CONCEPTOS ACTUALES ACERCA DE LA INFECCIÓN POR VIH Y SU EVOLUCIÓN A SIDA Flores Villanueva P.1, Rodríguez-Tafur J.2
RESUMEN La caracterización del VIH (virus de inmunodeficiencia humana), del cuadro clínico que este produce, así como la dinámica de la interacción del virus con el huésped, han contribuido con el descubrimiento y el mejor entendimiento de técnicas nuevas para la determinación de la carga viral. Estas técnicas son muy útiles en la evaluación de la terapia antirretroviral y como factor predictivo del riesgo de progresión al SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida). El desarrollo de terapias antirretrovirales con tres o cuatro drogas, es un avance interesante. Además de los problemas de adhesión a esta terapia, el cual es un problema «perse», existen otros problemas fundamentales por resolver. Aunque la terapia puede incrementar el número total de células T CD4+, persiste aun la imposibilidad de recuperar el repertorio de células T CD4+. Esta falla quizá se deba a la persistencia de defectos en el número y/o la función de subtipo de células T CD4+, de memoria inmunológica y de las denominadas "vírgenes". Despertó gran expectativa en el campo de la vacunología la identificación del VIH como el agente causal del SIDA y más el aislamiento de una cepa VIH con el gen "nef" suprimido de un paciente que no progresó a SIDA. Una propuesta audaz es la utilización de virus "atenuados" como vacunas, sin tomar en cuenta que en el modelo de macacos los virus similares, con el gen "nef" suprimido han demostrado ser capaces de inducir SIDA. Es notorio el descubrimiento de la función que ejercen los receptores CCR-5 (de las quimoquinas RANTES, MIP-1a y MIP-1b), y el receptor CXCR-5 (de la quimoquina SDF), como correceptores del VIH. Estos conceptos han abierto un campo de investigación para la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos. El impacto de la pandemia de la infección por VIH sobre la diseminación de otras enfermedades infecciosas endémicas en nuestro medio, como la tuberculosis, obliga a conocer más sobre la inmunopatogenia de estas enfermedades con la finalidad de postular nuevos enfoques terapéuticos y formular una vacuna más efectiva contra el M. tuberculosis, tanto para los pacientes sólo infectados por este germen, como para aquellos que concomitantemente padecen de VIH. Palabras claves: VIH genes, inmunopatogénesis, carga vital, VIH correceptores, quimoquinas, CD4.
The characterization of the HIV (Human Immunodeficiency Virus), the clinical phenotype of the viral infection, and the dynamics of the interaction of the virus with the host have contributed to the discovery and better understanding of the techniques for the determination of de viral load. Such techniques are useful in evaluating the antiretroviral treatment, and have predictive value in determining the risk for progression to AIDS. The development of antiretroviral therapies using three or four dirugs constitutes an interesting progress. However, it is not the panacea. In addition to the lack of therapy adherence, which is a problem per se, there are more fundamental problems to be solved. Despite the usefulness of this therapy to increase the number of CD4+, T cells, it cannot restore the repertoire of CD4+T cells. This defect is probably due to the persistence of decreased number and/ or functional defects in the subsets of memory and naive CD4+T-cells. The identification of the HIV as the causative agent of AIDS and the isolation of an HIV strain with the nef gene deleted from a long-term survivor with non-progressive HIV infection have generated great expectation in the field of vaccine development. In spite of current evidences gathered from the macaque model indicating that a similar virus (with the nef gene deleted) has induced AIDS, there is a debatable desire to use a nefdeleted HIV as an "attenuated" vaccine. It is noticeable that we already know that the receptor CCR-5 (for the chemokines RANTES, MIP-1 alpha, and MIP-1 -beta) and the receptor CXCR-4 (for the chemokine SDF), are the coreceptors for HIV infection. lt has opened a whole new area of research aimed to the identification of new therapeutic strategies. The impact of the HIV infection pandemic on the spread of other infectious diseases that are endemic in our countries, such as tuberculosis, urges us to leam more about the immunopathogenic mechanisms of these diseases. It may allow us to postulate new therapeutic strategies and to formulate a more effective vaccine against M. tuberculosis, so much for the alone patients infected by this germ like those that concomitantly suffer of HIV. Keywords: HIV genes, immnopathogenesis, viral load, HIV coreceptors, chemokines, CD4.
