S3. TERAPÉUTICA HOY
Departamento de Dermatología, Hospital Militar Central, Lima La pentoxifilina es un derivado de las metilxantinas y posee algunas propiedades y efectos adversos en común con las metilxantinas tales como la teobromina, cafeína y teofilina; inicialmente restringida al uso en claudicación intermitente. La utilización de la pentoxifilina en dermatología y su campo de acción se ha incrementado desde que algunos estudios han demostrado que esta droga tiene otros mecanismos de acción que pueden ser utilizados, y que se constituye en un arma importante dentro del arsenal terapéutico del dermatólogo. Estudios en animales y humanos han mostrado que el tratamiento con pentoxifilina da como resultado una variedad de cambios fisiológicos a un nivel celular, el cual puede ser importante en el tratamiento de un grupo diverso de condiciones humanas. En dermatología se ha mencionado que más de treinta condiciones pueden responder a la pentoxifilina como terapéutica sola. Las propiedades de la pentoxifilina se explican en gran parte porque por diversos mecanismos favorece el flujo en la microcirculación. En la microcirculación se establece una compleja red de interacciones en las que participan los hematies, leucocitos, plaquetas, células endoteliales, proteinas plasmáticas, factores de la coagulación y de la fibrinólisis y diversas citoquinas. La pentoxifilina, al modular la respuesta inmune, produce el incremento de la deformidad y quimiotaxis de leucocitos, disminución de la adhesión del leucocito a las células endoteliales, disminuye la degranulación del neutrófilo y liberación de superóxidos. Disminuye la producción del factor de necrosis tumoral derivado del monocito, disminuye la respuesta de la IL-1 y el factor de necrosis tumoral. inhibición de la activación de los linfocitos T y B y disminuye la actividad de las células natural killer. Sobre los estados de hipercoagulabilidad disminuye la adhesión y agregación de las plaquetas, incrementa el activador del plasminógeno, plasmina y antitrombina III, disminuye el fibrinógeno, el alfa-2 antiplasmina, alfa-1 antitripsina y alfa-2 Macroglobulina. Sobre la curación de heridas y desórdenes del tejido conectivo, puede responder a un incremento en las colagenasas del fibroblasto y disminución de la producción del colágeno, fibronectina y glicosaminoglicanos. Revisaremos el uso potencial de la pentoxifilina en dermatología. Condiciones que pueden responder al
tratamiento con pentoxifilina: Linfedema, mixedema. morfea, esclerodermia, CREST,
fasceitis eosinofílica, síndrome de Schulman, vasculitis, lívelo
vasculitis,crioglobulinemia, calcinosis cutis, eritromegalia, prurito de la policitemia,
enfermedad de Kawasaki, enfermedades por depósito de inmunocomplejos, estomatitis aftosa,
enfermedad de Behcet, necrobiosis lipoidica diabeticorum, eritema nodoso, enfermedad de
Degos, síndrome antifosfolipídico, síndrome del leucocito perezoso, síndrome de Job,
síndrome hipereosinofílico, úlceras tróficas, úlceras de decúbito y de presión,
xantomas eruptivos, granuloma anular, pioderma gangrenoso, úlceras de las piernas,
queloides y cicatrices hipertróficas, sarcoidosis, pitiriasis liquenoide crónica, lupus
eritematoso, furunculosis crónica. Ivermectina: nuevos usos para una
vieja droga La ivermectina es un antiparasitano de amplio espectro. con propiedades vermicidas y ectoparasiticidas de las cuales viene su nombre; descubierta a mediados de la decada de los setenta. Es una lactona macrocíclica que se deriva de las avermectinas, grupo de agentes antiparasitarios de amplio espectro y sumamente activas, aisladas por fermentación de microorganismo del suelo Streptomyces avermitilis(1), Es una mezcla de aproximadamente el 80% de componente B1a y el 20% del componente B1b y constituida por la hidrogenación catalítica selectiva de la avermectina B1. La ivermectina estimula la descarga del ácido gamma aminobutírico (GABA) en las terminaciones nerviosas de los endoparasitos (nemátodos) y aumenta la fijación del GABA en los receptores especiales en las sinapsis nerviosas, siendo así interrumpidos los impulsos nerviosos, con lo cual paraliza y mata los parasitos(2). El GABA es cuantitativamente uno de los mas importantes transmisores inhibidores en el SNC. media la transmisión de interneuronas a motoneurcinas en nemátodos y de motoneuronas