresina (AVP) también favorece la secreción de ACTH en la adenohipófisis. Una serie de reportes indican que la AVP en la región magnocelular del núcleo paraventricular (que es la que estimula la adenohipófisis vía los vasos porta hipofisiarios) actúa para mantener la actividad del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal compensando la acción de la CRH en el estrés crónico. Clínicamente el estrés crónico precede a la depresión, por lo que es probable que AVP esté envuelto en la patogénesis de la depresión.

El aumento de cortisol también puede inhibir la serotonina a nivel del sistema Raphe- hipocampo (Meijer y de Kloet, 1998). Una serie de evidencias médicas han asociado a la serotonina con la depresión. Por ejemplo, las concentraciones de 5-HT y su metabolito, 5-HIAA se encuentran disminuidas en el cerebro posterior de personas deprimidas víctimas de suicidio que en aquellas fallecidas de muerte súbita o de oclusión coronaria; y en el hipotálamo y núcleo accumbens de víctimas de suicidio no esquizofrénicas. Igualmente, el contenido de 5-HIAA en el líquido céfalo raquídeo se encuentra disminuido en pacientes deprimidos, particularmente en aquellos que han tenido una mayor incidencia de intentos de suicidios y que posteriormente se han suicidado. El tratamiento con triptofano, 5-HTP solo o en combinación con un inhibidor de la monoamino oxidasa tiene efecto antidepresivo.

La fluoxetina es un inhibidor de la captura de serotonina, incrementando los niveles extracelulares de 5-HT en muchas áreas de cerebro como el cuerpo estriado, tálamo, y diencéfalo.

La activación serotoninérgica aumenta los niveles de hormona liberadora de corticotropina (CRH), corticotropina (ACTH) y glucocorticoides en ratas; disminuye el móvimiento rápido de los ojos durante el sueño (sueño REM) en ratas y gatos; y mejora el procesamiento de la memoria en ratones.

Los corticosteroides actúan sobre dos tipos de receptores en el hipocampo: 1) los mineralocorticoides (MR) que es de alta afinidad, y 2) los glucocorticoides (GR) que es de baja afinidad. Un aumento fisiológico de los corticosteroides, como el que ocurre durante el día, favorece la activación de receptores MR, y se suprime la actividad del sistema rafe-hipocámpico, disminuyendo la actividad del receptor de serotonina l A (5-HT l A). Un aumento transitorio de los corticosteroides, como el que ocurre por estrés, ocupan los dos tipos de receptores, los MR y los GR, y permiten aumentar la actividad del sistema rafe-hipocámpico. La activación de GR aumenta la respuesta de las neuronas hipocámpicas a la estimulación del receptor 5-HT 1 A, y favorece la liberación de 5-HT. En condiciones patológicas de elevación crónica de corticosteroides, la neurotransmisión serotoninérgica es dañada. La depresión es un ejemplo importante de una combinación de hipercortisismo y una aparente hipoactividad de la transmisión serotoninérgica.

3.7 Hormonas tiroideas y función del sistema nervioso central

Durante el desarrollo cerebral, antes de que el aparato de neurotransmisión entre en funcionamiento, muchos neurotransmisores actúan como reguladores del crecimiento. En el cerebro adulto, su rol en la neurotransmisión ocupa un rol principal, pero no dejan de tener responsabilidad en la plasticidad neuronal y en los procesos relacionados al crecimiento. Esto ha sido demostrado previamente para las catecolaminas, y recientemente se ha demostrado que las hormonas tiroideas pueden jugar un rol similar, tanto en el cerebro en desarrollo como en el cerebro adulto (Dratman y Gordon, 1996).

Las hormonas tiroideas se concentran tanto en los centros noradrenérgicos (locus coeruleus y sistema tegmental lateral) como en sus lugares de proyección. La tiroxina que entra al cerebro vía el plexo coroideo, es liberada a las estructuras subependimales cerebrales. La norepinefrina del locus coeruleus promueve la conversión de tiroxina en tri-iodotironina. Las hormonas tiroideas después de internalizarse en las células post-sináptica ejercen sus efectos genómicos. La evidencia actual sugiere que la tri-iodotironina puede actuar como co-transmisor con norepinefrina en el sistema nervioso adrenérgico (Dratman y Gordon, 1996).