El virus de inmunodeficiencia humana (VIH) es el agente etiológico del síndrome de inmunodeficiencia adquirida en humanos (SIDA). Los VlH pertenecen a la familia de los retrovirus (retrovidirae)(1). La familia retrovidirae contiene tres subfamilias: onco-vidirae, spumavidirae y lentividirae. Los oncovirus están asociados a enfermedades malignas y, entre los que afectan al hombre, se encuentra el HTLV-l, agente causal de la micosis fungoide y del síndrome de Sezary, y el HTLV-ll causante de la leucemia a células vellosas (hairy cell leukemia). Los espumavirus causan degeneración espumante de células cultivadas in vitro y los lentivirus están asociados a desórdenes inmunológicos, degenerativos e inflamatorios lentamente progresivos. Dentro de esta subfamilia se encuentran el VIH de tipo 1 (VIH-1) y el VIH de tipo 2 (VIH-2) que causan inmunodeficiencia en humanos(1).
Los VlH están constituidos por un genoma que consta de dos copias de RNA monocatenario no operado que se encuentra empacado dentro de un cápside proteico, el core. El genoma está constituido por genes que codifican para proteínas estructurales, proteínas reguladoras de la expresión del genoma viral y el LTR(1). Las tres unidades codantes para proteínas estructurales son: los genes gag, pol y env, que codifican para precursores proteínicos(1) que dan lugar a :
Además de los genes que codifican para proteínas estructurales, el genoma viral posee genes que codifican proteínas reguladoras de la expresión del genoma viral y el LTR (long terminal repeat) donde se ubica la región promotora (lugar donde se unen los elementos reguladores de la expresión del genoma viral) y la secuencia señal poliadenilada que confiere estabilidad al RNA mensajero viral(1). De los genes reguladores cabe citar el nef (negative factor/factor negativo), que es de interés porque se ha detectado en pacientes infectados con VIH mutantes con el gen nef suprimido que despliegan citopatogenicidad reducida(2) . La manipulación genética de este gen ha conducido a la formulación de vacunas de virus infectivos con supuesta citopatogenicidad reducida, mal llamados "virus atenuados" y que en el modelo de macacos han demostrado ser capaces de inducir inmunodeficiencia en neonatos infectados por vía oral y transplacentaria(2-4).
Es ahora conocido que la gp 120 de la envoltura viral, además de unirse a las moléculas CD4, presentes en la membrana de células T CD4+, monocito/macrófagos y células dendríticas foliculares, también interactúa con los llamados correceptores que aparentemente median el proceso de fusión de la envoltura lipídica viral con la membrana de las células blanco(5). Estos correceptores son necesarios para la entrada del VIH a la célula blanco y funcionan normalmente como receptores de quimoquinas(5). Las quimoquinas son moléculas solubles que cumplen con la función de reclutar leucocitos durante el proceso inflamatorio(5). Dos son los receptores de quimoquinas que claramente ejercen funciones de correceptores para los VIH:
El descubrimiento de estos correceptores explica por qué quimoquinas llamadas RANTES, MIP-1 alpha y MIP-1 beta pueden inhibir ín vitro la infección de líneas mononucleares por cepas R5 y no X4(8). Estas químoquinas son producidas por células T CD4+ y TCD8+(9,10) y son capaces de bloquear la entrada de VIH a la célula blanco al unirse a su receptor específico, el CCR-5(9,10). Es interesante añadir que aproximadamente 10% de la población caucásica porta un alelo defectuoso que contiene una deleción de 32 bases en el gen del receptor CCR-5 denominado CCR5·32. Los linfocitos extraídos de la sangre de individuos homocigotes para el alelo CCR5·32 (1 % de la población caucásica) no expresan el receptor CCR-5 y son resistentes in vitro a la infección por virus R5. Los individuos heterocigotes para el alelo CCR5·32 progresan más lentamente hacia SIDA que los individuos homocigotes para el alelo normal(8,11,12). Este es uno de los factores genéticos que explica por qué ciertos individuos sometidos a exposición repetida al VIH no son infectados. Evidentemente deben existir otros factores genéticamente determinados que impiden la infección viral y/o que determinan el tiempo de progresión hacia SIDA.
