HIPERSENSIBILIDAD DE
CONTACTO A CORTICOIDES
Juan Rodriguez - Tafur
D.*
. INTRODUCCIÓN
. ANTECEDENTES
. SÍNTOMAS CLÍNICOS
. DIAGNÓSTICO
. REACTIVIDAD CRUZADA
Los corticoides son el
grupo de fármacos más usados para el tratamiento tópico y sistémico de las
enfermedades inflamatorias y alérgicas. Usados como fármacos tópicos desde 1952, han
demostrado gran eficacia, aunque pueden producir efectos secundarios como atrofia,
rosácea, estrías e infecciones secundarias y además comportarse como alergenos,
produciendo reacciones de hipersensibilidad(1). La hipersensibilidad a corticoides fue
descrita en 1959, sin embargo ahora existen razones para suponer que los corticoides
están siendo usados excesivamente, debido al aumento de la diferentes formas de alergia a
estos productos. En parte el abuso en su uso puede producir sensibilizaciones y/o
reacciones cruzadas. La prueba de la existencia de reacciones cruzadas está dada por las
reacciones de hipersensibilidad a corticoides a los cuales el paciente nunca fue expuesto,
un ejemplo de esto son las reacciones a budesonida y prednicarbato(2,3). La alergia de
contacto a corticoides tiene una incidencia de 0.5% a 5%, pero las estadísticas varían
de reporte a reporte y de un centro a otro(4-8). Esto depende de la selección de la
prueba cutánea, del paciente, la enfermedad precedente de la piel(6), hábitos de
prescripción y tipos de corticosteroides usados en cada país(6,9,10) y los ensayos y
métodos de lectura usados para demostrar la alergia. Los pacientes con sensibilidad
alérgica a corticoides presentan dermatitis de larga data que no responden a la
aplicación local de corticoides. La alergia por administración tópica de corticoides es
mas frecuente que por administración sistémica pudiendo desencadenar reacciones
anafilácticas graves(11). Las respuestas de hipersensibilidad de tipo IV o
hipersensibilidad retardada son frecuentes pero también hay reacciones de tipo I o de
hipersensibilidad alérgica por anticuerpos IgE.
En los últimos años, el "modelamiento" molecular ha demostrado ser una
herramienta en los estudios de interacción de la conformación de la droga con su
receptor y el análisis de la relación de la estructura con su actividad(12-13). Pero a
pesar del gran potencial de estas técnicas, no se ha analizado extensamente los modelos
de reacción cruzada en la dermatitis alérgica de contacto; esto es debido a la
heterogeneidad de las poblaciones de pacientes así como a la heterogeneidad de las
historias clínicas, en donde el problema fundamental es distinguir entre una reacción
cruzada y la sensibilización. El problema es que los estudios que relacionan actividad
con estructura son muy complejos por la gran variedad de moléculas que tendrían que
estudiarse.
Es por eso que la investigación clínica de la dermatitis de contacto a corticoides,
donde muchas sustancias son ensayadas en grandes poblaciones de pacientes, representan una
buena oportunidad para realizar estudios de la relación estructura y actividad. Del
análisis estadísticos de estos datos clínicos, ha sido posible avanzar
experimentalmente y establecer una hipótesis basada en los patrones de las reacciones
cruzadas. Fue Coopman y col. en 1989 quienes plantearon la hipótesis de que las
reacciones cutáneas a corticoides ocurrían más frecuentemente dentro de ciertos grupos
de corticoides dividiéndolos en cuatro grupos según su estructura química(14). Así la
frecuencia de la positividad de las pruebas epicutáneas (pruebas de parche) con ciertos
corticoides dependen de la capacidad alergénica de sus moléculas así como de sus
reacciones cruzadas con otros corticoides(15).
La hipersensibilidad alérgica a corticoides tiene importantes consecuencias terapéuticas
tanto locales como sistémicas como ha sido demostrado en diferentes casos clínicos.
Fue Burckhardt en 1959 el
primero en describir la hipersensibilidad de contacto inducida por corticoide.