Transtirenina, es la principal proteína ligadora de tiroxina en el líquido céfalo raquídeo que parece actuar manteniendo un equilibrio entre la hormona extracelular e intracelular a nivel del sistema nervioso central (Cavalieri, 1997).

La T3 puede actuar en dos tipos de receptores alfa (Jansen y col, 1997) y beta (Langlois y col, 1997). El receptor beta puede ser beta- 1 y- beta-2. El receptor alfa se ha localizado en neuronas de GnRH y en neuronas dopaminérgicas (Jansen y col, 1997). El receptor beta 2 en humanos inhibe la expresión de genes en el SNC (Langlois y col, 1997). Se sugiere que las hormonas tiroideas pueden influenciar el desarrollo del sistema neuronal GnRH así como sus funciones reproductivas en el cerebro adulto (Lehman y col, 1997).

HORMONAS TIROIDEAS Y DESARROLLO CEREBRAL

Las hormonas tiroideas son mediadoras críticas del desarrollo del sistema nervioso central actuando a través de receptores nucleares para modular la expresión de genes específicos (Thompson y Bottcher, 1997).

Las hormonas tiroideas regulan la expresión del gen de actina del cerebro humano por estímulo en la tasa de síntesis como en la distribución intracelular de actina durante la mitad del segundo trimestre de gestación (Pal y col, 1997). Igualmente se ha demostrado que las hormonas tiroideas favorecen el desarrollo de las actividades enzimáticas del sistema colinérgico (Li y col, 1996).

A partir de clones, las células totipotenciales se diferencian en neuronas, astrocitos y oligodendrocitos. La diferenciación de células en un clon es influenciada por señales extracelulares; entre ellos, el factor plaquetario derivado de las plaquetas favorece la diferenciación neuronal.

La tri-iodotironina favorece la formación de astrositos y oligodendrocitos, a partir de células progenitoras (Johe y col, 1996; Baas y col, 1997; Lima y col, 1997;Murray y Dubois-Dalcq, 1997;Strait y col, 1997). La T3 bloquea la proliferación de las células progenitoras pero favorece su diferenciación en oligodendrocitos (Baas y col, 1997). La deficiencia en hormonas tiroideas produce un retardo en el desarrollo y una disfunción neurológica (van Wasenger, y col,1997).        

El exceso prolongado de hormonas tiroideas activa mecanismos apoptóticos favoreciendo la muerte celular de los oligodendrocitos (Marta y col, 1998).

La deficiencia de hormonas tiroideas durante el periodo perinatal produce retardo en el desarrollo del sistema nervioso central. Igualmente se ha demostrado anormalidades neurológicas severas en el desarrollo cerebelar (Koibuchi y Chin, 1998). Las hormonas tiroideas participan en el desarrollo de las células cerebelosas mediante activación de receptores tiroideos alfa (Koibuchi y Chin, 1998).

HORMONAL TIROIDEAS Y FUNCIÓN DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Se ha observado que las hormonas tiroideas afectan la función del sistema nervioso central, basado en estudios de potenciales evocados a nivel visual, sensorial y somatosensorial; sin embargo, no se ha encontrado una relación clara con la conducción motora central (Ozata y col, 1996).

Las hormonas tiroideas favorecen la plasticidad neuronal (Lehman y col, 1997; Calza y col, 1997). Las hormonas tiroideas son las mayores reguladoras fisiológicas de la expresión del gen de la RC3/neurogranina. La neurogranina es un sustrato de la proteína kinasa C ligada a la calmodulina, que se localiza en las espinas dendríticas de las neuronas del cerebro anterior. La neurogranina está implicada en la traducción de señales post-sinápticas que envuelven la participación de calcio y calmodulina y que favorecen la plasticidad sináptica (Guadano-Ferraz y col, 1997).

