INFECCIONES FUNGICAS SUPERFICIALES POR LEVADURAS Y SERTACONAZOL.

AJ. Carrillo - Muñoz1, S. Brió1 , CD. Cárdens2 .

. INTRODUCCIÓN
. INFECCIONES FÚNGICAS SUPERFICIALES
. CANDIDIASIS
. EPIDEMIOLOGÍA Y ETIOLOGÍA DE LAS CANDIDIASIS
. CANDIDIASIS CUTÁNEA
. CANDIDIASIS MUCOCUTANEA CRÓNICA.
. CANDIDIASIS GENITAL.
. OROFARÍNGEA
. PIEDRA BLANCA
. GÉNERO CÁNDIDA
. SERTACONAZOL

Las infecciones fúngicas se han convertido en una importante causa de mortalidad y morbilidad y en concreto las oportunistas originadas tanto por levaduras como por hongos filamentosos, han visto incrementada su incidencia de forma significativa(1-7). Las infecciones sistémicas de origen fúngico han adquirido una elevada importancia en pacientes inmunodeprimidos por SIDA afectados por cáncer, que emplean citostáticos, en trasplantados, sometidos a largos tratamientos con antibióticos y corticoides o pacientes quirúrgicos gravemente enfermos o en aquellos que consumen drogas por vía parenteral (3-21). Este hecho se ve reflejado en el incremento en el empleo de antifúngicos(22), así como la investigación, descubrimiento y comercialización de nuevas sustancias, o el desarrollo de nuevas formas de administración que aportan mejoras en los perfiles de toxicidad y actividad(21). Se ha puesto así a disposición del clínico en los últimos años una amplia variedad de moléculas de amplio espectro y distintas formas de aplicación(23). También se ha producido un progresivo aumento de los niveles de resistencia tanto in vivo como in vitro a los antifúngicos, fundamentalmente de algunas especies. Por otro lado, son evidentes la mayor severidad de algunas infecciones(3) y la ampliación del tipo y número de especies implicadas, como es el caso de los patógenos emergentes(5,24,25). Se añade la dificultad de practicar un diagnóstico precoz y rápido empleando técnicas de laboratorio tradicionales para la identificación y la disponibilidad de antifúngicos de distinta eficacia.

Las infecciones fúngicas pueden presentarse como superficiales, subcutáneas y sistémicas y mayoritariamente están causadas por hongos filamentosos, hongos dermatofitos y levaduras pertenecientes entre otros a los géneros Candida, Cryptococcusy Malassezia(26). Algunos de ellos pertenecen a la flora normal y en condiciones de inmunidad competente del huésped, no producen infección alguna, Este concepto de patógeno oportunista contrasta con el de otros hongos, también patógenos, que requieren de los diversos tipos de queratina presentes en la piel y anexos para su supervivencia, como son los dermatofitos.

Las micosis superficiales, afectan a piel, pelo, uñas y membranas mucosas o en general cualquier superficie sometida a rozamiento y maceración por humedad elevada entre otras condiciones predisponentes, que puedan ser susceptibles de ser infectadas por una amplia variedad de microorganismos. El espectro de agentes etiológicos involucrados en infecciones superficiales es muy variado e incluye a levaduras, hongos dermatofitos, hongos filamentosos o mohos oportunistas. Las micosis producidas por hongos dermatofitos han sido tradicionalmente conocidas como dermatofitosis o tiñas siendo agentes etiológicos los géneros Epidermophyton, Microsporum y Trichophyton. Otros hongos filamentosos están involucrados en micosis superficiales como la tinea negra palmar (Exophiala wernekii), piedra blanca (Blastoschizomyces capitatus), y piedra negra (Piedraia hortae); alternariosis (Alternaria alternata); dermatomicosis por Hendersonula toruloidea (Scyntalidium hyalinum); onicomicosis por Acremonium spp, Aspergillus spp, Fusarium spp y Scopulariopsis brevicaulis; y criptococosis cutánea (Cryptococcus neoformans). Otros patógenos son Absidia spp, Cunninghamella spp, Mucor spp, Rhizomucor spp, Rhizopus spp, Saksenaea spp, Wangiella spp, Bipolaris spp. o Exerohilum spp(25,26).

La incidencia de las micosis superficiales sólo puede ser estimada en forma parcial, ya que los datos publicados generalmente proceden de aquellos casos en los que la consulta llega al dermatólogo y este traslada el examen al microbiólogo-micólogo clínico o dermatomicólogo. Así es fácil encontrar pacientes sometidos a tratamientos con diversos antifúngicos, e incluso con corticoides, sin éxito más que aparente (curación micológica vs curación clínica) con lo que la realidad epidemiológica queda subestimada.

La aparición de técnicas de identificación moleculares como la PCR (Polymerase Chain Reaction), cariotipado electroforético, análisis de restricción, está permitiendo un cambio epidemiológico al proceder a una identificación de los agentes etiológicos más precisa(18,23-33). Así, la información disponible sobre la prevalencia, distribución o fuentes de infección es certera y de mayor valor la obtenida por métodos de identificación basados en criterios fenotípicos de especie biológica. Estas técnicas moleculares permiten establecer la posible correspondencia entre la identidad del aislamiento previa y posterior al tratamiento, para demostrar el fracaso terapéutico o recidiva.