a células musculares en artrópodos. El aumento del efecto del GABA en los artrópodos (ectoparásitos) se asemeja al de los endoparásitos, excepto que los impulsos nerviosos son interrumpidos entre las terminaciones nerviosas y las células musculares. La ivermectina paraliza nemátodos y artrópodos estimulando la conductancia del ion cloruro que es mediada por el GABA, y no se sabe si lo hace porque: a) actúa como agonista del GABA; b) estimula la liberación presináptica del GABA: o, c) potencia la unión del GABA a su receptor: de todas formas el resultado final es el bloqueo de la transmisión postsináptica de los impulsos nerviosos. La ivermectina no actúa contra parasitos que no tienen GABA como transmisor de los impulsos nerviosos. La dosis recomendada tiene un amplio margen de segundad en animales. El principal neurotransmisor periférico en el hombre, la acetilcolina, no es alterada por la ivermectina. La ivermectina no penetra fácilmente en el sistema nervioso central de los mamíferos donde el GABA funcionan como neurotransmisor, de allí su relativa seguridad para uso humano. El efecto de la ivermectina en oncocerquiasis se produce a los pocos días y dura entre 6 y 12 meses, cuando debe repetirse la closis. Mientras la parálisis de los parásitos es el efecto más importante de la ivermectina, la supresión del proceso de reproducción es también muy significativo. En estudios previos se ha demostrado la efectiviclad de la ivermectina oral para el tratamiento de endoparásitos y ectoparásitos. Hay reportes de su manejo en escabiosis(3,4), miasis(5), oncocerquiasis(6-7), larva migrans cutánea(8-9) e incluso en Pendiculosis humana(10-11) a tal punto que, hoy en día, es el fármaco de elección para el tratamiento y el control de la oncocerquiasis humana, la filariasis responsable de la "ceguera del río"(12) La ivermectina actualmente para el tratarniento de la oncocerquiasis es manejada con 4 dosis anuales (200 m g/kg vía oral cada tres meses)(13). Ha sido usada en niños de 6 a 14 , años en el manejo de oncocerquiasis, encontrándose efectividad del 99% de los casos sobre microfilarias de la piel. Los efectos colaterales reportados son fiebre, cefalea, prurito, edema, mialgia y artralgias en 64% de ellos con la primera dosis y de 50% con la segunda, pero de leve a moderada intensidad, que cedieron facilmente con aspirina y/o antihistanínico. Los autores concluyen que la droga es bien tolerada en niños mayores de cinco años(14). En nuestro estudio previo, encontramos una gran seguridad 100 niños mayores de un año de edad a quienes se les dió una dosis única oral de 200 mg/kg para pediculosis capitis, con efectividad del 97%, y del 100% con una dosis adicional a los siete días. Vale recordar que el estudio fue hecho casa por casa en un barrio entero y fueron también tratados los adultos que tenían la enfermedad. No hubo efectos colaterales de los que se han descrito, la droga fue bien tolerada y no hicimos controles hemáticos pues se sabe que en 15 años de ser usada en humanos aún no le han sido atribuido daños a ógarnos alguno(15), como lo asevera otro estudio de 7699 casos tratados(16). La ivermectina es tan segura que aunque no debe darse en mujer embarazadas, ni lactando, en forma accidental ha sido administrada en mujeres embarazadas no encontrándose efectos teratogénicos como ya ha sido demostrado en animales(17). Su acción tiene propiedades ovicidas, paraticidas aún reguladoras y supresoras de la tasa de reproducción de los parásitos hembras(18). La dosis recomendada tiene un amplio
margen de seguridad en animales. El principal neurotransmisor periférico en el hombre, la
acetilcolina, no es alterada por la ivermectina. La ivermectina no penetra fácilmente en
el sistema nervioso central de los mamíferos donde el GABA funciona como neurotransmisor,
de allí su relativa seguridad para uso humano(19). El efecto de la ivermectina en oncocerquiasis se produce a los
pocos días y dura entre 6 y 12 meses, cuando debe repetirse la dosis(20). Mientras la
parálisis de los parásitos es el efecto más importante de la ivermectina, la supresión
del proceso de reproducción es también muy significativo. Referencias
Eficacia del itraconazol en la