Las hormonas tiroideas regulan el estado de ánimo (Henley y Koehnle, 1997). Se ha observado una relación directa entre la función tiroidea y el flujo sanguíneo cerebral y el metabolismo de glucosa cerebral (Marangell y col, 1997); así la hipofunción tiroidea se asocia a depresión y el hipertiroidismo a manía (Esposito y col, 1997). La T3 favorece igualmente la función cognitiva, propiedad que ha sido utilizada para el tratamiento coadyuvante con litio en enfermedades psiquiátricas, puesto que el litio produce como efecto colateral un déficit cognitivo (Tremont y Stern, 1997). Las hormonas tiroideas mejoran el estado de ánimo en pacientes deprimidos (Henley y Koehnle, 1997).

Las hormonas tiroideas favorecen el incremento de receptores beta adrenérgicos en el cerebro. El aumento en la actividad beta adrenérgica favorece la conversión de T4 a T3 (Vitivvhi y col, 1997).

Las hormonas tiroideas se producen por acción de la TSH que se liga a un receptor de membrana en la tiroides; sin embargo existen estudios que revelan que no toda la acción de la TSH sobre el sistema nervioso central puede ser mediada por las hormonas tiroideas, sugiriendo la existencia de receptores para TSH en el cerebro. Recientemente se ha demostrado la existencia de receptores de TSH en el sistema nervioso central indicando que la TSH no es solo un mensajero hormonal para la glándula tiroidea, sino que también puede actuar directamente en el cerebro (Bockmann y col, 1997).

Las hormonas tiroideas también intervienen en la expresión de genes interactuando con otras hormonas en el sistema nervioso central. Así, en el circuito límbico-hipotálamo, el estradiol inhibe la expresión del RNAm del receptor de estrógeno alfa. Este efecto es prevenido por la administración de T4 (Holland y col, 1998).

3.8 Hormonas neurohipofisiarias y función del sistema nervioso central.

Los neuropéptidos oxitocina y vasopresina participan en importantes funciones reproductivas, homeostáticas y la lactancia, así como en las respuestas homeostáticas, que incluyen modulación del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal (Carter y Altemus, 1997).

La oxitocina es importante para una variedad de comportamientos sociales positivos, como la interacción materno-infantil. En animales adultos, la oxitocina puede facilitar tanto el contacto social, como las interacciones sociales selectivas asociadas a la afinidad entre individuos y la formación de parejas (amigos, enamorados), y participa en la regulación de las funciones parasimpáticas.

La vasopresina se asocia con conductas que pueden ser calificadas de defensivas como el mejorar el estado de alerta, la atención o la vigilancia, aumenta la conducta agresiva, y en general aumenta la actividad de las funciones simpáticas (Carter y Altemus, 1997).

Se propone que las interacciones entre la oxitocina y la vasopresina son componentes de un sistema mayor que integra los cambios neuroendocrinos y autonómicos asociados con conductas sociales en los mamíferos y la concurrente regulación del eje del estrés (Carter y Altemus, 1997).

VASOPRESINA, ESTRÉS Y DEPRESIÓN

Aparte de la producción de vasopresina en las células magnocelulares de los núcleos supraóptico y paraventricular, esta hormona es producida también en neuronas parvicelulares del núcleo paraventricular y es secretada en la circulación portal hipofisiaria de los terminales de los axones que se proyectan a la zona externa de la eminencia media. Aquí la vasopresina entra a la circulación adenohipofisiaria y actúa como un factor liberador de corticotropina. Las células neurosecretorias de CRH se localizan en la subdivisión dorsomedial parvicelular de núcleo paraventricular que envían sus axones a los plexos capilares en la zona externa de la eminencia media. De allí, la CRH es proyectada a la circulación porta-hipofisiria. En humanos se ha demostrado que todos las neuronas CRH en la división parvocelular del núcleo paraventricular también contienen vasopresina. La vasopresina actúa en la adenohipófisis a través de receptores de membrana tipo Vlb o V3 . La unión al receptor Vlb resulta en una activación de la fosfolipasa mediada por proteína G, mayormente fosfolipasa C que hidroliza el fosfatidil-inositol-4,5-bifosfato con generación de inositol trifosfato y diacilglicerol.