La incesante variabilidad de los antígenos inmunodominantes del VIH constituye un verdadero dolor de cabeza para la formulación de vacunas. Esta diversidad genética de las unidades codantes de estructuras virales inmunodominantes, constituye también un mecanismo de evasión de la respuesta inmune antígeno-específica(13). La base molecular de esta variabilidad yace en la baja fidelidad que exhibe la transcriptasa reversa (TR) al momento de transcribir el RNA viral a DNA, originando una diversidad genética sólo comparable con la observada en el virus de la influenza(14). Muchas de estas variaciones llevan al surgimiento de virus defectuosos que no progresan durante el curso de la infección por VIH, pero también dan lugar al surgimiento de "cuasiespecies" que bajo la presión, principalmente, del sistema inmune, son seleccionadas en virtud de su capacidad para evadir la respuesta inmune(13,15). La rápida cinética replicativa del virus y la característica mencionada arriba de la transcriptasa reversa viral son también, responsables del surgimiento de virus resistentes a drogas, otro verdadero reto para la contención de la diseminación del VIH(15). Estas mutaciones pueden verse reflejadas en la evolución clínica de la infección por VIH, así, virus R5 ó T5/X4 puede sufrir mutaciones que lleven a la expresión de una gp120 con mayor afinidad por el correceptor CXCR-4 dando lugar a una descendencia X4 de replicación más rápida e inductora de la formación de sincitios, que clínicamente se traduce en una destrucción más acelerada de células T CD4+(16). Además de las mutaciones inducidas por la TR, al cometer errores en la lectura del genoma viral, el material hereditario del VIH puede también recombinarse; así dos «cuasiespecies», coinfectantes de una misma célula y portando variables en su secuencia genómica, pueden intercambiar extensos segmentos de material hereditario, originando verdaderos virus recombinantes con nuevas caracteristicas(17). La diversidad genética, observada en cepas virales en el mundo entero, ha llevado a la identificación de subtipos de VIH denominados A, B, C, D, E, y G, de los que se tiene secuencias completas y los subtipos F, H, I y J, de los que aún no se tiene la secuencia completa. El subtipo A se originó en Uganda, el B en Estados Unidos de Norteamérica y Europa, el C en Etiopía y Brasil, el E en Tailandia y el Africa Central, el G en el Congo, Kenia y Nigeria. En relación al rol de la recombinación del genoma viral en el surgimiento de nuevos subtipos, hoy se sabe que los subtipos A, B, C y D no muestran en su genoma evidencias de recombinación, en claro contraste los subtipos E y G son productos recombinantes con el subtipo A. El surgimiento de nuevos recombinantes y su impacto en la evolución de esta pandemia son preocupación de las autoridades sanitarias del mundo y de la comunidad científica mundial(17).
El SIDA es una enfermedad que afecta al sistema inmunológico y nervioso(1,18-19). Desde el punto de vista inmunológico se caracteriza por cuatro hechos fundamentales:
La reducción progresiva del número de linfocitos TCD4+ y la alteración de sus funciones conduce a un déficit inmunitario profundo dando lugar a la aparición de cinco manifestaciones fundamentales(1,24):
FASES DE INFECCIÓN Y ETAPAS EN LA PROGRESIÓN La progresión de la infección pasa por estadios o etapas: Primoinfección(20) Se caracteriza por un cuadro clínico y biológico similar a la mononucleosis infecciosa y que se presenta en el 40 a 90% de los individuos infectados; es un cuadro agudo asociado a intensa replicación viral altos títulos de virus en la sangre que se reflejan en un pico en el número de copias de RNA viral en el suero. Esta intensa replicación viral lleva a una extensa diseminación del virus. A este pico le sigue una rápida disminución de la replicación viral hasta una línea de base o viremia sostenida, que caracteriza a la fase asintomática entrante. Si bien los títulos de virus declinan, probablemente debido al desarrollo de respuesta inmune antígeno-específica, el VIH permanece activo y en replicación persistente en los linfonódulos(25). Se ha observado que aquellos pacientes con niveles muy altos de RNA viral, durante la primoinfección, desarrollan SIDA en más corto plazo(20). Debido a que los anticuerpos contra VIH no aparecen, por lo general, hasta después de 6 a 12 semanas, el individuo puede encontrarse seronegativo haciendo muy difícil el diagnóstico del cuadro agudo(20). Sin embargo, cabe recordar que el individuo seronegativo puede infectar a otros(1).