Esporádicamente han sido reportados casos en los últimos años pero no ha sido hasta
1980 donde se ha producido una elevación de la frecuencia con una incidencia de 0.5 a
5%(2, l6). Tales estadísticas se obtuvieron cuando se hicieron pruebas epicutáneas en
pacientes con dermatitis debido a la sospecha de hipersensibilidad alérgica de contacto a
corticosteroides; en estos ensayos se usaron moléculas de corticoides de marca. Aun
cuando los corticoides actúen como sensibilizadores, mantienen su potencial
antiinflamatorio, por lo que los signos clínicos de alergia a ellos no siempre son
obvios(2) . En la aplicación local de corticoide implicado en una lesión cutánea, la
dermatitis será modificada probablemente por la acción antiinflamatoria del mismo
corticoide(11) y el eczema local tratado puede evolucionar a una dermatitis crónica o
puede haber deterioro de una dermatitis previa(18-22). Ha sido reportado edema genital con
eritema y vesículas por prednicarbato(21). La dermatitis alérgica por contacto a
Budesonida fue descrita por primera vez por Van Hecke y col. en 1980(24). Además han sido
reportadas dermatitis de contacto con reacciones similares al eritema multiforme por
Budesonida(25). También ha sido observado edema angioneurótico agudo de la cara y una
reacción eczematosa exudativa después del tratamiento con Budesonida local(26). Los
corticoides inyectables pueden dar lesiones eczematosas en el lugar de la inyección. La
introducción de la terapia de corticoides por inhalación permitió el uso de estos
fármacos en el tratamiento de enfermedades respiratorias como el asma bronquial alérgica
y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica desde los años setenta así como en las
enfermedades inflamatorias de la mucosa nasal como la rinitis alérgica. Fue Meding y
Dahlberg en 1986 quienes reportaron el primer caso de alergia de contacto a Budesonida
intranasal por spray(27).
En los casos confirmados
de hipersensibilidad de contacto a corticoides por pruebas de parche (pruebas
epicutáneas) la administración por vía nasal o pulmonar, produce efectos adversos
además de signos y síntomas sistémicos. Los efectos locales por la aplicación de
Budesonida intranasal o Pivalato de Tixocortol tienen un rango que va desde la congestión
nasal(28-31), prurito(32,33), ardor nasa(33,34) sensación de amargor de la cavidad
nasal(27), agravamiento de la rinitis(34-36), hasta la perforación del septo nasal(37).
La administración de corticoide inhalado por vía pulmonar ha producido prurito,
sequedad, eritema y edema de la boca(34) y tos seca(38) así como odinofagia(34,39). Se ha
reportado estomatitis de contacto por pastillas de Pivalato de Tixocortol(40). Se han
reportado síntomas y signos sistémicos por el uso de Pivalato de Tixocortol así como de
Budesonida intranasal describiéndose lesiones eczematosas de cara (27,30-32,36,38,41,42),
extendidas algunas veces a tronco(43) y flexuras(19,41). (Foto 1)
La inhalación de Budesonida por pacientes con asma puede producir tanto lesiones
eczematosas como eritematosas en cara y cuerpo(44) así como urticaria(45). Además se han
observado efectos que comprometen a la piel por el uso de corticoides inhalados en
pacientes donde no se realizaron pruebas epicutáneas o éstas dieron reacción negativa.
Un caso de dermatitis espongiótica ocurrió después de la inhalación de Budesonida(46)
pero no se realizaron las pruebas epicutáneas por lo que la naturaleza exacta de la
reacción no fue establecida.
Existen detalles a tener
en cuenta para la detección de alergia por contacto a corticoides como los métodos de la
prueba de parche, la selección de las concentraciones apropiadas del fármaco y los
vehículos, la lectura de las reacciones que se debe realizar tardíamente (entre el 6to a
7mo día)(47), el efecto de "borde" y las reacciones falso negativas y falso
positivas. Además la dificultad en la selección del método de parche en parte es debido
al efecto anti-inflamatorio del corticoide, que puede suprimir la respuesta alérgica y el
nivel de sensibilidad alérgica de cada individuo puede influir significativamente en el
resultado de la prueba(48). La biodisponibilidad del corticoide ensayado es un problema,
ya que las pruebas de parche se hacen en piel intacta de la espalda y no en piel lesionada
donde ésta es mayor. Una baja concentración de corticoide de producto comercial puede
causar hipersensibilidad de contacto en piel lesionada pero puede dar una prueba negativa
de parche en piel intacta(49).