Diversos factores (34), encuadrados en el estado fisiológico (infancia, vejez, embarazo); mecánicos (humedad y maceración, oclusión, prótesis, heridas, traumatismos, exposición ocupacional, hemostasia); nutritivos (aporte excesivo de glúcidos, hipovitaminosis); enfermedades metabólicas y endocrinológicas (diabetes, obesidad, hiperuricemia, síndrome de Cushing, acrodermatitis enteropática, déficit de hierro, poliendocrinopatía); enfermedades debilitantes (neoplasias, infecciones microbianas, inanición, quemaduras); factores iatrogénicos (anticonceptivos orales, antibióticos, corticosteroides, inmunosupresores, agentes citotóxicos, radioterapia, prótesis, hemodiálisis, alimentación parenteral, cirugía, infusiones, cateterismo, traqueostomía), han provocado un incremento de las formas de candidiasis, que hoy por hoy se caracterizan por una elevada morbilidad y mortalidad. En su conjunto o por separado, los diversos factores predisponentes potencian la colonización de la flora de boca, tracto gastrointestinal y vagina por parte de estas levaduras patógenas oportunistas. Su control podría permitir un tratamiento precoz de estas infecciones junto con una terapia antimicótica efectiva en poblaciones de mayor riesgo e incidencia(18) entre los que están aquellos que padecen erisipela, acné, psoriasis, dermatitis atópica, diabetes mellitus, insuficiencia cardiaca e hípertensión entre otras enfermedades(14). Además, determinados hábitos laborales o profesionales o algunas prácticas deportivas, favorecen algunas infecciones(26,35,36). Es igualmente destacado el papel de los reservorios no biológicos y determinados ambientes, como son piscinas o playas contaminadas con hongos patógenos o utilizadas por pacientes infectados o portadores asintomáticos(35,36) . La existencia de variaciones geográficas y estacionales que afectan a la frecuencia con la que los distintos agentes infecciosos son responsables de esa patología es también valorable(36,37). Por otro lado, el síndrome de inmunodeficiencia adquirida ha supuesto un incremento estadísticamente significativo en las infecciones fúngicas en general, y en particular de las infecciones cutáneas, además de ser la causa de la diversificación de los agentes etiológicos(38).

El espectro de infecciones fúngicas primarias o secundarias de las candiasis, incluye manifestaciones agudas, subagudas o crónicas y afectan a orofaringe, tracto gastrointestinal, respiratorio, genitourinario, piel y anexos. También se presentan como cuadros de sepsis, endocarditis y meningitis y se clasifican(43) como cutáneas, mucosas o invasivas profundas (funguemias o afectando a órganos concretos). Las distintas especies del género Candida poseen una elevada capacidad de supervivencia y proliferación que se ve favorecida por distintos factores de patogenicidad(44-46). Así, la variabilidad fenotípica, facilidad de germinación en tejidos, producción de enzimas hidrolíticos (proteasas, lipasas y fosfolipasas) (44,45), integrinas, presencia de esteroles de membrana, manoproteínas y oligosacáridos inhibidores de macrófagos, contribuyen a su éxito como patógenos. La capacidad de adherencia a tejidos(46-48) es una característica que incrementa su capacidad de proliferación y además de la habilidad para invadir tejidos(47), el dimorfismo o posibilidad de optar por un estado levaduriforme o bien miceliar(41) . En algunas especies del género Candida, se ha comprobado la asociación entre la adherencia y una reducida acción terapéutica antifúngica(47,50) estableciéndose también la correlación entre la síntesis de proteinasas y una reducida sensibilidad(44). La presencia y secreción extracelular de aspartato proteinasas en C. Aibicans(51) y C. tropicalis guarda relación con la degradación activa de componentes de la piel como queratinas, algunos tipos de colágeno, laminina, fibronectina, albúmina y hemoglobina, como se ha comprobado en modelos animales de candidosis vaginal(8,13,52,53). También se ha puesto de manifiesto una mayor capacidad de secreción de aspartil proteinasa en cepas de C. parapsilosis aisladas de origen vaginal frente a las aisladas de candidemia, del mismo modo como ocurre con los aislamientos orales en pacientes HIV+ frente a cepas control(13,44). Ese superior nivel de secreción enzimática está relacionada con una mayor adhesividad a las células epiteliales en estos pacientes(55). Otros mecanismos adicionales son la capacidad de síntesis de micotoxinas (gliotoxina) con efecto inmunosupresor que ha sido detectada en cepas de C. albicans de origen vaginal(56). La presencia como comensal de estas levaduras en la piel y los distintos factores de patogenicidad enumerados, según el estado inmune del huésped, permite pronosticar si se llegará a la colonización o la infección. Los factores derivados de cambios homeostáticos, nutricionales y/o administración de antibióticos de amplio espectro contribuyen a que microorganismos endógenos dotados de esos mecanismos, desarrollen una superpoblación capaz de colonizar tejidos mucocutáneos.