Se conoce desde tiempo atrás que los más potentes estresores activadores del eje hipotálamo- hipófiso-adrenal son psicológicos en naturaleza. Los patrones de liberación de vasopresina y CRH varían en función al estresor participante. La hiperactividad del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal en la depresión es uno de los más claros hallazgos en psiquiatria biológica.

En la depresión mayor, los niveles elevados basales de cortisol y la resistencia a la supresión con dexametasona constituyen la base de esta patología. Igualmente se ha demostrado una mayor actividad del receptor Vlb en la depresión (Scott y Dinam, 1998). La respuesta de ACTH a CRH se encuentra disminuida en la depresión, por lo que la mayor actividad de Vlb puede explicar la hiperactividad adrenal. El tratamiento de la depresión con fluoxetina, un inhibidor de la captura de serotonina, conduce a una disminución en las concentraciones de CRH y vasopresina en el líquido céfalo raquídeo.

3.9 Prolactina y función del sistema nervioso central

La prolactina secretada por las células eosinófilas de la adenohipófisis por flujo retrógrado puede incrementar la producción de dopamina en la vía túbero-infundibular, que puede afectar de alguna manera la función del sistema nervioso central.

ESTRÉS, PROLACTINA Y NEURONAS DOPAMINÉRGICAS

La mayoría del conocimiento acerca de las neuronas dopaminérgicas se basan en estudios sobre el sistema negro-estriado. Otro sistema es el túbero-infund¡bular, que tienen sus somas en el núcleo arcuato y axones cortos que terminan en la eminencia media, y que tienen como función el inhibir la secreción de prolactina por la adenohipófisis.

Las neuronas túbero-infund¡bulares difieren de las del sistema negro-estriado en que las túbero-infundibulares: 1)no están directamente reguladas por mecanismos mediadas por el receptor de dopamina (autoreceptores), 2) son estimuladas por prolactina (por flujo retrógrado de la adenohipófisis), 3) muestran diferencia sexual, siendo su actividad, 2 a 3 veces mayor en el sexo femenino y 4) son inhibidos por circuitos neuronales aferentes que son activados por la succión y por el estrés (Moore, Demarest y Lookingland, 1987).

La prolactina aumenta la actividad de las neuronas dopaminérgicas túbero-infundibulares (Moore y Demarest, 1982), pero no de las otras vías dopaminérgicas (incerto-hipotalámica, negro- estriado, meso-límbico).

El estrés disminuye la síntesis de dopamina en la eminencia media en ratas hembras pero no en machos. Esta diferencia no es consecuencia de la diferenciación neuronal producida por la androgenización neonatal, sino más bien a la presencia de testosterona en el adulto, ya que las neuronas túbero-infund¡bulares responden al estrés cuando se castran a los machos (Demarest, Moore y Riegle, 1985).

Las neuronas túbero-infundibulares son reguladas además de prolactina, que aumenta la síntesis de dopamina en la eminencia media, por vías neuronales aferentes de la porción caudal del hipotálamo anterior en ratas hembras (Barton, Demarest y Moore, 1988), pero no en machos (Barton y col, 1989). Estas influencias aferentes parecen no estar operativas en los machos adultos ya que la deaferentación retroquiasmática no logró revertir el aumento de la síntesis de dopamina, inducida por castración, en la eminencia media.

4. LA GLÁNDULA PINEAL Y MELATONINA

La glándula pineal o epífisis se desarrolla como una evaginación del techo del diencéfalo entre las comisuras habenulares en desarrollo por delante y la comisura posterior y el órgano subcomisural por detrás caudalmente.

La epífisis humana se halla situada profundamente en el cráneo y recubierta por el rodete del cuerpo calloso. En los mamíferos el elemento parenquimatoso típico es el pinealocito, el cual posee apariencia secretora. Las fibras eferentes llegan a través del sistema nervioso autónomo.