Las reacciones falso negativas se deben a variantes fisicoquímicas, como el tamaño
molecular del corticoide o del cristal y la lipofilidad de la molécula. Una solubilidad
pobre del corticoide en prueba de parche puede producir una penetración inadecuada en la
piel y como consecuencia baja concentración del alergeno en la epidermis para
desencadenar la reacción. Es importante el efecto vasoconstrictor del corticoide que
empalidece la zona, esto se observa en la primera lectura en los corticoides mas fuertes.
Lo contrario es la vasodilatación reactiva que se presenta como un eritema en el sitio de
la prueba de parche; ésta reacción tiene que mantenerse en observación porque podría
ser el inicio de una reacción alérgica. Contrario al efecto de borde observado(50) en
las pruebas de parche, que viene a ser la irritación que ocurre al borde de la cámara
del parche, se observa en corticoides un fenómeno único: en la primera lectura hay a
menudo solo infiltración y eritema alrededor del borde de la cámara del parche con un
centro completamente claro(51), luego este centro también se vuelve eczematoso. Este
efecto se atribuye al efecto anti-inflamatorio del corticoide concentrado en el centro del
parche que suprime la respuesta alérgica, que en contraste aparece en el borde de la
cámara donde disminuyó la concentración del producto y por ende la potencia anti-inflamatoria(51,52). (Foto II)
Aún no existe acuerdo sobre el vehículo y la concentración correcta para la prueba de
parche con corticoides. Algunos investigadores al obtener reacciones falso negativas han
realizado pruebas intradérmicas con la hidrocortisona y otros corticoides. Las pruebas de
parche con Budesonida (0.1 % en petrolato o etanol) y con Hidrocortisona, como marcador de
hipersensibilidad o Pivalato de Tixocortol (1% en petrolato), detectaron en todos los
pacientes pruebas intradérmicas positivas a la Budesonida y al Succinato de
Hidrocortisona, respectivamente(53-55). Esto ha demostrado que ambas son pruebas sensibles
y específicas, aunque casos adicionales podrían ser descubiertos por las pruebas
intradérmicas(55), sin embargo la atrofia cutánea es un efecto colateral que limita su
uso práctico.
Gran parte de los corticoides probados en pruebas de parche se hicieron con diluciones de
alrededor del 1% (salvo los productos comerciales). Los resultados de Matura(56) y
también los de Isaksson y col.(57,58) sugieren que quizás bajas concentraciones (0.01%)
deben ser ensayadas para evitar los efectos anti-inflamatorios de los corticoides que
producirían una débil reacción alérgica contra la molécula. La elección del
vehículo apropiado para las pruebas cutáneas es crítica porque influye fuertemente en
la penetración superficial.
El vehículo tiene que ser soluble o debe dispersarse uniformemente para garantizar
óptima biodisponibilidad, la cual es generalmente más baja que en las preparaciones
comerciales que han sido formuladas para ofrecer una penetración superficial mejorada.
Además, el vehículo no debería interferir con los resultados de la prueba de parche. Es
más, la preparación de la prueba debe ser estable. Se han usado etanol, petrolato,
solución fisiológica de cloruro de sodio, dirnetilsulfoxido y las preparaciones
farmacéuticas para las pruebas de parche con corticoides. En los estudios de Mutara(56),
se ensayaron, en pacientes con alergia a corticoides, una extensa serie de estos,
conteniendo más de 60 productos diluidos en etanol. En el análisis estadístico (test de
chi-cuadrado) de los resultados obtenidos probando el Pivalato de Tixocortol al 1% en
etanol y petrolato no revelaron diferencia significativa entre los dos vehículos. Los
pacientes alérgicos a la Budesonida mostraron reacciones significativamente más
positivas (p=0.05) a la Budesonida al 0.1% en etanol que al mismo alergeno diluido en 0.1%
en petrolato. Había también una diferencia significativa (P=0.05) entre el etanol y el
petrolato como vehículo cuando fue probado con el Butirato-17 de Hidrocortisona al 1%.
Cuando se prueba las sustancias diluidas en etanol, la posibilidad de reacciones positivas
al propio vehículo tiene que ser considerada; por consiguiente, el etanol tiene que ser
probado separadamente(56). Se ha mostrado que los corticoides se degradan en soluciones de
etanol durante su almacenaje(59); por consiguiente, soluciones frescas tienen que ser
preparadas regularmente. El tiempo de lectura de estos test epicutáneos también es
importante se debe efectuar a las 48 horas, 96 horas, y después de 7 días y en algunos
casos inclusive después (60).