El significativo número de recidivas y tasas de resistencia observadas en estas patologías, suelen originar la aplicación de múltiples tratamientos sin respuesta clínica, asociados a una administración ineficaz o la desaparición de los síntomas, lo que no implica curación(57). La ausencia de síntomas desmotiva al paciente para los tratamientos de larga duración y además interrumpe el tratamiento sin la supervisión médica o llega a sustituirlo con antifúngicos inactivos. El diagnóstico y tratamiento, por lo general tópico, carece en algunos casos del control microbiológico correspondiente en el laboratorio de Micología, posibilitando la confusión con otras patologías o agentes etiológicos(39,58,59). El estado y la frecuencia con la que las muestras llegan al laboratorio de Micología no siempre es la adecuada, imposibilitando la obtención de cultivos y dificultando la identificación del agente etiológico y el posterior estudio de sensibilidad(39,59). La identificación es necesaria para la selección del antifúngico más activo, al tener éstos ciertas diferencias en sus mecanismos de acción, espectro de actividad y potencia. La actividad de un antifúngico puede no ser indiscriminada frente a un amplio espectro de hongos patógeno(60,61) además de las resistencias secundarias asociadas a su uso en dosis subletales y el de resistencia primaria. Esto es característica de ciertas especies menos sensibles intrínsecamente a determinados antifúngicos, en especial a algunos derivados triazólicos(62,67). Entre los problemas que pueden afectar a la eficacia terapéutica de los antifúngicos se encuentran(68) los cuadros refractarios al tratamiento; infecciones de difícil tratamiento que requieren terapias de larga duración como las onicomicosis, candidosis vaginales recurrentes o micosis superficiales en pacientes inmunocomprometidos que también son de difícil manejo(18), recurrencias observadas en la pitiriasis versicolor y dermatitis seborreica. La incidencia de algunas de estas infecciones, como la pitiriasis versicolor, de difícil estimación, podría situarse entre el 3-10% de los pacientes dermatológicos(37) y en un 34,5% de portadores sanos con edades entre los 15 días y 17 años. M. furfur llega a ser aislado en el 35% de los varones y el 20% de mujeres(69) y entre el 21% y 80% en pacientes HIV+(70) observándose la influencia de factores geográficos. En este grupo de pacientes, la prevalencia de las candidosis orales llega al 34,3%(70). La prevalencia de infecciones superficiales como las ocasionadas por M. furfur, ha sido según autores del 33,4% (34), de la tinea capitis del 14,3% y de la candidiasis cutánea del 1 1,4%, pero es patente la prevalencia del género Candida frente a los hongos dermatofitos entre las muestras dermatológicas(4,39-42).

Pfaller y cols.(5,71) señalan aumentos del 500% en las candidiasis en la década de los 80 coincidiendo con la aparición del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y en la que el 95% de los pacientes, según otros investigadores(72), podrían padecer algún tipo de infección fúngica mucocutánea o sistémica. Aumentos cercanos al 487%, son atribuidos a las infecciones fúngicas hematológicas por el mismo autor(5). Este incremento afecta a la mortalidad, estancias hospitalarias y en suma al costo económico que supone el manejo de este tipo de pacientes. En el mismo estudio, se recopilan tasas de aislamiento de levaduras que oscilan entre el 15% y el 54% entre el personal de unidades de cuidados intensivos, lo que permite establecer la relación entre la presencia de portadores asintomáticos transmisores y la población de riesgo, además de la vía endógena(73,74). La transmisión vertical se ha demostrado, en áreas hospitalarias de neonatología(75) aislándose Candida spp en el 63% de las madres y 33% de los niños, con un 14% de coincidencias entre madre e hijo para C. albicans. En todos los casos la posibilidad de contaminación y de infección se ha demostrado a partir del mantenimiento de la viabilidad de los patógenos en manos y en superficies (76) . La posibilidad de infección también se ha demostrado de forma experimental a partir del contacto directo con manos (69%), con terceras personas (38%) y con superficies (90%) (76). Esto basta para recomendar la aplicación de medidas de control preventivas que eviten la dispersión de levaduras y la contaminación horizontal. Éstas podrían ser también posibles vías de contagio en unidades de quemados puesto que se observa una coincidencia entre los aislamientos(77). Las cifras son particularmente llamativas, si se advierte que existe un 75% y 81 % de portadores de hongos en manos entre el personal de enfermería y otros trabajadores de hospitales, de los que en un 58% y 38% respectivamente, es posible aislar levaduras del género Candida(78).

La importancia del género Candida frente a otros agentes etiológicos de micosis superficiales, es patente en diversos estudios realizados en muestras dermatológicas(40,59,79-82) (Tabla 1 ). Las tasas de aislamiento de levaduras, en muestras dermatológicas es variable según el origen como es el hecho de que el 43% de los aislamientos fue de piel (axilar, cuello, inguinal, mano, pie, submamario, frente a un 23,2% de origen oral y al 23, 5% de onixis y perionixis (Tabla 2)(82). En lo relativo a las manifestaciones clínicas, la candidiasis vulvovaginal(83) presenta incidencias que oscilan según autores entre el 8,2% y el 30,6%. Candida albicans es la especie aislada con mayor frecuencia de las muestras patológicas(84), pero cada vez más especies distintas a ella están siendo encontradas como agentes responsables de los distintos tipos de micosis. La emergencia de nuevas especies se relaciona con los tratamientos antifúngicos prolongados en pacientes hematológicos y afectados de SIDA. La gama de agentes etiológicos de micosis superficiales en enfermos inmunodeprimidos se amplía con la aparición de cuadros atípicos que dificultan el diagnóstico(25,28). Por otro lado, la sensibilidad de los aislamientos puede ser baja frente a algunos antifúngicos siendo un ejemplo el de C. krusei(86) que tiene una reducida sensibilidad a antifúngicos azólicos. La realidad microbiológica, en especial el diagnóstico, tratamiento, incidencia y epidemiología de las micosis, dentro de las enfermedades infecciosas, está condicionada por variaciones geográficas y estacionales, conocimiento de los mecanismos de transmisión, disponibilidad de métodos adecuados de diagnóstico, medidas preventivas de control, tratamientos eficaces y el uso racional de los agentes antimicóticos. En la mayoría de estudios se pone de manifiesto el incremento de muestras recibidas, la superioridad de C. albicans(32) sobre el resto de especies, así como la aparición de otras nuevas(39,40,42,79,82,87-89). C. tropicalis predomina en las muestras procedentes de aparato urinario mientras que C. parapsilosis lo hace en las de piel, uñas y sangre.

