DERMATOLOGÍA PERUANA - VOL. 11, SUPLEMENTO I,  DICIEMBRE 2001

 Toxina botulínica

Katiuska Saldaña-Del Piélago

RESUMEN

La exotoxina botulínica A es un tratamiento seguro para las arrugas faciales y ha sido usada por más de 15 años y los dermatólogos o están usando para tratar las arrugas del tercio supeior de la cara con diferentes técnicas y dosis. En este artículo se revisa la farmacología y las técnicas para un mejor resultado final.

Palabras clave: Toxina botulínica. Arrugas.

Summary

The botulinum A exotoxin is a safe treatment for facial wrinkles, it has been in clinical use for more than 15 years and dermatologist nowadays are using cosmetically this toxin to improve rhytides of the upper one-third of the face with different techniques and doses. With this article we want to make a review of the pharmacology and the injection techniques for a better therapeutic result in the future.

Key words: Botulinum toxin. Wrinkles.

Historia

En 1985, 34 miembros de un club musical en Ellezelles, Bélgica, enfermaron después de comer jamón crudo y tres de estos fallecieron. Posteriormente, van Ermengeis aisló la bacteria que había producido el desastre, el Clostridium botulinum. La neurotoxina de esta bacteria sería la más potente y dañina de todas las toxinas1. El intento de purificación de la neurotoxina botulínica comenzó en 1920 con Sommer, pero recién en 1946 fue purificada en forma cristalina.En 1950, Brooks sugirió la posibilidad terapéutica de aplicación de la toxina botulínica para los músculos hiperfuncionantes y, a fines de los años 60, Alan Scott’s comenzó a utilizarla para el estrabismo. Sin embargo, fue en 1978 cuando se empezó a investigar en humanos, y hacia 1990 cuando se aplicó en dermatología para las arrugas faciales1. En dermatología la toxina botulínica tiene una aplicación definida para el tratamiento de arrugas faciales, posición de la cejas e hiperhidrosis axilar y palmar.

Modo de acción

El Clostridium botulinum, bacteria grampositiva y anaeróbica, produce una de las neurotoxinas más poderosas conocidas. Se han descrito siete diferentes toxinas antigénicas (BTX-A, B, C, D, E, F y G). El sistema nervioso humano es susceptibles a cinco serotipos (BTX-A, B, E, F y G) y no es afectada por dos (BTX-C y D2).

La toxina de actual aplicación médica es la BTX-A, que actúa inhibiendo la liberación de acetilcolina de la neurona presináptica en la unión neuromuscular de la musculatura estriada. Esta inhibición tiene cuatro pasos o etapas2:

1. El extremo libre de la molécula pesada de la neurotoxina se une al receptor de la neurona presináptica. El tiempo requerido para esta unión es aproximadamente 30 minutos.

2. Se produce la internalización de la toxina a través de la membrana celular por endocitosis.

3. La vesícula es lisada y la toxina llega al citoplasma.

4. La toxina en el citoplasma inhibe la liberación de acetilcolina. Se ha demostrado que la toxina es una metaloendoproteasa zinc dependiente que inactiva componentes específicos en el mecanismo neuroexocítico por el clivaje enzimático.

La acción de la BTX-A comienza entre las 6 y 36 horas después de su aplicación; sin embargo, el inicio de la debilidad muscular se observa entre las 48 y 72 horas y llega a ser máxima entre los 7 y 14 días.

La histología muestra una atrofia del músculo y variación en el tamaño de la fibra muscular en dos semanas, que se estabiliza después de cuatro semanas aproximadamente. La actividad de la acetilcolinesterasa regresa entre el cuarto y quinto mes de exposición.

La toxina botulínica A produce inactivación permanente de la unión neuromuscular. Sin embargo, la función muscular se restablece a través del proceso normal de turn over y reparación neuronal3.

A los 10 días se puede apreciar el desarrollo de nuevos axones amielínicos en zonas pre y postsinápticas que se unen con las nuevas uniones neuromusculares pero de una manera aún poco organizada. Estas uniones se hacen funcionales entre los 3 y 6 meses, vuelven a ser funcionales y se recupera la función muscular3.

Potencia

La potencia de la toxina se puede medir con ratones. Una unidad (U) es la cantidad de toxina que mata al 50% (LD 50) de ratones modelo estandarizados cuando se les inyecta la toxina intraperitonealmente. La potencia es afectada por muchos factores, como la cadena de ratones y las condiciones ambientales, y por la liofilización involucrada en su preparación. Estos factores podrían explicar la variabilidad observada de un vial a otro, aunque el manufacturador indica que se utiliza la misma cadena de ratones y que el proceso de liofilización no contribuye a variar la potencia.

