Ciencia e Investigación: Diciembre 1999

SEGUIMIENTO DE LA TERAPIA INMUNOSUPRESORA CON CICLOSPORINA POS - TRANSPLANTE TIPO ALOGÉNICO

* Iris Cárdenas, * Rocío Vega, * Oswaldo Herrera Cavero, ** César Liendo, ** Lilia Valdivia,

 

RESUMEN

Se realizó un estudio retrospectivo y descriptivo de los resultados terapéuticos pos transplante tipo alogénico en el Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins (HNERM), desde diciembre de 1998 hasta julio de 1999, registrándose un total de 45 casos de transplante renal, 2 transplantes de médula ósea, 1 transplante cardiaco y un transplante de córnea. Sólo se pudieron rastrear los 45 casos renales.

Se evaluaron pacientes con diagnóstico de insuficiencia renal crónica terminal, sometidos a transplante renal y con seguimiento clínico – terapéutico de casos durante el pos transplante inmediato, incidiendo principalmente en la terapia inmunosupresora con Ciclosporina oral (Sandimmune Neoral), anotando las interacciones principales que pudieron ocurrir con la medicación complementaria, así como reacciones adversas que pudieron presentarse.

Se observaron tres tipos de evolución: Grupo I (no disfunción primaria del injerto), Grupo II (disfunción primaria del injerto y posterior recuperación) y Grupo III (disfunción primaria y no recuperación), que respondieron a dosis diferentes de Ciclosporina para mantenerse dentro del rango terapéutico establecido en el protocolo de manejo (200 a 400 ng/ml de sangre). Se halló un elevado número de dosificaciones que se indicaron sin considerar la función renal del paciente, así como un total de 232 posibles interacciones medicamentosas entre la ciclosporina y fármacos adicionales, y 40 eventos de interacciones que tuvieron significado clínico.

Se sugierer administrar los medicamentos complementarios en dosis que concuerden con el estado recuperatorio del paciente intervenido, es decir, reajustar las dosis según la función renal, con la finalidad de aumentar la eficacia y seguridad en la terapia en este tipo de pacientes.

 

INTRODUCCIÓN

Los pacientes sometidos a transplantes alogénicos, son considerados de alto riesgo, debido a la etapa inmunosupresora que tienen que atravesar, para evitar el rechazo del injerto, lo cual les aumenta el riesgo de desarrollar infecciones, variaciones en el equilibrio electrolítico, cambios en el sistema enzimático y metabólico, y el médico tratante debe realizar rápidos cambios en la prescripción. Pero estos cambios deben adecuarse al estado del paciente, en cuanto a dosis y vía de administración se refiere, evitando posibles interacciones y poder informar sobre las reacciones adversas que se podrían generar o, en su defecto, reconocerlas a tiempo.

El principal objetivo del presente trabajo de investigación es el de definir e identificar las interacciones que se presentan con frecuencia y que hacen peligrar la terapia antirechazo. Estimar los niveles séricos óptimos de Ciclosporina que eviten los principales peligros de la terapia antirechazo. Interrelacionar las disfunciones renales con las RAM y la CICLOSPORINA.

 

MATERIALES Y MÉTODOS:

Se diseño un plan de estudio retrospectivo y descriptivo, usando para el análisis estadístico el método "t" de Student bilateral con confiabilidad para medias del 95%. Se eligieron entre otros, 45 transplantes renales, utilizándose como fuente de información las historias clínicas de dichos pacientes, realizándose un seguimiento diario de la evolución durante el período pos transplante inmediato (primera hospitalización), para lo cual se diseñó una ficha de recolección de datos (Ficha de seguimiento); la que registraba datos del receptor; Exámenes de Laboratorio (Hematológicos, Bioquímicos, Microbiológicos, Inmunológicos y Serológicos); una hoja farmacoterápica y datos de la donación.

Dosajes de Ciclosporina: El protocolo inmunosupresor profiláctico está basado en el uso de Ciclosporina (dosis inicial de 8 mg/kg. peso/día y reajustes de acuerdo a resultados de dosaje sérico), y corticoides (metilprednisolona de 2 mg/kg. peso/día durante los 10 primeros días pos transplante, y rotación a prednisona de 0,2 mg/kg. peso/día el resto de la terapia).

El método de dosaje de ciclosporina fue el de inmunodiálisis monoclonal, usando Kits de reactivos, controles y calibraciones para ciclosporina monoclonal en sangre total X Sistems TDxFLx, TDx de ABBOTT, en un analizador TDx modelo 9520-xx.