Las especies del género Candida producen una sintomatología polimorfa cursando con un cuadro infeccioso y una amplia variedad de formas clínicas. Las áreas afectadas con mayor frecuencia corresponden a zonas glabras como grandes pliegues, pliegues interdigitales, sub e intermamarios, axilares, interglúteos, inguinales y uñas. Además resultan afectadas, la zona orofaríngea (formas oral, estomatitis, queilitis angular y leucoplasia por Candida), genital (candidosis vulvovaginal crónica y balanopostitis), piel y anexos y puede desarrollarse la candidosis mucocutánea crónica. Las distintas especies del género Candida llegan a causar infecciones sobre la piel y anexos provocando candidiasis cutánea del tipo intértrigo, paroniquia, onicolisis, eritema del lactante, queilitis angular, foliculitis, lesiones generalizadas eritematoescamosas, lesiones generalizadas papuloeritematosas, lesiones gomosas, granulomas , y lesiones hiperqueratósicas entre otras. Las micosis superficiales por Candida spp, no son frecuentes en pacientes afectados por cáncer, pero cuando existen son extensas y son las complicaciones más comunes en pacientes con leucemia (16%). Las manifestaciones en estos casos son en general esofagitis, muguet o afectaciones del tracto gastrointestinal y las candidosis cutáneas representan el 30,3% entre todas las infecciones micóticas estudiadas dentro de este grupo de enfermos(90).

Piel y anexos.

Interdigital. Intertrigo de pequeños pliegues.

La candidiasis interdigital puede afectar a regiones de la piel que por la existencia de roces, maceración y humedad pueda quedar desprovista de los mecanismo de defensa habituales. Estos lugares suelen ser con preferencia los espacios entre el tercer y cuarto dedo de las manos o pies, en los que el dedo anular presenta una movilidad reducida añadiéndose ciertos factores predisponentes, como obesidad, diabetes y hábitos laborales entre otros. Pueden contemplarse casos producidos en pacientes que usan instalaciones colectivas como las de ocio, deportivas, hospitales, colegios(7,25).

Perianal.

Se trata de una infección primaria o secundaria favorecida por factores como eccema infectado, infestaciones con lombrices, prolapso, fístulas, proctitis, enteritis crónica, hemorroides, exudaciones anales debidas a congestión venosa. El 30-50% de las muestras fecales, frotis perianales o intranales son positivas para levaduras y es C. albicans la especie de mayor aislamiento.

Genitocrural. Intertrigo candidiasico del lactante.

La candidosis genitocrural, conocida como dermatitis del pañal, es contagiada por medio del canal del parto de la madre, cavidad bucal de progenitores, alimentos contaminados con levaduras incluyendo leche, a través de los que se inicia una colonización, del aparato digestivo para pasar más tarde a una posible infección superficial. Por efecto de la constante humedad y maceración de la piel por el uso pañales aparecen manchas rojas, difusas, brillantes, festoneadas, excoriadas, acompañadas de lesiones periféricas. Su evolución es progresiva y ocasionalmente pueden diseminarse.

Región inguinal, submamaria y axilar. Intertrigo candidiásico.

Los pliegues situados en estas regiones presentan una humedad y maceración de la piel que favorecen en el adulto la infección por levaduras, con la ayuda de diversos factores. La infección en estas zonas puede ser confundida con dermatitis seborreica. El diagnóstico puede hacerse a partir de la observación, por examen microscópico directo, de escamas obtenidas por raspado.

Paroniquia y oniquia.

Este tipo de infecciones son frecuentes en personas con determinados hábitos laborales que supongan el mantenimiento de un cierto grado de humedad en las manos, por periodos prolongados o en niños. Es posible que se vean afectados los pliegues periungueales.

Micosis ungueales (onicomicosis).

Las onicomicosis constituyen una patología que llega a representar un 30% del total(91). Entre los hongos que pueden ser patógenos para las uñas encontramos dermatofitos, levaduras y otros como Scopulariopsis brevicaulis, Scyntalidium dimidiatum, Aspergillus spp, Fusarium spp, Alternaria spp, etc, pero es Candida el más frecuente. La incidencia de este tipo de infecciones varía según los autores habiéndose descrito un 2,8-5% del total de población(92); el 20% entre 40 y 60 años(93); o el 17,3% del total de las infecciones fúngicas, siendo mayoritario en las uñas de las manos(90). La paroniquia y onicolisis son las dos formas clínicas más importantes y están frecuentemente producidas por levaduras del género Candida, son una de las candidiasis superficiales de mayor presentación, siendo aislados con distinta frecuencia C. albicans, C. guilliermondii, C. parapsilosis, C. kefyr. De ellas C. albicans es el mayoritario(92) y C. parapsilosis en la paroniquia(94). La onicomicosis es la forma clínica más importante entre pacientes ambulatorios e ingresados en los servicios de Dermatología(95). En Holanda(90) el agente etiológico más importante de estas infecciones era T. rubrum, pero sin diferencia con C. albicans(4,90) y en los Emiratos Arabes la presencia de Candida como agentes etiológicos de onicomicosis era del 63 %(4) . En un estudio multicéntrico de esta patología(41), se describe en uñas de pies de 427 pacientes muestras con diagnóstico clínico de onicomicosis, un porcentaje de levaduras (17,2% del total de infecciones fúngicas) del 12% debido a C. parapsilosis. Tasas superiores (16%) son atribuidas(36) a C. albicans aunque sin embargo el 88, 1% de las levaduras de esta especie, se aislaron de uñas frente al resto hallados en escamas. La presencia de levaduras como agente etiológico es inferior a la de hongos dermatofitos(96), si bien es más frecuente el aislamiento de levaduras en uñas de manos y de hongos dermatofitos en las de los pies(4,96) . La onicomicosis parece presentarse con mayor frecuencia en uñas de mujeres (59%-79,7%) que de varones (20,3%). Opuestamente los varones muestran una afectación en uñas de pies (60%-76 %)(4,96).