paracoccidioidomicosis Cincuenta pacientes con paracoccidioidomicosis (blastomicosis sudamencana), variedad clínica crónica tipo adulto multifocal, recibieron tratamiento oral con itraconazol 100 mg diarios durante seis meses. La micosis sistémica fue comprobada mediante estudios micológicos (examen directo y/o cultivo) histopatológico y radiológico. La enfermedad era primaria en 45 casos y recidivante en cinco casos (recibieron tratamiento previo con sulfamidas y/o anfotericina B). Durante la terapia se realizó controles clínicos cada mes, pruebas de toxicidad cada mes, pruebas serológicas (control de curación) cada dos meses, controles postratamiento cada tres meses hasta completado un año de finalizado el tratamiento. Los resultados del estudio son: muy buenos: 40 pacientes = 80% (curación clínica. y serológica). buenos: 8 = 16% (curación clínica y serología aún positiva) dos pacientes abandonaron el tratamiento sin causa conocida: no hubo fracasos terapéuticos. En ningún paciente se presentaron efectos tóxicos ni colaterales significativos. En conclusión: el itraconazol es un excelente medicamento para el tratamiento de las formas crónicas de la paracoccidioidomicosis.
Viejas drogas, nuevos usos Al usar una terapéutica determinada en nuestros pacientes, ésta no sólo actuará sobre el órgano o sistema al que fue dirigida, sino que por el contrario, con acción prácticamente ilimitada, ejercerá una infinidad de efectos secundarios en el resto de la economía humana, los cuales pueden ser hasta beneficiosos en algunas ocasiones. Así, a medicamentos que clásicamente fueron creados con un determinado fin, se les ha encontrado a lo largo de su uso, una infinidad de otras aplicaciones. La terapéutica actual, tanto en medicina como en particular en dermatología, no sólo comprende aquellos productos farmacéuticos novedosos, con aplicaciones bien establecidas, sino por el contrario, se basa en los nuevos usos de una gran cantidad de viejas drogas. Se discute los diferentes aspectos del manejo terapéutico de medicamentos, como la cloroquina, diaminodifenilsulfona (DIDS), lamprén, talidomida y otros de más reciente aparición.
S-4 BIOLOGÍA MOLECULAR EN DERMATOLOGÍA Moléculas de adhesión, generalidades
y mecanismos de acción Las moléculas de adhesión celular (MAC) son familias de proteinas de membrana presentes en múltiples células y tejidos que unen células entre sí y son vía de comunicación entre Células. Todas las MACs poseen una zona extraplasmática, una zona de membrana y una zona intracitoplasmática. La unión de dos MACs de una misma familia es denominada, unión homofílica y entre dos familias diferentes, unión heterofílica. Las MACs son receptores celulares, que transmiten información hacia o desde las células. Receptores de agentes infecciones: virus VIH, rinovirus. Mantienen integridad de tejidos: piel. Higado, etc. Importantes en los procesos inflamatorios. Básicas en el tráfico celular. Adhieren células entre sí y células a moleculas de matriz. Todas las adhesiones son leves a intensas pero nunca definitivas o irreversibles. Las MACs pueden tener cambios cualitativos, cuantitativos y conformacionales. Existen cascadas de adhesiones dadas por las diferentes MACs. Son clasificadas en familias: integrinas,
inmunoglobulina gen superfamilia, selectinas, caderinas, otras. Familia de las interinas Son MACs, formadas por un heterodímero constituido por una cadena alfa unida en forma no covalente a una cadena beta. La porción extracelular funciona como receptor que se une a otras proteinas de la matriz extracelular como: colágeno, fibronectina, laminina y también se une a otras MACs (Ig. superfamilia: ejm. ICAM-1) en forma heterofílica. Según el tipo de la cadena beta las
integrinas se clasifican en subfamilias: Las beta-2 integrinas o integrinas leucocitarias
son las más importantes. ya que están presentes en todas las células de estirpe
linfoide y mieloide. Son fundamentales en el proceso de adhesión de los PMNs al
endotelio. Las integrinas leucocitarias comparten la cadena beta CD18 y van cambiando la
cadena alfa, es así que tenemos CD11 a/CD18 que es el LFA-1 expresado en todos los
leucocitos y su ligando natural es el ICAM-1 presente en los endotelios. El LFA-1 o
CD11a/CD18 ejerce un rol regular importantísimo en la migración y tráfico de leucocitos
al sitio de la inflamación. Las integrinas leucocitarias de los PMNs inflamatorios sufren
cambios conformacionales en la superficie de estos logrando éstos ser más adhesivos.