Preparación y dilución

Hay dos productos disponibles de toxina botulínica A: Botox® (Allergan) y Dysport® (Speywood Pharmaceutical). En nuestro país sólo está en el mercado Botox® y su costo aproximado es 280 dólares americanos por vial.

Cada vial de Botox® contiene 100 mU de toxina botulínica tipo A (con 10% de variabilidad), 0,5 mg de albúmina humana y 0,9 mg de cloruro de sodio en un frasco estéril sin preservantes. Los viales hasta su reconstitución se guardan refrigerados a una Tº de –5ºC, porque la BTX-A es una toxina potente pero frágil. El diluyente para la reconstitución debe de ser una solución salina sin preservativos para no alterar la respuesta a la dosis aplicada. La solución debe ingresar por el vacío del vial y no será agitada ya que puede inactivarse la toxina, igualmente se debe de dejar evaporar el alcohol utilizado sobre el vial para evitar la inactivación de la toxina.

El producto una vez reconstituido debe de ser utilizado inmediatamente o dentro de las primeras cuatro horas para una mejor eficacia; sin embargo, de ser necesario, se puede almacenar en refrigeración entre 2ºC y 8ºC.

Figura 1. Reconstitución de la toxina botulínica

Algunos estudios consideran una pérdida en la actividad de la BTX-A de 44% en 12 horas, esto aún sigue siendo controversial. Otros estudios han demostrado que no existe pérdida de potencia en 24 horas y otros hasta en 30 días. Muchos médicos refrigeran el producto después de su reconstitución y la utilizan en un periodo comprendido entre 7 y 30 días; sin embargo, se recomienda utilizarlo en un periodo de 24 horas ya que almacenado por tiempo más prolongado podría causar problemas con la esterilidad del producto.

En cuanto a la dilución, existen muchos colegas que utilizan 1 mL para diluir el vial, resultando una concentración de 1 unidad por 0,01 mL. El manufacturador posee una tabla de dilución de hasta 8 mL, sugiriendo que se utilicen diferentes diluciones. La literatura contiene reportes de grandes diluciones por encima de 10 mL, sin embargo se ha visto que estas diluciones dan parálisis de muy corta duración.

La exotoxina botulínica A es una proteína inmunogénica capaz de inducir a la formación de anticuerpos neutralizan

Figura 2. Anestesia tópica local previa a la aplicación

 

Figura 3. Técnica de aplicación de la toxina botulínica

tes bajo ciertos factores. Aunque la dosis mínima requerida para la formación de anticuerpos se desconoce, parece ser que la inmunogenicidad depende de la dosis por inyección, dosis acumulativa y frecuencia de administración.

• Inyección de 100 unidades o más de toxina por sesión.

• Inyecciones de refuerzo antes de un mes de la inyección inicial.

Para disminuir la formación de anticuerpos, se utiliza: cantidad mínima para efecto óptimo, intervalos de por lo menos tres meses y evitar una dosis de refuerzo.

Aunque se indica que sólo el 1 a 2% de los pacientes tratados han tenido resistencia, si se presentara se podría utilizar como alternativa la toxina botulínica B (Athena Neuroscience, San Francisco), BTX F (Speywood Pharmaceutical) los cuales aún están en investigación y varían en potencia.

Arrugas glabelares
Anatomía

Las arrugas glabelares4 se producen por la contracción de cuatro músculos: el corrugador superciliar, la porción medial del orbicularis oculus sobre la ceja, el procerus y el depresor superciliar.

El corrugador superciliar se inserta a la parte superior y medial de la órbita y a la piel desde la mitad al tercio medial de la ceja. El procerus se extiende entre el hueso nasal, el cartílago superior lateral nasal y la zona inferomedial del frontal. El orbicular del ojo es un músculo circular con múltiples inserciones; en la zona interna de la ceja se inserta a las crestas lacrimales anteriores y posteriores, al frontal, y a la piel a través de la ceja. El depresor superciliar se extiende de la región inferomedial del frontal al tendón palpebral medio y varía según el arco ciliar de cada individuo.

Técnica

Cuando se tratan las arrugas glabelares con BTX-A se utiliza una aguja delgada Nº 30 para la infiltración. Se inyecta en varios puntos en el área del corrugador, prócerus y el orbicular de los párpados (Figura 4). Se inyectan dosis iguales en cada punto, si es mujer utilizamos 5 unidades por punto de inyección, haciendo un total de 25 unidades en esa zona a tratar; si es varón utilizamos de 5 a 7 unidades por punto colocando además en un punto localizado a 1 cm por encima del medio de la ceja ya que por lo general los varones tienen la ceja mas horizontal y se necesita aplicar en ésta área para obtener un mejor resultado.

