Figura 5. Inmunohistoquímica. Labola positivo.

ESTUDIO INMUNOHISTOQUÍMICO

Inmunofenotipo de las células neoplásicas: CD45+, CD8, CD20-, kappa débilmente +, lambda+ (Figura 5). Se solicita repetición de inmunohistoquímica: kappa (+) falso positivo, lambda+, CD5-, CD20-

EVOLUCIÓN

Paciente hospitalizado que evoluciona con picos febriles, recibe tratamiento antibiótico, de acuerdo a resultados de cultivos. Desde el punto de vista de salud mental presenta un cuadro agudo de stress situacional reactivo, recibiendo: clorpromazina, fluoxetina y bromazepam. Cursa con dolor en paladar duro que aumenta con la ingesta de alimentos colocándose sonda orogástrica. La tumoración protruye por fosa nasal derecha destruyendo paladar duro y ocupando senos maxilares que protruyen también por fosa nasal derecha lo que condiciona infecciones recurrentes de cavidad oral. Luego del diagnóstico histopatológico se inicia quimioterapia con régimen ESHAP con el cuál se encuentra a la actualidad con evolución estacionaria.

DISCUSIÓN CLÍNICA

La presencia de lesiones infiltrativas y ulcerosas a nivel de la línea media facial nos inducen a plantear diagnósticos diferenciales dentro de los desórdenes heterogéneos del síndrome de granulomas de la línea media (GLM) los cuales presentan una patogenia compleja, son procesos mutilantes producidos por un número de enfermedades que progresivamente destruyen la nariz, senos paranasales y otras regiones medio faciales. El Granuloma letal de la línea media es una entidad clínica rara caracterizada por ulceraciones e induración de los tejidos de la nariz y la nasofaringe, se extiende a las estructuras adyacentes con destrucción y necrosis progresiva de estructuras medio faciales, ocurre más frecuentemente en poblaciones orientales que occidentales sin etiología demostrable 1. Muchas veces este diagnóstico puede no ser fácil y demostrable con los características histomorfológicas únicamente, se encuentran muchos reportes de casos que inicialmente tuvieron un diagnóstico clínico de GLM y que luego de evaluaciones extensas con los avances en genética molecular y la inmunohistoquímica se ha probado que se trataban de linfomas malignos especialmente de células T 2,3. Se contemplan causas infecciosas, neoplásicas e idiopáticas dentro de este gran síndrome y el diagnóstico debe ser certero ya que el tratamiento depende de la etiología de la enfermedad.

Considerando las causa infecciosas estamos obligados a plantear dentro de nuestros diagnósticos diferenciales las micosis profundas sistémicas, entre ellas la histoplasmosis y la paracoccidioidomicosis.

HISTOPLASMOSIS

Es una micosis adquirida por inhalación, se presenta en zonas templadas, en el caso clínico que describimos en el que está presente una tumoración ulcerada en cavidad oral planteamos el diagnóstico diferencial con la forma de histoplasmosis diseminada progresiva crónica en la cual las lesiones clínicamente evidentes observadas con mayor frecuencia son a nivel mucocutáneo con presencia de úlceras en la cavidad nasobucofaríngea en 50 a 60% de los casos 4, éstas suelen ser dolorosas con bordes sobreelevados, también compromete ganglios linfáticos, sin embargo alejamos esta posibilidad por que epidemiológicamente el antecedente de la procedencia no corresponde a un lugar endémico, además por que se presenta en adultos con una incidencia de uno por cada 2000 casos de histoplamosis, mayormente en lactantes y niños pequeños o adultos inmunocomprometidos (por ejemplo pacientes con SIDA), clínicamente se presenta con síntomas constitucionales con pérdida gradual de peso y un aumento de la fatigabilidad que no se clan en nuestro caso, menos frecuentemente con fiebre la cual suele ser leve.