Además, los PMNs pueden sintetizar mayor cantidad de integrinas leucocitarias logrando
ser muy adhesives, esto siempre sucede en los procesos inflamatorios cutáneos y
sistámicos. Familia inmunoglobulina gen superfamilia Para pertenecer a esta familia de MACs hay que poseer, al menos, un dominio de inmunoglobulina y por eso mismo esta es una gran familia formada por: moleculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) I y II; receptor linfocitario TCR (receptor antigónico de células T); Correceptores CD3, CD4, CD8, CD28, CD86 (B7); LFA-2 y LFA-3: antígeno asociado a función leucocitaria; MACs ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3. Moleculas de adhesión vascular VCAM- 1. Otros: Mad CAM-1, PECAM-1. Función de las Igs. Superfamilas: presentación y reconocimiento de antigenos; adhesiones celulares. El ICAM-1: es el representante mas importante, tiene cinco dominios de inmunoglobulina y tiene amplia distribución en: queratinocitos, célula endotelial, célula de Langerhans, fibroblasto, linfocitos. Es también el receptor celular para rinovirus. Se expresa debilmente en células no estimuladas (piel normal). Al primer dominio de Ig se une LFA-I (beta-2 integrina o integrina leucocitaria). Tercer dominio de Ig se une a MAC-1 (beta-2 integrina o integrina leucocitaria).
Familia de las caderinas Esta familia es muy importante en dermatología ya que está presente en la piel, especialmente en los desmosomas, es decir los queratinocitos están unidos entre sí por caderinas. Sus dominios intracelulares interactúan con proteinas y filamentos intermedios. Células metastásicas: tienen menor número de caderinas en su superficie. Caderinas en el queratinocito: están presentes en el desmosoma, es decir, la adhesión entre queratinocitos está dada por una unión homofílica entre caderinas. Esta unión es muy fuerte pero no permanente. Las caderinas desmosomales son dos: 1) desmogleinas (1, 3), la desmogleina-1 está ubicada en la parte alta de la epidermis y la desmogleina-3 especialmente en el estrato espinoso de la piel 2) desmocollinas (I, II), la parte intracitoplasmática de las caderina, desmosomales, se unen, en placa citoplasmática del desmosoma, con placoglobina y desmoplaquina que son el sitio de unión de los filamentos intermedios. Queratinocitos y células de Langerhans expresan E-caderina; esto viene a explicar su permanencia en epidermis por unión homofilica/no permanente.