Otitis.

Las otitis externas crónicas pueden ser formas auriculares de infecciones por Candida spp., sobre todo en casos de suprainfecciones micóticas del eccema seborreico. Se recomienda iniciar el tratamiento de estas micosis, eliminando así paralelamente los reservorios.

Foliculitis.

Las candidiasis cutáneas generalizadas son típicas de pacientes inmunosuprimidos y se originan a partir de fuentes intestinales o bien orales. Diversas patologías aparecen asociadas a esta infección(91), que es en general una manifestación secundaria a una candidemia transitoria en pacientes adictos a drogas por vía parenteral. En cualquier caso se recomienda la identificación de levaduras a partir de muestras en los casos de dermatosis rebeldes, puesto que suele ser necesaria la eliminación de las levaduras, aunque se describe la curación espontánea de las lesiones pequeñas(25).

La candidiasis mucocutánea crónica es una infección superficial múltiple, que se presenta en casos en los existe alteración de la inmunidad celular timo dependiente. Se trata de una forma persistente de candidiasis que está mayoritariamente producida por C. albicans y que afecta la piel, uñas, membranas mucosas de pacientes con un sistema inmunitario reducido(98).

La prevalencia de la infección genital por Candida es superior en la mujer que en el hombre. En esta, los síntomas característicos (flujo, prurito, eritema, leucorrea, placas blancas)(99) pueden acompañarse de eritema de labios, introito y tercio inferior de la vagina que en ocasiones puede extenderse hacia la región perineal y cara interna de los muslos. Se estima que el 75% de las mujeres padecen candidiasis vaginal, con una recurrencia del 40-50%, que a pesar de todo suelen responder bien a tratamiento local o tópico. La tasa de portadoras asintomáticas puede oscilar entre el 50% y el 90%, aislándose C. albicans en un 80-90% y C. glabrata en un 5% con tasas de recurrencia del 30% (20). Probablemente nuevas técnicas diagnósticas como la PCR, permitan clarificar si esas recurrencias se deben a fallos terapéuticos, selección de cepas, o bien a nuevas colonizaciones. De este modo, los porcentajes de recurrencia en vaginitis, obtenidos por biotipado, descienden hasta el 15% utilizando técnicas moleculares (genotipado) ya que se demuestra que el cuadro está producido por una cepa distinta(16).

La candidosis genital tiene un origen endógeno y es complicado poder establecer la diferencia entre colonización saprofita y enfermedad a pesar de que actualmente, debido en especial a los factores predisponentes antes señalados, se considera una autentica colonización al igual que en las candidiasis orofaríngeas. Algunos estudios(91); establecen tasas del 19,8% entre los casos diagnosticados de enfermedades de transmisión sexual (ETS) para candidiasis genital en la mujer frente a un 11,6% en el varón. La divergencia de valores es amplia en este sentido, pues se estima que la candidosis vulvovaginal afecta de forma anual a cerca del 20% de las mujeres(101), teniendo una asociación con el inicio de la actividad sexual el 52%(102), en las que C. albicans es el agente etiológico mayoritario. En Brasil(103), el 90% de las muestras en vulvovaginitis eran positivas encontrándose como agentes etiológicos C. albicans y C. tropicalis en un porcentaje global del 93,3%. La recurrencia de esta infección alcanza tasas del 40-50%(103) y es episódica en las tres cuartas partes de las mujeres a lo largo de su vida. En el varón, los síntomas de la balanopostitis candidiásica son prurito, eritema, edema con acompañamiento de posibles lesiones blancas y ocasionalmente erosiones y en él la prevalencia de las distintas especies del género Candida se correlaciona con la candidosis vulvovaginal.

La candidosis oral se asocia a lactancia, a individuos inmunosuprimidos o en pacientes diabéticos, en los que aparecen placas blancas con una distribución que puede afectar a toda la mucosa orofaríngea y extenderse a vías respiratorias y esófago. Por otro lado, la estomatitis por Candida spp. se asocia al uso de prótesis dentales resultando afectada la zona del paladar con inflamación aguda. Otra manifestación clínica como la queilitis angular, se localiza en los ángulos de la boca en forma de eritemas y fisuras dolorosas. Candida spp. puede también ocasionar leucoplasia con lesiones crónicas situadas en los lados de los frenillos.

La pitiriasis versicolor está producida por el hongo M. furfur, capaz de aprovechar los lípidos de la piel para su alimentación. En su desarrollo en la piel, produce manchas hipo e hiperpigmentadas que pueden ser confluentes. La infección se localiza en cuello, tronco y extremidades superiores y ocasionalmente en genitales, cara, cuero cabelludo con altas tasas de prevalencia y de recidivas ya valoradas(37,69,70).