PARACOCCIDIODOMICOSIS

Otra micosis sistémica endémica en Latinoamérica en áreas tropicales y húmedas fue considerada, se presenta más frecuentemente en adultos a los 30 a 50 años, presenta lesiones mucocutáneas (51 a 82%) con un aumento de volumen, produce deformación de la región, nódulos y ulceraciones que se agrupan en placas con aspecto de granulación, puede llegar a formas diseminadas mucocutáneas linfáticas y visceral, se introduce por la mucosa frecuentemente oral por microtraumatismos sin embargo, dejamos de lado esta posibilidad por que de acuerdo a la distribución geográfica de la enfermedad 5, el paciente no proviene de zona endémica, el grupo etáreo no corresponde, por otro lado, clínicamente el primer evento en la Paracoccidioidomicosis es el compromiso de encías con desprendimiento de piezas dentarias, la localización de las lesiones es en el velo del paladar encías carrillos, piso de la boca y labios (forma la llamada estomatitis moriforme).

LEISHMANIASIS

Entre otras causas infecciosas y por el inicio de un cuadro con epistaxis y dificultad ventilatoria nasal y clínicamente una afectación de mucosas con aspecto granuloso y ulcerativo también se planteó la posibilidad de Leishmaniasis mucocutánea cuyo curso evolutivo lleva a lesiones mutilantes y destructivas en mucosas nasobucofaringeas 6, descartamos esta posibilidad por no provenir de zona endémica, por no existir un antecedente de leishmaniasis cutánea y por que el estudio histopatológico no corresponde a los hallazgos en esta patología.

VASCULITIS

No se puede dejar de considerar a las vasculitis, y entre ellas a la granulomatosis de Wegener que si bien no es frecuente tampoco es excepcional, se presenta por lo general en mayores de 40 años y en los casos típicos afecta las vías aéreas altas se caracteriza por vasculitis y lesiones granulomatosas necrotizantes 7,8. La clínica de la granulomatosis de Wegener generalmente está relacionada con síntomas del árbol respiratorio como tos productiva, sinusitis y secreciones; los dos últimos están a favor de nuestro caso clínico, no así el primero. Por otro lado, la exploración física pone de manifiesto la presencia de ulceraciones en mucosa nasal con destrucción de cartílagos nasales y deformación en silla de montar de la nariz: sin embargo, la evolución clínica y falta de afección de otros aparatos, tales como pulmones, riñón, ojos, articulaciones, entre otros, y la falta de consistencia con los hallazgos histopatológicos descartan esta posibilidad.

NEOPLASIAS

Siendo el caso discutido con una correlación clínico patológica y quedándonos principalmente con la posibilidad neoplásica como diagnóstico final, debemos mencionar que la patología neoplásica benigna del tracto nasosinusal es rara y no corresponde con la clínica y la evolución del cuadro presentado, entonces es pertinente considerar las neoplasias malignas como primera posibilidad y entre ellas: carcinoma epidermoide y los linfomas centrofaciales.

Dentro de las lesiones primarias de los tumores malignos nasosinusales, el carcinoma espinocelular es la lesión más frecuente, constituyen más del 70% de las neoplasias malignas de la nariz y de los senos paranasales, el seno maxilar está afectado en el 70% de los casos, seguido por la cavidad nasal con 20% y otros senos 10% 8,9, la forma queratinizada es la que más se diagnostica en especial moderadamente o bien diferenciada (grados I y II). Los síntomas del carcinoma de células pavimentosas del tracto rinosinusal son muy similares a las de todas las lesiones malignas de la nariz y los senos paranasales, y teniendo en cuenta su frecuencia de presentación es pertinente plantear este diagnóstico por la clínica e incluso el curso de la misma, y un crecimiento del tumor que puede llevar a destrucción y deformación con erosión de estructuras blandas y piel. Si bien es más frecuente en pacientes mayores de 45 años, son los hallazgos histopatológicos que nos descartan esta posibilidad.