Las dos técnicas que se utilizan, tanto
en el uso cotidiano pero más en el investigativo son la hibridación in situ y la
reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Estas ténicas son complementarias en muchos
casos y cada una posee características únicas que las hacen útiles en situaciones
diferentes. Se ha dicho que la hibridación in situ es como la invención del papel
carbón y que la PCR es como la xerocopiadora. La hibridación in situ En esta técnica se aplican las técnicas básicas de hibridación de los ácidos nucleicos a tejidos o frotes en laminas histológicas. En esta forma se acopla la capacidad de sondear secuencias de ácidos nucleicos con la especificidad de localizarlos micoscópicamente en el tejido. Esta técnica parte de marcar una sonda nucleica, ya sea con material radioactivo o una proteina detectable, por una reacción de peroxidasa-antiperoxidasa; aún más, en ciertos casos se puede detectar, no solo el ácido nucleico, sino también la proteina que ese mismo ácido determina en la misma preparación histológica. El hecho que los acidos nucleicos se preservan muy bien en tejido procesado en parafina hace posible que material que ha estado por décadas en bloques de parafina pueda estudiarse y encontrar infecciones (especialmente virus o micobacterias) difíciles de cultivar o del todo no cultivables. Hay actualmente, muchas sondas preparadas comercialmente que evitan el laborioso proceso de preparación de las mismas. Hay también laboratorios que le prepararán unas a sus especificaciones. La mayoría de las sondas en uso son de tipo cADN aunque las hay de tipo ARN y oligonucleótidos. La hibridación in situ es un proceso laborioso y cada paso requiere seguir la técnica estrictamente, para evitar resultados poco aceptables o del todo inútiles. Las sondas radioactivas reducirán una emulsión fotográfica y las sales de plata serán aparentes en la lamina, lo que permite hacer conteos de los granos en una célula infectada, por ejemplo. Las sondas no radioactivas estan acopladas a biotina y se desarrollan mediante avidina-biotina-peroxidasa, como en las reacciones de inmunohistoquímica. El uso de controles y de procesos enzimáticos para aumentar las señales también es importante mencionarlo. Es mediante esta ténica, que infecciones latentes (el virus se ha incorporado al ADN de la célula), en las que particulas virales no se pueden detectar, la hibridación las desenmascara. También la técnica se ha utilizado extensamente en la tipificación del virus del papiloma que es de mucha utilidad cuando se trabaja con lesiones premalignas (papulosis bowenoide).
Fue apenas en 1985 cuando esta técnica se descubrió y desde entonces sus usos y aplicaciones han crecido considerablemente. Esta ténica permite detectar fragmentos especificos de ácidos nucleicos de agentes infecciosos. La sensibilidad fenomenal de la PCR se ilustra por el hecho de poder detectar un ADN específico con una sola célula. La especificidad está determinada por fragmentos de ADN o oligonucleótidos que solo se acoplan al ADN en cuestión y la amplificación la hará la polimerasa que es termoestable. Para poder hacer la reacción se necesita una fuente de ácidos nucleicos purificados, la enzima (polimerasa), los buffers y los oligonucleótidos o "primers". Como en todo lo moderno, se ha automatizado mediante un termociclador que pasará por los tres pasos muchas veces. Estos pasos son: a) de naturalización de la doble cadena- b) acoplamiento de los primeros: y. c) extensión de la cadena complementaria usando la polimerasa. El primer paso se obtiene subiendo la temperatura arriba de 90º C, las cadenas permanecerán separadas hasta que la temperatura baje, al bajar la temperatura se adhieren los primeros que están en exceso, comparados con las cadenas primarias. Los estudios comúnmente incorporan de 20 a 40 ciclos con una amplificación de un millón de copias. El producto se separa por electroforesis y se identifican bandas. Nuevamente la contaminación es un
problema muy importante tanto que se pueden detectar virus en agua tridestilada o en
bloques de parafina, sin ningún tejido, solamente el tocar una cuchilla del microtorno
sin guantes puede causar contaminación significativa. Otra desventaja es que no localiza
el ADN a una estructura específica en el tejido. Referencias
Desórdenes de la queratinización Proteínas de queratina
Epidermólisis bulosa simple
(Hiperqueratosis epidermolítica)
Queratodermis palmar
Moniletrixia
Diagnóstico prenatal con técnicas
moleculares
Terapia genética Referencias Bibliográficas
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