En la pineal se produce melatonina, serotonina, noradrenalina e histamina. La serotonina es un precursor de la melatonina. La enzima que transforma N-acetil serotonina a melatonina es la hidroxi- indol-o-metil transferasa (HIOMT) que está presente sólo en la pineal. La serotonina se produce a partir del triptofano. El aminoácido esencial, triptofano, es hidroxilado por la enzima triptofano hidroxilasa para formar 5-hidroxitriptofano (5-HTP), el cual a su vez por una enzima decarboxilasa de los aminoácidos aromáticos se convierte en 5-hidroxitriptamina (5-HT). La 5-HT sintetizada es almacenada en vesículas que liberan su contenido al espacio intersináptico después de un impulso nervioso. Una vez que es liberado al espacio sináptico, el neurotransmisor puede activar un receptor específico post-sináptico de entre los múltiples subtipos de receptores que posee (5-HT1 a 5-HT7), y/o puede ser transportado de regreso al terminal presináptico por un transportador específico. La enzima monoamino oxidasa convierte a la 5-HT en ácido 5-hidroxi indol acético (5-HIAA).A nivel pre- sináptico existe un receptor 5-HT1 A (autoreceptor somatodendrítico) que al ser estimulado inhibe la síntesis y liberación de 5-HT.

La pineal es la única glándula endocrina que es influenciada directamente por el medio ambiente externo vía la retina; en efecto, la glándula convierte señales ambientales en mensajes neuroendocrinos (Reiter, 1983; Binkley, 1993; Pevet, 1993). La información es transmitida de los fotoreceptores de la retina al núcleo supraqu¡asmático, luego al núcleo paraventricular y, a través de la columna celular intermedio lateral, al ganglio cervical superior. Las fibras noradrenérgicas del ganglio cervical superior tienen sus terminales en la glándula pineal (Reiter, 1983; Klein, 1985; Binkley, 1993). Estas fibras estimulan tanto receptores alfa- o beta-adrenérgicas del pinealocito. La activación de estos receptores aumentan de manera sinérgica los niveles intracelulares de AMPc y GMPc; en efecto, la activación adrenérgica alfa l potencia la estimulación beta-adrenérgica de AMPc y GMPc. El aumento del AMPc mejora la actividad de la N-acetil transferasa (NAT), que convierte la serotonina a N-acelil serotonina, la que a su vez es finalmente convertida a melatonina (5-metoxi-N-acetiltriptamina) por la enzima hidroxiindol-O-metiltransferasa. Por lo tanto, la actividad de NAT está bajo el control de la vía retino-pineal y representa el factor limitante de la síntesis hormonal, a través de la liberación de norepinefrina. La actividad de NAT es mayor en la noche, lo que favorece una mayor secreción de melatonina en la noche.

La melatonina es secretada a la sangre con un ritmo individual sincronizado por el ciclo luz: oscuridad, donde la persistencia de altas concentraciones de melatonina es proporcional a la duración de la oscuridad. La exposición a la luz, rápidamente inhibe la síntesis de melatonina por la pineal así como su secreción a la sangre. Por tal razón, debido a cambios en la duración del día y de la noche, sobretodo en países nórdicos, el ritmo de liberación de la melatonina es influenciado por las estaciones del año.

MELATONINA Y FIBROMIALGIA

El síndrome de fibromialgia es una enfermedad reumática común que afecta al 1 % de la población general, y mayormente en mujeres, y que se caracteriza por dolor crónico (Wolfe y col, 1995).Su patogénesis parece ser funcional más que patológico ya que no se encuentran evidencias de procesos inflamatorios ni anormalidades metabólicas o estructurales. La evidencia más reciente es que se trata de un trastorno del sistema nervioso central, donde se puede observar alteración a nivel del eje hipotálamo-hipofisiario, las vías procesadoras del dolor, y el sistema nervioso autonómico (Clauw y Chrousos, 1997).