En que es común la detección de anticuerpos para antígenos virales tales como el p24 y los productos del gen env (de envoltura) gp41 y pg120, facilitando el diagnóstico de infección por VIH(1). Se dice estadio de latencia clínica por no presentarse sintomatología causada por la infección del VIH per se. Cabe resaltar que la latencia clínica no tiene correlato en la latencia viral(1). La latencia viral es mejor definida como el período en que el genoma viral permanece integrado en el genoma del huésped como provirus(1). Es más, durante la latencia clínica existe una replicación viral persistente que progresivamente lleva a la depleción de células T CD4+ a niveles que afecta el normal funcionamiento del sistema inmune(1,25). Como se puede concluir, la determinación del número de copias de RNA viral es un signo temprano que precede a la depleción de las células T CD4+ y al desarrollo del SIDA(27-30). Su valor predictivo es irreemplazable. La antigenemia p24 es otro instrumento, aunque de más difícil detección, en el manejo de pacientes en esta fase. En realidad, el antígeno p24 no es detectable en el 40 a 50% de los pacientes asintomáticos(20). En aquellos pacientes con antigenemia p24 detectable puede observarse variaciones en el nivel de la antigenemia p24 que reflejan de alguna manera el nivel de replicación viral(20). Estas variaciones en la antigenemia p24 se correlacionan con variaciones en el número de copias de RNA viral. Esta antigenemia p24 puede detectarse temprano en el curso de la infección, declina con la producción de anticuerpos y vuelve a aparecer en estadios avanzados. Esta reaparición de la antigenemia p24 es una señal ominosa de evolución hacia SIDA(1,20) .
Se caracteriza por la presencia de ganglios aumentados de tamaño, linfopenia T CD4+, hipergamagiobulinemia, trombocitopenia, etc. Anormalidades que pueden estar acompañadas de disminución en la concentración de anticuerpos para el antígeno p24 y reaparición de la antigenemia p24, como reflejo del incremento en la replicación viral(1,24), aumento de copias de RNA viral y depleción de células T CD4+(1,28,29). Todos estos son signos de mal pronóstico e indican la progresión al cuarto y último estadio: el SIDA(1,28,29). El conteo de células CD4+ provee de información acerca del estado inmunológico del paciente y se correlaciona estrechamente con el riesgo de desarrollar infecciones oportunistas(1). La disminución del número de células CD4+ es el resultado del incremento en la replicación viral. El aumento en la replicación viral antecede en mucho al descenso en el número de células CD4+(27-29).El clínico puede observar que el número de células CD4+, incrementa rápidamente como resultado de la terapia antirretroviral y está en directa relación con la potencia y actividad de la(s) droga(s) empleada(s). Sin embargo, variaciones en el número de copias de RNA viral puede indicarle más tempranamente la necesidad de modificar la terapia, anticipándose al descenso en el número de células CD4+(29). Los investigadores estamos tratando de determinar el peso que tiene el incremento en el número de células CD4+ en la restauración de la competencia inmunológica. La infección por VIH conduce a la pérdida del repertorio inmune, adquirido a través de los años, como consecuencia de la pérdida de células de memoria inmunológica (células TCD4+ CD45R+)(30). Las células T CD4+ pueden dividirse en células vírgenes (naive) y células de memoria inmunológica. Las células vírgenes expresan el marcador CD45RA en su membrana. Las células de memoria inmunológica expresan el marcador CD45RO(30). Un individuo que nunca ha tenido dos contactos con un determinado antígeno, por ejemplo antígenos de M. tuberculosis no tiene células T CD4+ CD45RO, que reaccionen específicamente contra antígenos de M. tuberculosis. En nuestro medio es frecuente el contacto con estas bacterias por lo tanto es bien probable que nuestras células T CD4+ CD45RA+, reaccionen ante este estímulo, se activen, proliferen y experimenten diferenciación a células efectoras de la respuesta inmune y células T CD4+ CD5RO+, de memoria inmune antigenoespecífica. Nuestro repertorio es extenso y variado, ya que son muchos los patógenos y las noxas que un individuo encuentra a través de su vida, además de la información recibida durante el desarrollo intrauterino. Muchas de las células T CD4+, CD45RO+, específicas para un determinado antígeno, se pueden perder irremediablemente por el efecto citopático de la infección por VIH(30,31). Como estas células de memoria se generan por la activación y expansión de células "vírgenes" CD45RA+, este evento podría constituir un mecanismo natural para la reconstitución de células CD4+, CD45RO+. Sin embargo, la infección por VIH también afecta el compartimiento de células vírgenes, haciendo difícil el restablecimiento del repertorio inmunológico. Aparentemente, la terapia antirretroviral sólo restaura parcialmente el repertorio inmune sobre la base del "pool" existente de células T CD4+, CD45RO+ y parece ser menos efectivo en el incremento de células vírgenes T CD4+ CD45RA+(30,31).Esta podría ser una de las causas de la progresión indefectible a SIDA, que experimentan los pacientes infectados con el VIH. La manipulación de la respuesta inmune combinada con terapia antirretroviral parece ser la estrategia a seguir en la restauración de la competencia inmune en pacientes infectados con VIH.