 

RESULTADOS

Como resultados de la investigación se tienen los siguientes cuadros:

POBLACION DE RECEPTORES – DESCRIPCION

POBLACION EN ESTUDIO:

 

45 casos clínicos en 44 pacientes (01 paciente tuvo dos transplantes durante el período de estudio y fueron considerados por separado).

 

CUADRO Nº 1 DISTRIBUCION DE RECEPTORES SEGUN GRUPOS ETAREOS

EDADES CASOS %
10-20 0,6 13,3
21-40 21 46,7
41-60 16 35,5
>60 02 04,5
TOTAL 45 100,0

 

CUADRO Nº 2 DISTRIBUCION DE RECEPTORES SEGUN EL SEXO:

SEXO CASOS %
MASCULINO 28 62,2
FEMENINO 17 37,8
TOTAL 45 100,0

 

CUADRO Nº 4 DISTRIBUCION DE RECEPTORES SEGUN NUMERO DE TRANSPLANTES RECIBIDOS

  CASOS %
Primer transplante 41 91,1
Segundo transplante 03 0,67
Tercer transplante 0,1 02,2
TOTAL 45 100,0

 

CUADRO Nº 5 DISTRIBUCION DE RECEPTORES SEGUN TIPO DE DONACION RECIBIDA

TIPO

CASOS %
D.C. 37 82,3
D.V.R. 02 04,4
D.V.N.R. 06 13,3
TOTAL 45 100,0
D.C. : Donación Cadavérica
D.V.R. : Donación Viva Relacionada
D.V.N..R. : Donación Viva No Relacionada

 

IDENTIFICACION INMUNOLOGICA EN RECEPTORES

CUADRO Nº 6 Distribución de receptores según tipo sanguíneo (en los 45 casos):

G.S. FACTOR Rh CASOS %
O Positivo 29 64,4
A Positivo 08 17,8
B Positivo 08 17,8
AB Positivo - -
TOTAL Positivo 45 100,0

 

CUADRO Nº 7 Distribución de receptores según panel reactivo de compatibilidad. (sólo para los de donación cadavérica)
PANEL CASOS %
Respondedor 0,5 13,5
No Respondedor 32 86,5
Hiperrespondedor - -
TOTAL 45 100,0
Respondedor: panel positivo hasta 50%
No Respondedor: panel 0
Hiperrespondedor: panel positivo mayor a 51%

 

POBLACION DONANTE CADAVERICO - DESCRIPCION

CUADRO Nº 19 DISTRIBUCION DE DONANTES SEGUN TIPO SANGUINEO

O.S. Rh CASOS %
O Positivo 13 65
A Positivo 05 25
B Positivo 02 10
AB Positivo - -

 

CUADRO Nº 20 DISTRIBUCION DE DONANTES SEGUN NOSOCOMIOS DE PROCEDENCIA
HNERM : 07
Fuera HNERM : 13
Organo viajero: cero
NOSOCOMIO CASOS %
Hosp. Dos de Mayo 04 30,7
Hosp. C. Heredia 02 15,4
Hosp. FF.PP. 02 15,4
Hosp. A. Loayza 02 15,4
Hosp. C. Ulloa 01 07,7
Hosp. de Collique 01 07,7
Hosp. S. Bernales 01 07,7
TOTAL 13 100,0

 

CUADRO Nº 21 DISTRIBUCION DE DONANTES SEGUN CAUSA DE MUERTE CEREBRAL
HNERM (07) ACV 04 57,14%
TEC 02 28,57%
T.C. 01 14,79%
TOTAL 07 100,0%
FUERA DEL
HNERM (13)
ACV 05 38,46%
TEC 07 53,85%
PAF 01 07,69%
TOTAL 13 100,0%
ACV : Accidente Cerebro-Vascular
TEC : Traumatismo Encéfalo
T.C. : Tumor Cerebral
PAF : Proyectil de Arma de Fuego

 

DOSIFICACION SIN REAJUSTE DE ACUERDO A FUNCION RENAL RESIDUAL DEL PACIENTE

CUADRO Nº 25 (CUADRO DE RESUMEN)

MEDICAMENTO FRECUENCIA EN EL ESTUDIO %
Acyolovir 04 01,1
Amikacina 01 00,6
Amoxicilina 15 08,6
Atenolol 02 01,1
Azatioprina 02 01,1
Cafalotina 08 04,6
Ceftazidime 02 01,1
Ceftriaxona 04 02,3
Cotrimoxazol 02 01,1
Gentamicina 01 00,6
Metoclopramida 03 01,7
Metronidazol 01 00,6
Norfloxacino 19 10,9
Ranitidina 92 52,6
Vancomicina 02 01,1
Verapamil 19 10,9
TOTAL 175 100,0