DISCUSIÓN HISTOPATOLÓGICA

La revisión de los diferentes cortes histológicos de las biopsias tomadas de paladar duro y de mucosa de septum de fosa nasal derecha, coloreados con hematoxilina-eosina nos dan claros indicios que estamos frente a una patología neoplásica de tipo linfoide, si bien existe un componente inflamatorio mixto con neutrófilos y algunas células plasmáticas que nos hablan de un proceso crónico con zonas comprometidas por un proceso infeccioso secundario, lo que predomina es la presencia de linfocitos atípicos monstruosos con algunas figuras mitóticas, características morfológicas de un linfoma linfocítico infiltrativo no Hodgkin difuso de células grandes hendidas que se corresponde con la clínica.

La mayoría de linfomas no Hodgkin son neoplasias linfocitarias y un grupo raro deriva de histiocitos 8, casi la totalidad de los linfomas no Hodgkin (90%) 10 y todos los derivados de las células centrofoliculares, son linfocitos B.

El criterio inmunohistoquímico depende principalmente del análisis de las cadenas de inmunoglobulinas (kappa y lamda). Las poblaciones celulares malignas usualmente presentan una restricción clonal para cadena ligera kappa o lamda, mientras que los infiltrados benignos exhiben un patrón policlonal con expresión de ambas cadenas ligeras¹¹.

En nuestro caso clínico por las características morfológicas y el estudio inmunohistoquímico se concluye que estamos frente a un Linfoma infiltrativo a submucosa y glándulas salivales menores, probablemente Linfoma del grupo endonasal, inmunofenotipo: CD5 y CD20 negativos, compatible con linfoma a células T ó NK-cell (linfoma angiocéntrico tipo nasal células T/NK) ^11,12.

Cuando se estudia a los Linfomas B hay que tener en cuenta que varios anticuerpos reaccionan con linfocitos B entre ello el más útil y específico es el L26/CD20 que resulta negativo en nuestro paciente. Luego tenemos el grupo CD45+ que detecta formas de alto peso molecular del complejo antígeno leucocitario, el cual es principalmente expresado por linfocitos B. La presencia de un CD45+ no es contributorio por ser inespecífico y estar presente en Linfomas T o B indistintamente. La positividad de cadenas de inmunoglobulinas kappa y lamda, en el caso que nos ocupa, se consideran como falso positivas en base a la observación de tinción aún de los propios vasos y glándulas, además teniendo en cuenta que puede verse la presencia de células B en cerca de 30% de los casos de linfomas cutáneos de células T 11, la presencia de grupos de células B pueden entonces llevar erróneamente a un diagnóstico de linfoma de células B.

Para concluir que estamos frente a un fenotipo de células T, es útil el uso de anticuerpos anti-CD3, UCHL1/CD45RO, MT1/CD43, y OPD4/CD45RO 11, de estos cuatro marcadores, sólo el anticuerpo monoclonal anti-CD3 reacciona específicamente con linfocitos T mientras los otros muestran un grado de linaje no confiable (reacción cruzada con antígenos histiocíticos y mieloides y con antígenos expresados por una minoría de linfocitos B). En la práctica se solicitó los marcadores CD3, CD43 y CD20, no pudiendo obtenerse los resultados de los dos primeros, lo que llevó inicialmente a error diagnóstico de linfoma de células B por la presencia de cadenas de inmunoglobulinas lamda positivo.

DIAGNÓSTICO:

Linfoma linfocítico no Hodgkin difuso infiltrativo endonasal (linfoma angiocéntrico nasal células T/NK o linfoma de Weiss).

COMENTARIO

La presencia de lesiones tumorales que evolucionan a la ulceración en las regiones centrofaciales con la consecuente deformación y destrucción de las estructuras, conllevan al planteamiento de varios diagnósticos diferenciales. Los reportes de incidencia de causas infecciosa con esa localización en especial de origen micótico es baja, sin embargo, las leishmaniasis mucocutáneas pueden tener una mayor incidencia. La patología tumoral es siempre una posibilidad sobre todo en pacientes cuya sintomatología de obstrucción nasal, rinorrea o epistaxis no se alivia con los tratamientos convencionales y más aún cuando ésta se da en forma unilateral.