Los síntomas principales son dolor crónico en sitios específicos, a menudo asociado con rigidez generalizada, fatigabilidad extrema después de ejercicios leves, y sueño no restaurador, de manera que se despiertan cansados; tales pacientes no pueden concentrarse, son irritables y llorosos, y pueden sufrir de cefalea, dolor abdominal difuso, hábitos intestinales variables y mayor frecuencia urinaria. A menudo se encuentra depresión en estos pacientes y síntomas como cefalea, dismenorrea y debilidad muscular son comunes. Estos pacientes tienen niveles altos de autoanticuerpos contra serotonina en plasma, y niveles séricos bajos de serotonina y de su precursor triptofano. Teniendo en cuenta que la serotonina afecta no solamente el sueño restaurador sino también la percepción del dolor, los bajos niveles séricos de serotonina en pacientes con fibromialgia puede estar asociados a los síntomas de la enfermedad. La serotonina es precursor de la melatonina, y esta hormona tiene también propiedades promotoras del sueño.

Durante la oscuridad, la estimulación beta adrenérgica de las fibras post-sinápticas del ganglio cervical superior simpático determinan la síntesis y secreción de melatonina por la pineal. Se ha demostrado que en mujeres con fibromialgia hay un menor pico nocturno y una secreción disminuida de melatonina que en mujeres sanas (Wikner y col, 1998).

La relación entre melatonina y fibromialgia se basan en las siguientes evidencias: Bajos niveles de serotonina en el cerebro anterior se asocian a insomnio, que puede revertirse con la administración del precursor 5-hidroxitriptofano. La activación de la vía serotoninérgica que se proyecta a la médula espinal suprime la transmisión de señales de estímulos nóxicos en las neuronas de las astas dorsales (posteriores) de la médula espinal (Neeck y Riedel, 1994). En concordancia con esta hipótesis, se ha observado una relación inversa entre los niveles de triptofano circulantes y el dolor en pacientes con fibromialgia. Igualmente se ha observado una reducción en la concentración de serotonina circulante, un concomitante aumento en el número de sitios de ligazón de serotonina en las plaquetas y presumiblemente una menor disponibilidad de serotonina cerebral en este síndrome. Todo ello produce una menor síntesis de melatonina, un patrón anormal de sueño y el dolor típico de la fibromialgia.

Desde el punto de vista neuroendocrino, se han descrito una serie de características en el síndrome de fibromialgia, como la hiperprolactinemia, mayores niveles de endorfinas y encefalinas, niveles normal bajo de TSH y tiroxina con niveles reducidos de T3, y niveles normales a altos de cortisol circulante con supresión incompleta después de la administración de dexametasona. Todas estas anormalidades son compatibles con estrés; sin embargo, no hay un efecto conclusivo del estrés sobre los niveles de melatonina, de modo que es improbable que la relación entre la melatonina y el síndrome de fibromialgia sea a través del estrés.

En la fibromialgia también se observan niveles bajos de IGF-1 que puede deberse a una menor secreción de hormona del crecimiento en el estadío 4 del sueño. Este estadío está reducido en la fibromialgia, y es en ese estadío donde ocurre la máxima secreción de hormona del crecimiento. Si el dolor muscular, que parece originarse en las uniones tendinosas de los músculos, ocurre en la fibromialgia por microtrauma muscular (como ocurre en los dolores post-ejercicio en los individuos sanos), los bajos niveles de IGF- 1 pueden explicar la lentitud en los procesos de reparación muscular y la perpetuación del dolor. Esto puede explicar la similitud de síntomas en pacientes adultos con deficiencia de hormona del crecimiento que de manera característica sufren de dolor muscular, fatigabilidad, y mala calidad del sueño; o allí puede haber una superposición de las dos situaciones, ya que la prevalencia de fibromialgia en adultos con deficiencia de hormona del crecimiento es más alta que en la población general (Webb, 1998).