 

ALTERACIONES POSIBLES OBSERVADAS ENTRE CICLOSPORINA
Y LA MEDICACION COMPLEMENTARIA

CUADRO Nº 26 CUADRO RESUMEN DE INTERACCIONES POSIBLES OBSERVADAS ENTRE CICLOSPORINA COMPLEMENTARIA

POSIBLES ALTERACIONES TOTAL
44 casos
%
Acyolovir 02 0,9
Amikacina 03 1,3
Ceftriaxona 11 4,7
Ciprofoxadin 01 0,4
Cotrimoxazol 04 1,7
Furosemida 05 2,2
Imipenem 06 2,6
Metoclopramida 03 1,3
Metronidazol 01 0,4
Nifedipino 13 5,6
Norfloxacino 24 10,3
Omeprazol 04 1,7
Rifampicina 03 1,3
Verapamil 152 65,5
TOTAL 232 100,0

Protocolo de inmunosupresión incluye ciclosporina y prednisona (metilprednisolona), los que registraron 183 posibles interacciones, que no fueron consideradas en la tabla.

 

INTERACCIONES QUE TUVIERON SIGNIFICACION CLINICA ENTRE CICLOSPORINA Y MEDICACION ADICIONAL

CUADRO Nº 27

FRACCIONES
MOSTRADAS
GRUPO I GRUPO II
Nº pacientes Nº eventos Nº pacientes Nº eventos
- Ceftriaxona 01 02 01 01
- Corticoidea 02 02 06 10
- Cotrimoxazol 02 02 01 01
- Metronidazol - - 01 01
- Norfloxacino 05 06 04 05
- Omeprazol - - 01 03
- Rifampicina - - 01 03
- Verapamil 01 01 02 03

 

FRACCIONES
MOSTRADAS

GRUPO III TOTAL
Nº pacientes Nº eventos Nº pacientes Nº eventos %
- Ceftriaxona - - 02 03 7,5
- Corticoidea - - 08 12 30,0
- Cotrimoxazol - - 03 03 7,5
- Metronidazol - - 01 01 2,5
- Norfloxacino - - 09 11 27,5
- Omeprazol - - 01 03 7,5
- Rifampicina - - 01 03 7,5
- Verapamil - - 03 04 10,0

TOTAL   

28 40 100,0

 

MEDICAMENTOS UTILIZADOS EN TRANSPLANTE RENAL

CUADRO Nº 30: OTROS

MEDICAMENTO CASOS PRESENTACION UNIDADES
EMPLEADAS
SOLUCIONES PARENTERALES:
Cloruro de Sodio 0,9% 27 1000 ML. (FR) 47
Dextrosa 10% 3 1000 ML. (FR) 12
Nutriente entera Isotónico 1 FR 17
Furosemida 25 10mg/ml X 2ml(AM) 269
Bicarbonato de sodio 8,4% 17 20 ML. (AM) 274
Cloruro de potasio 14,9% 8 10 ML. (AM) 18
REHIDRATACION ORAL
Sales de Rehid. Oral 4 SOBRE 15
ANTIBIOTICOS
Amoxilina 27 500 mg.(Cáp) 297
Clindamicina 11 600 mg. (AM) 262
Imipenem/Cilastatina 09 500 mg. (AM) 144
Ciprofloxacino 09 250 mg. (TB) 177
Ceftazidime 09 1 G (AM) 89
Amikacina 07 500mg X 2ml. (AM) 30
Certriaxona 06 1 G. (AM) 71
Vancomicina 05 500 mg. (AM) 45
Gentamicina 04 80mg X 2ml. (AM) 20
Ciprofloxacino 04 200 mg. (AM) 66
Cotrimoxazol 03 TB 35
Cefuroxime 02 750 mg. (AM) 8
Oxacilina 02 500 mg. (AM) 11
Ampicilina 01 1 G. (AM) 12
INMUNOSUPRESOR
Azatioprina 10   85

* Medicamentos empleados en menos de 30 casos y que no serán considerados para el Stock de Emergencia en caso de transplante renal

DISCUSIÓN

Debido a la biodisponibilidad variable (absorción errática) que presenta la ciclosporina por vía oral, las dosis administradas, por si solas, no predicen los efectos que la droga pueda generar, siendo necesario monitorizar las concentraciones séricas para asegurar un nivel adecuado de inmunosupresión.