La Patología tumoral de la cavidad oral, nasal y de los senos paranasales se unifican por la estrecha relación anatómica que poseen estas estructuras, lo que hace difícil en la mayoría de casos, determinar el lugar exacto de origen, sin embargo, la metodología diagnóstica y terapéutica es compartida ⁹. Las fosas nasales y los senos paranasales son origen de una gran variedad de neoplasias malignas tanto de origen epitelial como mesenquimatoso.

Los tumores malignos primarios de la cavidad nasal son extremadamente raros, siendo más frecuente las lesiones metastásicas. Los tumores de los senos etmoidales y maxilares son más frecuentes y se engloban en un solo grupo por las dificultades para discernir su origen exacto cuando se diagnostican. Los tumores malignos nasosinusales representan 0,3% y 0,8% de todas las tumoraciones malignas ^8,9. no son tumoraciones extremadamente frecuentes siendo el carcinoma de senos paranasales el más frecuente. Los linfomas representan 8% de las lesiones malignas en esta localización, en su mayor parte se trata de linfomas no-Hodgkin en adultos jóvenes. Considerando la clínica, la Patología y los criterios inmunohistoquímicos entonces estamos frente a un Linfoma no-Hodgkin. Su clasificación es motivo de controversia.

Históricamente se han hecho esfuerzos para clasificar morfológicamente los linfomas, desde Rappaport, pasando por Lukes y Collins y Kiel, que agregaron criterios de malignidad y estirpe celular hasta la Working Formulation que agregó criterios histopatológicos, y, por último la clasificación conocida como The Revised Europear-American Clacsification of Lymphoid Neoplasms (REAL) que nos permiten clasificar a los linfomas utilizando estudios inmunológicos y citogenéticos detallados ^12,13.

La incidencia de los linfomas no-Hodgkin se eleva con la edad (quinta, sexta y séptima década), tienen una leve predominancia en varones, tienden a evolucionar a categorías histológicas de peor pronóstico. Más de dos tercios de pacientes se presentan con linfadenopatía periférica dolorosa persistente, menos del 20% de pacientes presentan síntomas sistémicos 10. El pronóstico varía en función al grado histológico, la edad, estadios y carga tumoral. Las lesiones de origen linfomatoso suelen ser muy sensibles al tratamiento radioterápico. En general se usa la radioterapia, la quimioterapia, o terapia combinada.

La localización exclusivamente centrofacial de los linfomas origina un peculiar cuadro clínico que fue individualizado pol-Weiss en 1954¹⁴ . El examen otorrinolaringológico pone en evidencia una tumoración endonasal que obstruye totalmente el vestíbulo nasal de una fosa nasal y/o parcialmente de la otra fosa nasal, generalmente se acompaña de adenopatías. Este cuadro fue llamado linfosarcoma deWeiss.

Este caso de linfoma angiocéntrico 15, linfoma nasal de células T, se dice que probablemente está asociado a infección por EBV que para ser comprobado es necesarío el análisis molecular por hibridización in situ (HIS), con la técnica de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) se han detectado rearreglos genéticos monoclonales para receptores de células T (TCR) 16 examen que no se pudo realizar en el paciente.

El caso que presentamos es siempre interesante por las dificultades diagnósticas que se presentan en el camino, para la precisión del tipo de linfoma al que nos enfrentamos con el correcto uso de marcadores inmunohistoquímicos que muchas veces no contamos en nuestros servicios hospitalarios. Nos enseña una vez más que los avances en el análisis de técnicas genéticas moleculares, inmunohistoquímica y el uso de anticuerpos monoclonales son necesarios para complementar los estudios de un paciente en el que se sospecha una malignidad y su correcta tipificación pueden cambiar el curso de la enfermedad, el pronóstico y la terapéutica.


Ver referencias

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Hospital Militar Central. Lima-Perú.
1. Departamento de Dermatología.
2. Departamento de Otorrinolaringología.
3. Departamento de Patología Clínica.
4. Departamento de Medicina Interna.