Las técnicas de biología molecular proveen de instrumentos valiosos para la medición del número de copias de RNA viral en el plasma. Estas técnicas han permitido identificar niveles variables, persistentes y más altos de lo que antes se pensaba de VIH en el plasma, durante todo el curso de la infección por HIV. Hoy sabemos que estos niveles persistentes son el resultado del equilibrio dinámico entre la replicación viral en los tejidos linfoides y la destrucción de los virus por el sistema inmune(15,25,29). Cerca de 10 billones de partículas virales son producidas y destruidas, diariamente, en un individuo infectado. Cada día, aproximadamente la mitad de los virus circulantes son reemplazados por nuevos virus. Por ende, la vida media de un virus en el plasma es de sólo uno a dos días. Esta masiva producción de VIH está estrechamente vinculada a la destrucción y reemplazo de cerca de millones de células CD4+ cada día(25-21). Con la lenta eliminación de linfocitos T CD4+, resultado de la persistente replicación viral, se instaura una fase más tardía caracterizada por la declinación gradual de células que estando infectadas, tienen una vida media más prolongada, tales como los macrófagos y células T CD4+ que portan el virus en estado latente(12). Los modelos matemáticos indican que la pérdida de estas células ocurre aproximadamente cada 14 días y señalan a éste como el factor determinante del fracaso final del sistema inmune(32). Utilizando linfonódulos de pacientes asintomáticos y técnicas de hibridación in situ, para detectar RNA viral se ha demostrado acumulación de RNA viral en algunos linfocitos, lo que evidencia la replicación persistente del virus en los nódulos linfáticos de individuos que se encuentran asintomáticos(31). Hoy es claro que los linfonódulos son la fuente que sustenta la viremia persistente observada en pacientes infectados con VIH(25,33). Más aún, se ha podido detectar virus con capacidad infectiva unidos a la membrana de las células dendríticas foliculares en los linfonódulos de estos pacientes(22) .Estos virus, así atrapados en la membrana externa de las células dendríticas, pueden permanecer allí por largos períodos con capacidad infectiva(22). Alentadoramente, estudios recientes han demostrado que la terapia antirretroviral potente con tres o cuatro drogas puede reducir el número de células mononucleares infectadas y virus atrapados en las células dendríticas(29,33). El clínico razonaría que, de ser posible, la supresión total y persistente de la replicación viral con terapia antirretroviral potente, el virus podría ser erradicado de un paciente con infección establecida en un lapso de dos a tres años, que aproximadamente es el tiempo de vida de un linfocito. Sin embargo, no se cuenta todavía con evidencia práctica que sustente esta hipótesis, y además, otros reservorios refractarios a la terapia como el sistema nervioso central podrían ser la fuente de nuevos virus(29). Sumado a esto, el constante reciciaje de virus infectantes podría surgir como una fuente de virus resistentes a terapia antirretroviral(15,29,33). Por eso, un paciente, sometido a terapia antirretroviral mal administrada o con deficiente seguimiento, puede convertirse en el reservorio de virus resistentes a drogas; por ello, es responsabilidad de toda la comunidad médica, y de las organizaciones que velan por el respecto a la persona humana, garantizar un manejo adecuado de este problema de salud. Nuevamente, cabe resaltar que la destrucción del virus parece depender del estado inmunológico previo a la infección por VIH y que el desarrollo de terapias, que busquen manipular la respuesta inmune, podrían ser de mucha ayuda en la erradicación de una infección por VIH ya establecida.
Existe una clara correlación entre los niveles de RNA viral y el estadio de la enfermedad(15,26-28). Los pacientes con SIDA tienen niveles significativamente más altos de RNA viral que los pacientes asintomáticos(15,26-28). No siempre se observa correlación entre los niveles de RNA viral y el número de células CD4+(15,26-28). Además, está establecido que existe un incremento en el riesgo de progresión a SIDA en aquellos pacientes que experimentan un incremento en el número de copias de RNA viral en el plasma, independientemente del número de células CD4+(15,26-28). En el seguimiento de 1600 pacientes, para el Estudio Cohorte Multicéntrico de SIDA (MACS, Multicenter AIDS Cohort Study) se dividió a los pacientes en cinco categorías, de acuerdo con los niveles de RNA viral en el plasma, encontrando diferencias significativas en la velocidad de progresión a SIDA y mortalidad entre las diferentes categorías(34,35) (Tabla1). La determinación del número de copias de RNA viral, o carga viral, es también de mucha utilidad en el manejo terapéutico. Se ha determinado que una disminución en el número de copias de RNA viral, en el plasma, confiere un riesgo reducido de progresión a SIDA(15,26-28, 35,36). De esta forma, una reducción en dos veces la línea de base disminuye el riesgo de progresión o muerte en el 30%.