Efectos adversos

La queja más común de los pacientes es el dolor leve durante la aplicación, para lo cual se pueden aplicar compresas de hielo en esa zona para minimizarlo. Dentro de los efectos adversos podemos tener edema, equímosis, cefaleas, náuseas, todas ellas leves y transitorias.

La complicación más importante es la ptosis del párpado superior que es causado por la migración de la toxina inyectada al septum orbitario que afecta al elevador del párpado superior. La ptosis aparece de 7 a 14 días después de la aplicación y usualmente dura de dos a cuatro semanas y tiene un efecto de parálisis muy leve, cosméticamente poco significativo. Para reducir la incidencia de ptosis se recomienda que:

1. El volumen inyectado sea el mínimo apropiado.

2. Colocar la toxina en los puntos mencionados y no colocar por debajo de 1 cm de la zona medial de la ceja.

3. Las áreas inyectadas no deben de manipularse ni masajearse por varias horas después de la aplicación.

4. El sujeto debe de mantenerse en una posición vertical por tres a cuatro horas después de la inyección.

Figura 4. A. Arrugas glabelares previas al tratamiento. B. En rojo, los puntos de inyección en la mujer. C. Postinyección de toxina botulínica no se observan las arrugas.

 

Figura 5. A. Arrugas orbiculares laterales antes del tratamiento y puntos de aplicación. B. Demarcación de las arrugas. C. Después, a pesar del movimiento muscular, no se observan las arrugas.

Arrugas orbiculares laterales
(patas de gallo)

Las fibras del orbicular de los ojos se ubican de manera circular a los ojos, la contracción de éstas fibras va a producir las arrugas en ángulo recto al músculo formando arrugas radiales en el canto lateral5,6.

Técnica

Se utiliza para la inyección una aguja fina Nº 30, se ubican de tres a cinco puntos en el canto lateral (Figura 5). Se colocan cantidades iguales entre 3 y 5 unidades por punto.

Efectos

La inyección de BTX-A en el área orbicular lateral por lo general reduce sin producir abolición total ,de las arrugas en ésta área. Dentro de los efectos adversos podemos notar un empeoramiento de la herniación de la grasa ya existente del párpado inferior, una caída temporal del canto lateral y en algunos pacientes se observa ligera redundancia de la piel del párpado inferior por el efecto de debilidad del orbicular de los párpados por lo que si sucediera se recomienda al paciente cirugía o láser para tratar esa zona posteriormente.

Líneas horizontales de la frente

Anatomía

El músculo frontal está orientado verticalmente a lo largo de toda la frente. Se inserta a la galea aponeurótica superoposteriormente e inferiormente a la piel de la ceja. La contracción del frontal produce líneas de expresión horizontales5.

Técnica

Primero se determina el área a tratar. Cuando el paciente tiene una sola línea profunda, el procedimiento es algo más sencillo. Sin embargo cuando el paciente tiene múltiples líneas se deberá debilitar casi toda la frente para obtener un resultado satisfactorio. Se utilizan múltiples puntos de inyección con intervalos de 1,5 a 2 cm a lo largo de toda la frente o del área a tratar utilizando de 2,5 a 5 unidades por punto utilizándose de 20 a 30 unidades en total.

Efectos adversos

Se puede ver en algunos pacientes una caída leve del párpado superior y un cambio en la forma de la ceja, algunos pacientes pueden tener la sensación de pesadez en esa zona. No se debe de aplicar conjuntamente con sustancias de relleno porque puede producir una incontrolable migración de la toxina.

Uso del electromiógrafo

Los médicos que rutinariamente utilizan la electromiografía aseguran que se sienten mas seguros al aplicar BTX-A colocando una aguja directamente al músculo a tratar para ubicar por el sonido al músculo activo aunque ésto aumente el costo de la aplicación, sobretodo para pacientes que han sido tratados sin un resultado óptimo.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Shapiro RL, Hatheway C, Swerdlow DL. Botulism in the Unites States: a clinical and epidemiologic review. Ann Intern Med 1998; 129: 221-8.

2. Huang W, Foster J, Rogachesfsky A. Pharmacology of botulism toxin .J Am Acad Dermatol 2000; 43.

3. García A, Fulton JE Jr. Cosmetic denervation of the muscles of facial expression with botulism toxin: a dose response study. Dermatol Surg 1996; 22: 39-43.

4. Carruthers JD, Carruthers JA. Treatment of glabellar frown lines with C botulinum-A exotoxin. J Dermatol Surg Oncol 1992; 18: 17-21.

5. Carruthers A, Carruthers JDA. The use of botulinum toxin to treat glabella frown lines and other facial wrinkles. Cosmet Dermatol 1994; 7: 11-5.

6. Keen M, Kopelman JE, Aviv JE, et al. Botulism toxin: A novel method to remove periorbital wrinkles. Facial Plast Surg 1994; 10:141-6.


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