Coopman y col.(14) en 1989
plantearon la hipótesis de que las reacciones cutáneas a corticoides ocurrían
principalmente dentro de ciertos grupos de corticoides. Ellos distinguieron cuatro grupos:
el grupo A que incluía a hidrocortisona, pivalato tixocortol y grupos relacionados, el
grupo B que incluía al acetónido de triamcinolona, amcinonida y compuestos relacionados;
el grupo C que comprendía a la betametasona, dexametasona y compuestos relacionados; y el
grupo D consistente en esteres tales como 17-butirato de hidrocortisona y 17-butirato de
clobetasona. Aunque estos hallazgos son sustentados por diferentes casuísticas, se ha
descrito que las reacciones cruzadas entre corticoides ocurrían mas frecuentemente dentro
de ciertos grupos de corticoides un ejemplo lo constituye la budesonida que esta más
frecuentemente involucrada en reacciones cruzadas, no solamente con los corticoides de su
propio grupo (grupo B) sino también con algunos ésteres de corticoides del Grupo D(61).
A pesar de que los animales pueden ser sensibilizados a corticoides, algunos
autores(62,63) han tratado de sensibilizar cobayos, y sólo lo han conseguido con el
pivalato de tixocortol y no con otros corticoides. Los métodos estadísticos y los
estudios químicos estructurales tridimensionales han sido usados para analizar la
reactividad cruzada. Estudios clínicos así como estudios de la configuración molecular
han llevado a clasificar a los corticosteroides en cuatro grupos por su capacidad para
producir alergenicidad(15):
Grupo A: tipo la hidrocortisona, ninguna substitución en el anillo D excepto un éster de
cadena corta o un tioester en carbono 21 (C21); por ej. el pivalate del
tixocortol (Fig. 1).
Grupo B: tipo la acetónida de triamcinolona, una estructura cis-quetal o diol en
el C16, ó C17 (Fig. 2). (Fig. 3)
Grupo C: tipo la betametasona: la
substitución del metilo en el C16
Grupo D: tipo de 17-butirato de hidrocortisona: un éster de cadena larga en el C17 y C21
con o sin la la substitución del metilo C16.
Hoy para detectar estas reacciones cruzadas y alergias de contacto en importante elegir la
sustancia correcta como marcador en las pruebas epicutáneas (test de parche), en un
vehículo ideal y además una concentración apropiada. La recomendación es que en las
pruebas epicutáneas se use como marcador de alergia de contacto al pivalato de tixocortol
el cual es un excelente indicador de alergia a corticoides del Grupo A. Se use el
17-butirato de Hidrocortisona como un indicador del Grupo D, y la Budesonida por su
especial estructura como un indicador de los Grupos B y D. Los corticoides del Grupo C
parecen no tener reacción cruzada con otros corticoides de los Grupos A, B, y D. Existen
productos comerciales para estas pruebas en que se produce una "mezcla" de estos
tres indicadores (pivalato de tixocortol, 17 butirato de hidrocortisona y budesonida) no
recomendando su empleo, se debe individualizar cada sustancia a probar usando no solo el
corticoide sino los vehículos(60).
Los nuevos corticoides tópicos que están apareciendo en el mercado buscan tener un mayor
efecto anti-inflamatorio con un metabolismo mejorado y pocos efectos locales. Aunque esto
es la meta estos productos aun pueden causar hipersensibilidad de tipo I y IV. Esto ocurre
con el prednicarbato y el aceponato de metilprednisolona, los cuales pertenecen al a la
clase D2, mientras que corticoides antiguos como la betametasona de clase C y dexametasona
y flumetasona en la clase D1 parecen seguros. Es de resaltar que el riesgo de
sensibilización se encuentra también reducido en los nuevos productos corticoides como
la mometasona(64,65) y propionato de fluticasona(66)
Es de esperarse que en los próximos años puedan desarrollarse corticoides donde el
efecto anti-inflamatorio se encuentre disociado de los efectos colaterales tradicionales
de estas moléculas, en la actualidad ese es el derrotero que están tomando las
investigaciones.
Bibliografía
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* Farmacología, Facultad
de Medicina Universidad Nacional Mayor de San Marcos
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