5. SISTEMA NEUROENDOCRINO Y SUEÑO

Uno de los pasos requeridos para descifrar la función del sueño es determinar los mecanismos por los cuales el cerebro produce el sueño. En la regulación del sueño existen dos procesos fundamentales. Uno de ellos es determinado por el marcapaso circadiano y actuaría como un "umbral del sueño". Este proceso describe la experiencia común que la facilidad para dormirse varía con el ritmo circadiano. El otro proceso denominado "regulación homeostática del sueño" tiene que ver con el hecho de que la duración diaria del sueño se mantiene constante en cada individuo. El concepto de regulación homeostática del sueño implica que el sueño es dependiente de la vigilia; periodos largos e inusuales de vigilia son seguidos por mejores sueños. Estos procesos circadianos y homeostáticos resultan de la interacción de mecanismos neurales y humorales (Borbely yTobler, 1989).

El sueño es dividido en dos estadíos principales: sueño REM (Movimiento rápido de los ojos) y sueño NOREM (Sin rápido movimiento de los ojos). El electroencefalograma durante el sueño NO- REM tiene largas ondas lentas, mientras que el EEG durante el sueño REM es similar al del estadío de vigilia. Se ha demostrado experimentalmente que en un día, las ratas y los conejos ocupan 40-50% del tiempo en el sueño No REM y 5- 15% en el sueño REM.

Existen una serie de sustancias que regulan el sueño. Entre ellas se incluyen, las citoquinas, la interleuquina l (lL-l), el factor de necrosis tumoral (TNF), la hormona liberadora de hormona del crecimiento (GHRH), la prostaglandina D2 y la adenosina para el sueño NO-REM, y la prolactina, el péptido intestinal vasoactivo (VIP), y el péptido del lóbulo intermedio similar a ACTH para el sueño REM (Krueger y col, 1998).

Muchas de las hormonas se modifican en concentración durante el sueño. Entre ellas, la hormona del crecimiento, la prolactina y la testosterona se incrementan durante el sueño. La elevación nocturna de la hormona luteinizante (LH) durante el periodo pre-puberal es el signo bioquímico que indica que la pubertad se ha iniciado. Se ha observado gradualmente una relación inversa entre la tasa secretoria de cortisol y la actividad de ondas delta del electroencefalograma del sueño; sin embargo los generadores de ambas son diferentes (Gronfier y col, 1998).

La IL- l plasmática se incrementa en humanos al inicio del sueño, lo cual puede inducir el sueño. Se sabe que durante la deprivación del sueño, se incrementan notablemente los niveles del RNAm del IL-l en el hipotálamo así como los niveles plasmáticos de IL-l. La administración de IL- l aumenta la duración del sueño NO-REM. TNF tiene una acción similar a IL- l (Krueger y col, 1998).

La GHRH promueve el aumento de la duración del sueño NO-REM. GH y somatostatina aumentan la duración del sueño REM. En el hipotálamo existen, dos grupos neuronales de GHRH, una de ellas en el núcleo arcuato, y el segundo en el núcleo ventromedial y perifornical. Las neuronas de GHRH del arcuato se proyectan a la eminencia media. Las neuronas extra-arcuato se proyectan a la área preóptica, zona que regula el sueño. Es probable que la promoción del sueño NO-REM es mediada por la liberación de GHRH en el área preóptica.

La hormona de crecimiento fue la primera hormona en que se demostró un patrón secretorio asociado al sueño. En humanos la mayor liberación de GH está asociada con el inicio del sueño profundo NO-REM (sueño de ondas lentas), que generalmente ocurre tan pronto se inicia el sueño. Transtornos en el sueño se acompañan por niveles reducidos de GH.

EIVIP y la prolactina aumentan el sueño REM sin cambio en el sueño NO-REM (Krueger y col, 1998).