Se estima que un tercio de la población mundial está infectada por el Mycobacterium tuberculosis (Mtb), aunque una minoría de las personas infectadas desarrollan la enfermedad(36,37). La infección por Mtb acelera el curso de la inmunodeficiencia provocada por la infección por VIH y la infección por VIH incrementa el índice de susceptibilidad y reactivación de la tuberculosis(36,37). La tuberculosis activa incrementa la viremia que retorna a los niveles de base, cuando es tratada adecuadamente; sin embargo, la aparición de cepas resistentes a múltiples drogas hace más difícil el tratamiento en un individuo inmunoprimido(36-17), además de la hipotética posibilidad de que sea más fácil la emergencia de cepas resistentes a las drogas usadas en la terapia, cuando el sistema inmune no se encuentra apto para cumplir con su rol. Es pertinente recordar que dos células blanco de la infección por VIH, los macrófagos y las células T CD4+, juegan un rol fundamental en la formación del granuloma cuya razón es la de evitar la diseminación de la infección por Mtb(38-40). La formación del granuloma, es una forma de reacción de hipersensibilidad tardía contra los antígenos de Mtb y es mediada por células ayudantes T CD4+ de tipo 1 (Th-1, T "helper"-1) que producen Interferón gamma (lFN-gamma) e interleuquina-2 (IL-2)(38.39). Los macrófagos son también importantes en el microambiente del granuloma, como células que procesan y presentan los antígenos a las células T CD4+, además de ser la fuente de IL-12 y el factor de necrosis tumoral alpha (TNF-alpha), citoquinas que promueven la diferenciación de células T CD4+, de tipo-1 y también la producción de IFN-gamma por células Th-1, construyendo la denominada respuesta de tipo-1(41). Reportes recientes han resaltado la importancia de la IL-12 y el lFN-gamma en la contención de la infección por Mtb; en ellos se reporta que defectos genéticamente determinados en sus receptores están asociados con severa diseminación de la infección por Mtb(42-45). Es también conocido que una respuesta de tipo-1 excesiva puede conducir a lesión tisular, como se cree que ocurre con el denominado Fenómeno de Koch(46,47). Para evitar esto, la respuesta inmune experimenta un cambio de respuesta de tipo-1 a respuesta de tipo-2(41). La respuesia de Tipo-2 está caracterizada principalmente por la producción de IL-4; siendo las células Th-2 una fuente importante de lL-4(41). La IL-10 es una citoquina que inhibe la respuesta inmune, la capacidad presentadora de antígenos de los macrófagos y la producción de TNF-alpha e IL-12, por ende la activación de células Th-1 y la producción de lFN- gamma, inhibiendo, en suma, la respuesta de tipo-1 y la formación de granulomas(38-41,47-50). Además, la IL-4 suprime la diferenciación de células T CD4+ a células Th-1 y promueve la diferenciación de células T CD4+ a células Th-2(41). Como puede apreciarse, una respuesta excesiva de tipo-2 también puede ser deletérea ya que puede inhibir la formación del granuloma y favorecer la diseminación de la infección por Mtb, que depende de un delicado balance entre respuesta de tipo-1 y respuesta de tipo-2. Es conocida la hipótesis desarrollada por Clerici y Shearer(52) al respecto de la inmunopatogenia del SIDA; ellos plantean que la infección por VIH induce una respuesta de tipo-2 que finalmente lleva a la inmucia. En este contexto, la diseminación de Mtb es así favorecida por la infección por VIH. La infección por Mtb se acompaña, en su cuadro agudo, de una importante producción deTNF-alpha, un conocido transactivador de la transcripción del genoma del VIH, y el aumento en la viremia y empeoramiento del cuadro clínico del individuo(53). El éxito de cualquier programa de tuberculosis depende, en la actualidad, de la implementación adecuada de un programa de lucha contra la infección por VIH.
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