La piedra blanca o tricosporonosis cutánea esta producida por T. cutaneum (T. beigelii) en forma de infección crónica poco contagiosa. El desarrollo del hongo sobre el pelo produce la aparición de unos nódulos a lo largo de toda la estructura. La afectación del vello y pelos en barba, bigote, pubis y genitales es superior que en cuero cabelludo. En muestras dermatológicas, la presencia de T. cutaneum está entre el 0,5% y 2,3% del total de aislamientos. La infección afecta al cabello, sobre el que produce unos nódulos formados por elementos del hongo, aunque puede originar infecciones localizadas o profundas y diseminadas en pacientes debilitados o inmunosuprimidos (leucemia, trasplantes, mieloma múltiple, anemia aplásica, linfoma, tumores sólidos, y SIDA)

Las levaduras pertenecientes al género Candida, de distribución mundial, son aisladas de individuos asintomáticos en los que viven como saprofitas en piel, mucosas respiratorias, digestivas y zonas interdigitales(47,99) donde es capaz de colonizar las distintas superficies, asistida por diversos factores de patogenicidad y la alteración de los mecanismos de defensa del huésped(109). La presencia, como comensales, de especies descritas como patógenas como C. albicans, C. glabrata, C. guilliermondii, C. kefyr, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis y C. wiswanathii es habitual en la cavidad oral y tracto digestivo, no únicamente del hombre(106). De allí, pueden emerger para causar la infección(107). El papel de comensales en el tracto vaginal de mujeres asintomáticas y sanas no embarazadas es menos frecuente, pudiendo llegar al 5-10% ó 44% (99,107) o del 48% en niños sin signos clínicos de infección(108). Se estima que alrededor del 20-50% de la población es portadora de levaduras comensales que en presencia de factores predisponentes pueden originar una infección. C. albicans está considerada como responsable del 70% de las infecciones en general(111) y es la especie que aparece con mayor frecuencia del género(111) en las micosis y en el 49,9% de las muestras dermatológicas(90). La distribución de la especie depende de la localización de las infecciones y puede ser aislada como causante de las candidiasis intertriginosas en un 88% de los casos en manos y en un 7% de las infecciones de este tipo en pies. La frecuencia de aislamiento en las manos es superior a la de hongos dermatofitos y Scopulariopsis brevicaulis. Por lo que respecta a las onixis la frecuencia con la que aparece esta especie, llega al 70% en uñas de manos y al 2% en las uñas de pies. En las candidiasis semimucosas la frecuencia de aislamiento es del 86% y en los pliegues inguinales del 21 %. La frecuencia de aislamiento en hemocultivos positivos es del 75% y del 63-89% en muestras dermatológicas(34,112). C. albicans, como levadura saprofita se encuentra en diversas localizaciones cutaneomucosas en otro tipo de poblaciones asintomáticas(34,112) como son en el 30% en boca y el 42% en vagina en gestantes, mientras que se considera como preferente a la localización digestiva y su presencia en la piel como patológica. Las tasas de aislamiento de C. albicans más significativas obtenidas en las distintas patologías son elevadas en la paroniquia(92), muy elevadas en muestras genitales y en tanto que los valores más reducidos son los correspondientes a lesiones cutáneas, escamas y de uñas. Las infecciones fúngicas nosocomiales llegan a ser del 9% en pacientes de largo ingreso en unidades intensivas con una significativa correlación con el aislamiento de levaduras en manos o boca en el 17% del personal de sala(113). Algunos autores aceptan que el personal y el ambiente hospitalario sirven como reservorios de infecciones y permiten la adquisición de levaduras exógenas(62). Otras especies del mismo género, como C. glabrata parecen tener una mayor afinidad por la mucosa genitourinaria y es un patógeno emergente en asociación con su marcada resistencia a algunos antifúngicos de tipo azólico. Contrasta su importancia patogénica en secreciones y orina con tasas cercanas al 80% y en muestras dermatológicas con el 10 y el 30%. La presencia de este patógeno en la vaginitis se asocia a pacientes seropositivos y uso de tampones vaginales o bien un bajo nivel sociocultural(20). Se han descrito altas tasas de recurrencia para esta especie pero superiores a las infecciones por C. albicans(20) y la presencia de esta levadura en vagina de portadoras asintomáticas es del 28%(99). C. guilliermondii causa infecciones superficiales e incluso profundas(114) de forma ocasional y localizadas o con origen en piel, con tasas de aislamiento entre 6 y 8%(52,138). Las infecciones sistémicas por C. guilliermondii son escasas y se han descrito sobre todo en pacientes con anemia aplásica. C. kefyr (C. pseudotropicalis) produce infecciones, con muy baja frecuencia, superficiales (uñas) o sistémicas con localización pulmonares. Su importancia como patógeno oscila entre el 0,1 % en clínica dermatológica y el 3,3% del total de infecciones por levaduras. C. krusei es responsable de infecciones en mucosas y candidiasis profundas en pacientes debilitados o inmunocomprometidos, con una frecuencia emergente y en especial en funguemias, endoftalmitis, artritis y endocarditis(86) y es importante su resistencia a fluconazol. Otros problemas que puede causar están asociados a diarrea infantil, infecciones sistémicas, colonizaciones de tracto gastrointestinal, respiratorio y urinario de pacientes con granulocitopenia, si bien carece de los mecanismos de patogenicidad propios de otras especies del género Candida. Puede observarse una oscilación entre el 1,7% y 5,6% de la incidencia de este patógeno en general y el 12% de las infecciones por la misma en piel y anexos. C. parapsilosis es uno de los mayores responsables de las infecciones de la uña distal aunque en menor frecuencia que C. albicans y C. tropicales, y de endocarditis, endoftalmitis y fungemia. Se aísla con mucha frecuencia de la piel, donde vive como comensal, por lo que es un conocido patógeno oportunista y en un 12% de las muestras vaginales de portadoras asintomáticas(99). Produce infecciones profundas en relación a alimentación parenteral. Los porcentajes de aislamiento son del(44-46)4% para muestras dermatológicas en contraste con el 0,7% del total de micosis. C. tropicalis es un patógeno oportunista que produce infecciones exógenas a pacientes inmunodeprimidos o diabéticos en los que existe alteración de los mecanismos de defensa. Su importancia patológica se relaciona con infecciones en membranas mucosas y profundas en estos individuos a partir de un origen endógeno(110), a pesar de que se aísla como un habitante normal de la piel y flora mucocutánea. Es el mayor agente causal de septicemia y candidiasis diseminada con especial importancia en pacientes con linfoma, leucemia o diabetes y está considerado como el segundo patógeno en importancia clínica (14% del total de infecciones). Entre otras especies del género Candida, C. famata se aísla generalmente de muestras medioambientales y con poca frecuencia de muestras clínicas, a pesar de estar asociada con la piel y sobre todo tracto digestivo.