Cuando el sujeto está despierto, la información acerca del mundo externo llega al hipocampo vía la corteza entorrinal, mientras que durante el sueño, la dirección de la información se revierte: los estímulos se inician en el hipocampo e invaden la corteza (Buzsaki, 1998). La transferencia de las representaciones almacenadas a las áreas neocorticales es producida por discretos cuantos de pulsos neuronales cooperativos, denominados "pulsos de ondas en espiga" que se inicia en el hipocampo durante el estadío de ondas lentas del sueño. La participación espacio-temporal de las células principales en las "ondas en espiga" es determinada por cambios inducidos por la experiencia en la matriz colateral recurrente CA3. La actividad pre-sináptica convergente, cooperativa puede inducir espigas rápidas localizadas y de manera asociada, influjo de calcio en las dendritas apicales de las células piramidales CAI, una condición necesaria para la inducción de plasticidad sináptica. Además, los efectos subcorticales de los pulsos de "onda en espiga" del hipocampo pueden ser críticos en la liberación de varias hormonas, que a su vez, pueden afectar la plasticidad sináptica. Esto sugiere que los patrones del sueño en et-sistema límbico son esenciales para la preservación de las modificaciones sinápticas inducidas por la experiencia (Buzsaki, 1998).

6. SISTEMA NEUROENDOCRINO Y SISTEMA INMUNE

En la actualidad se acepta que hay una comunicación de dos vías entre los sistemas inmune y el sistema neuroendocrino. Estas interacciones son mediadas por citoquinas, neuropéptidos, hormonas, otros factores solubles y sus receptores (Sternberg, 1998). A nivel molecular, las moléculas mediadoras o sus receptores del sistema nervioso y del sistema inmune pueden ser miembros de la misma superfamilia o pueden regular cada uno la expresión o la función del otro (Sternberg, 1998). Esta interacción se aprecia mejor con la observación de la presencia de expresión de citoquinas en el sistema nervioso central y la producción de neuropéptidos por células inmunes o en sitios inflamatorios (Sternberg, 1998).

La GnRH es una hormona hipotalámica que regula el eje hipófiso-gonadal. Estudios recientes han demostrado que este decapéptido tiene funciones como inmunomoduladores. Es así que se han encontrado receptores para GnRH en linfocitos, timocitos y esplenocitos. La inyección de GnRH en humanos aumenta los niveles plasmáticos de interferón gamma sugiriendo un rol para GnRH o de las hormonas hipofisiarias LH y FSH en las células productoras de interferón (Grasso y col, 1998). Interferón gamma es una citoquina producida por los linfocitos T y las células killer que ejercen muchos efectos pleiotrópicos en las células inmunes y mielomonocíticas. Su secreción parece ser el mejor marcador de la respuesta específica de la célula T. El interferón gamma también influye en la función endocrina. En efecto, se ha demostrado que es capaz de estimular la liberación de somatostatina del hipotálamo.

La somatostatina a su vez es capaz de reducir la producción de interferón gamma por las células mononucleares en la sangre periférica. En concentraciones fisiológicas el interferón gamma inhibe la secreción de ACTH, prolactina y hormona del crecimiento en las células hipofisiarias frente a un estímulo con la hormona hipotalámica correspondiente. Así el interferón gamma puede modular la secreción de hormona del crecimiento de la adenohipófisis por un efecto directo hipofisiario e indirectamente a través del hipotálamo mediante la somatostatina.

La hormona liberadora de tirotropina (TRH), un tripéptido, tiene efecto directo e indirecto en el sistema inmune. Los linfocitos humanos expresan mRNA para receptores de TRH. La administración de TRH en humanos aumenta la secreción de interleuquina 2 (IL-2) y de interferón gamma en la sangre. La acción de TRH puede ser directa o mediada a través de TSH o de prolactina. La administración de TRH es capaz de aumentar los niveles de prolactina en sangre. A su vez, la TSH y la prolactina son capaces de incrementar los niveles de IL-2 en sangre de humanos. La IL-2 glicoproteína producida por linfocitos T activados y por las células hipofisiarias que favorece la producción de interferón gamma. IL-2 es capaz de estimular la secreción de la CRH y de la somatostatina y a inhibir la secreción de GnRH.

La hormona liberadora de corticotropina (CRH), un polipéptido de 41 aminoácidos, disminuye la liberación del interferón gamma por los monocitos en humanos.

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