Otras levaduras con distinta importancia son Yarrowia lipolytica (Candida lipolytica), C. lusitaniae, C. paratropicalis, C. rugosa,, C. wiswanathii. R. rubra. Esta última está considerada como un contaminante de la piel, pulmones, orina y heces. Otros como T. cutaneum (T. beigelii)(115), están considerados como patógenos emergentes(116) y que causa infecciones oportunistas de desenlace fatal en pacientes inmunocomprometidos(117). Otras infecciones que pueden estar producidas por T. beigelii en pacientes no-SIDA son endoftalmitis, endocarditis, peritonitis en adictos a drogas por vía parenteral. A diferencia de otras levaduras T. cutaneum es un saprofito medioambiental que solo ocasionalmente produce infecciones. Otras fuentes de contagio parecen ser cosméticos contaminados, animales domésticos infectados, además del contacto directo(25). Es un poblador minoritario de la flora de la piel que está ampliamente distribuido en la naturaleza y que también es encontrado como agente etiológico con una baja frecuencia, tanto en muestras generales como dermatológicas y con una diferencia de 5 años no supera el 0,5% del total de aislamientos. Cryptococcus neoformans (C. neoformans var. neoformans y C. neoformans var. gatii) tienen una menor importancia dermatológica. Mientras que la variedad neoformans tiene una distribución mundial, la gatii es característica de zonas tropicales y subtropicales(118). Las infecciones más comunes producidas por esta levadura son las profundas, ya que a partir de la inhalación de la misma se pueden producir meningitis y diseminaciones sobre todo en pacientes afectados de SIDA. Se han descrito casos de criptococosis cutánea en los que eran características las lesiones ulcerativas(119).La levadura dimórfica lipodependiente M. furfur habitualmente forma parte de la flora cutánea(24,37,117) y por ello es posible efectuar su aislamiento a partir de muestras obtenidas de adultos. Se la asocia a infecciones de la piel (pitiriasis versicolor), habiéndose descrito también infecciones extracutáneas y sepsis(120) y estar implicada en otras patologías como la dermatitis seborreica, dermatitis atópica, foliculitis, sebopsoriasis y pustulosis entre otras(24,28,37,121). En su fase levaduriforme, M. furfur, es un comensal habitual de la piel y al transformarse a fase miceliar se convierte en patógena, encontrándose en las capas más externas y discutiéndose los factores predisponentes. La incidencia de la M. furfur está ligada a la presencia de lípidos en la piel, de forma que áreas de la piel como son la parte superior del tronco, espalda y cara, así como otras zonas de elevada secreción grasa, son zonas de aislamiento frecuente. Actualmente se le considera como un patógeno emergente(116,122), además de verificarse casos de infecciones sistémicas en neonatos y pacientes inmunocomprometidos, sometidos a alimentación lipídica por vía parenteral(34,123,124).

Una de las principales consecuencias del impacto de las micosis en las últimas décadas es la investigación sobre nuevos fármacos antifúngicos, fructificando en la existencia de una gran variedad de familias químicas y moléculas disponibles para el tratamiento tópico o sistémico. Los distintos mecanismos de acción producen diferentes niveles de seguridad y efectividad, así como de espectros de actividad y potencia de acción frente a los agentes etiológicos. Si bien la anfotericina B es considerado como el antifúngico de referencia para el tratamiento de las micosis profundas, el uso de tratamientos tópicos suele ser el recurso más empleado para las micosis superficiales, sin descartar la vía oral. El tratamiento de las micosis, ha evolucionado desde el empleo de metales pesados, metaloides y derivados azufrados, sulfonamidas hasta los primeros antifúngicos como la griseofulvina, nistatina, anfotericina B o 5-flurocitosina y los derivados azólicos. Estos últimos han sido los más prolíficos, continuándose aún el desarrollo de nuevas moléculas que recientemente están incorporándose como es el caso de voriconazol y en un futuro el posaconazol(23). Antifúngicos pertenecientes a otras estructuras químicas, también se han añadido, como las alilaminas, derivados de la morfolina, y equinocandinas (anidulafungina, caspofungina) además de las que están en distintas fases de desarrollo o las distintas formulaciones de la anfotericina B y nistatina asociadas a lípidos(23).

Los antifúngicos azólicos se caracterizan por su amplio espectro de actividad y potencia de acción frente a los hongos patógenos. Algunos de ellos aportan novedades en cuanto al tratamiento y eficacia terapéutica y solo pocos tienen criterios diferenciales decisivos en su elección por parte del clínico. Sertaconazol(126-155) perteneciente a la generación de antifúngicos azoles tópicos de uso clínico, basa su mecanismo de acción en una doble actuación por medio de la existencia de dos subunidades estructurales activas que constituye una diferencia del resto de sustancias. Además del mecanismo de acción típico de los antifúngicos azólicos, se añade la presencia de un grupo benzotiofeno(125, 126) . Esta característica asegura una acción tanto fungicida como fungistática y se añade el efecto producido por su similitud con el triptófano(125,126). Este mecanismo, previo al acceso de la molécula a las capas internas de la epidermis, es rápido por el carácter lipofílico del antifúngico(127). El espectro de acción in vitro de sertaconazol es muy amplio y se ha descrito frente a la mayoría de hongos causantes de micosis superficiales incluyendo levaduras (Candida spp., Torulopsis spp., Trichosporon spp., Malassezia spp., Rhodotorula spp. y Cryptococcus spp.) y a hongos dermatofitos (Epidermophyton floccosum, Microsporum spp. y Trichophyton spp.) y algunos filamentosos oportunistas como Aspergillus spp., Alternaria spp, Acremonium spp., Fusarium spp. y Scopulariopsis brevicaulis(128-155), moho oportunista conocido por su importancia en las onicomicosis. A diferencia de otros antifúngicos, sertaconazol desarrolla una acción adicional bactericida sobre bacterias Gram positivas que están frecuentemente asociadas a infecciones dermatológicas como son Listeria, Bacteroides, Corynebacterium, Propionibacterium, Streptococos, Staphylococos y Trichomonas, lo que abre diversas posibilidades en el tratamiento de algunas infecciones mixtas(127). Esta actividad antifúngica y fungicida es superior a la mostrada por otros antifúngicos tópicos como miconazol, clotrimazol, bifonazol, ketoconazol, econazol, naftifina y terbinafina con porcentajes de cepas resistentes a sertaconazol inferior a la del resto de antifúngicos(127-155). La actividad fungicida de sertaconazol permite reducir notablemente el índice de recidivas con respecto a otros antifúngicos tópicos, obteniéndose índices de erradicación cercanos al 99%, tras una hora de exposición, muy superiores a clotrimazol, bifonazol o ketoconazol(137). La rapidez de acción, penetración y el mantenimiento de niveles de antifúngico activos características de sertaconazol, alcanzando niveles superiores a las concentraciones mínimas inhibitorias frente a los hongos patógenos, en tejidos, con una escasa absorción, permite que tras la administración de dosis única (2%) y el posterior lavado de la zona, se detecten concentraciones del 72,1 % en piel a las 24 h(137,138). Estas concentraciones son suficientes para desarrollar una acción terapéutica adecuada, sin que ninguna formulación de sertaconazol (crema, polvo, gel, solución o tabletas vaginales) provoque absorciones sistémicas superiores al 1,97%, respecto de la administración endovenosa(137). En ningún caso los valores obtenidos son superiores a 25 ng/ml en sangre ni orina, tras la administración tópica de crema de sertaconazol al 2 %(137,138) . El tiempo de permanencia en piel se ha establecido en el 100% a las 48 h y del 69% a las 72 h., hecho que favorece la posología del fármaco. Su uso está indicado en las dermatofitosis, candidiasis y pitiriasis versicolor, que además presenten sobreinfecciones por bacterias Gram positivas sensibles al antifúngico(137,138). Los estudios de la actividad antifúngica in vivo revelan que sertaconazol posee un efecto terapéutico superior al de miconazol en la candidosis y dermatofitosis experimental en aplicaciones únicas produciendo una mejor evolución sintomatológica y curación micológica(140,141). El perfil de seguridad y toxicidad de sertaconazol es óptimo y más favorable que el de otros antifúngicos tópicos, en estudios de administración tanto oral como dérmica(142-147). La aplicación de sertaconazol abarca el tratamiento de todo tipo de infecciones micóticas superficiales como son las dermatofitosis o tiñas (pie de atleta, eczema marginal de hebra, herpes circinado, micosis de la barba, etc.) candidiasis, pitiriasis versicolor y sobreinfecciones producidas por bacterias. Los porcentajes de curación obtenidos en las fases de ensayo clínico oscilan entre el 100% de la clínica y micológica en estudios efectuados sobre 21 pacientes de pitiriasis versicolor tratados con crema al 1 y 2%, sin la aparición de recidivas y la ausencia de efectos adversos locales o generales(142,148). Valores similares se obtuvieron con 20 pacientes afectados de dermatofitosis sometidos al mismo tratamiento(142). En estudios multicéntricos de evaluación, las tasas de curación de sertaconazol (95,6%) fueron superiores a las de miconazol (88,1 %)(149). Las tasas de curación clínica, microscópica y microbiológica fueron del 86,3; 98,7 y 99,6%, respectivamente, sobre un total de 700 pacientes afectados de dermatomicosis(139,149) y solo el 0,4% de ellos manifestaron efectos adversos(149). La alta eficacia de sertaconazol frente a un amplio espectro de agentes etiológicos tanto in vitro como en los modelos animales y en los distintos ensayos clínicos efectuados, con la ausencia de efectos adversos de entidad, la disponibilidad de distintas formas de administración tópica, hace que pueda considerarse como un antifúngico completo para el tratamiento tópico de las infecciones superficiales por hongos.

Bibliografía

_____________________________________________________________________________

1 D. Microbiología. ACIA. Barcelona. ESPAÑA. P.O. Box 10178. E-08080 Barcelona. 
Españaacarriliojcm.acia@ya,combcn.servicom.es
2 Cátedra de Medicina Preventiva y Salud Pública. Facultad de Medicina. Universidad de la Laguna. La Laguna. Tenerife, ESPAÑA.

Volúmenes anteriores

Listado por Títulos