El mantenimiento de los niveles terapéuticos (200-400 ng/ml de sangre durante los primeros tres meses pos transplante), es esencial para asegurar la supervivencia del injerto.

La muestra poblacional mostró tres tipos de evolución (Grupo I: No disfunción primaria del injerto y no recuperación). Se trató de evaluar y establecer la relación existente entre el uso y el nivel sérico de ciclosporina que podría servirnos para tomar acciones pertinentes de acuerdo al tipo de paciente. El método estadístico analítico empleado fue la prueba de la t de Student bilateral con intervalos de confianza del 95%.

Analizando los resultados en el Grupo I, la dosis inicial promedio de ciclosporina fue de 7.81 ± 0.13 mg/kg. peso/día (aproximadamente 8 mg/kg. peso/día) tratando de mantener el dosaje dentro del rango terapéutico. El reajuste de dosis entre la primera y segunda semanas fue significativo estadísticamente ("t" de Student bilateral = 0.02 < p <0.05), pero entre las semanas 2da-3ra y 3ra-4ta no lo fueron "t" = p>0.02, en cada caso).

En el Grupo II con el mismo protocolo se observó resultados estadísticamente significativos en el reajuste de dosis entre la 1ra. – 2da. Semana ("t" p<0.001), y entre 2da. – 3ra. Semanas ("t" = 0.02<p<0.05) debido a las variaciones en las indicaciones para mantener dosajes séricos en nivel terapéutico, no siendo así en el caso de comparación entre la 3ra – 4ta semanas ("t"=0.05<p<0.10).

En el Grupo III sólo se halló variación significativa entre la 1ra – 2da semanas ("t" = 0.02<p<0.05), más no así en las demás semanas (2da – 3ra semanas y 3ra. – 4ta. Semanas "t" = p>0.2, en cada caso).

Al realizar comparaciones intergrupales semana a semana, con respecto a las dosis se observó que entre el Grupo I y II la variación es significativa en las semanas 1ra – 3ra ("t" = 0.02<p<0.05 y 0.01<p<0.02, respectivamente); altamente significativa en la 4ta. Semana ("t" = p<0.001) y no significativa en la 2da. Semana ("t" = 0.1<p<0.2).

Comparando el Grupo II vs. III, se observan variaciones no significativas en todas las semanas ("t" = p>0.2). Y observando el Grupo I vs II, sólo fueron significativas las comparaciones en las semanas 1ra y 4ta ("t" = 0.02 <p<0.05, en ambos casos), no así en las demás semanas ("t" = p>0.2 en la 2da semana y 0.05 <p< 0.01 en la 3ra semana) Estos resultados nos indican que las mayores variaciones en cuanto a dosis, se presentan entre las dos primeras semanas de terapia con ciclosporina y fueron determinadas por dosaje sanguíneo resultante y la biodisponibilidad en cada paciente. Que las variaciones significativas a nivel de la 4ta semana entre los valores registrados en el Grupo I y los otros dos, señalan que es necesario tener en cuenta el tipo de evolución inmediata presentada por el paciente considerandos que:

l Una fase no muy prolongada de disfunción renal primaria puede ser necesaria en el proceso de regeneración celular en un injerto luego de un determinado tiempo de isquemia y se reperfunde (pues en la reperfusión existe producción de radicales libres de oxígeno reactivo, tales como el radical superóxido, que modifican funcional y estructuralmente macromoléculas importantes como proteínas, lípidos de membrana, enzimas, etc.). (19,31,33).

l Fármacos como la ciclosporina podrían quizá retardar esta fase, aunque se mantengan los niveles terapéuticos (quizá a dósis no completamente convenientes para el tipo de evolución presentada) en vista de sus efectos tóxicos a nivel renal, vasoconstricción renal, disminución del porcentaje de filtración tubular, etc. (19,31,33).

l Se debe considerar la marcada disminución de la dosis requerida en los pacientes que sufrieron DPI lo que podría indicar que quizá exista un fenómeno de acumulación de la droga en las células renales que estaría señalando la diferencia, o tal vez la mayor sensibilización de ellas a la acción del inmunosupresor. Por lo cual señalamos, además, que el promedio de las dosis usadas para el primer grupo bordeó el valor de 6.5 mg/kg/día, mientras que para el segundo y tercero se situó entre los valores 4.8 a 5 mg/kg/día para mantener el dosaje dentro de los niveles terapéuticos.

 

Las comparaciones entre los dosajes de los diferentes grupos, no fueron estadísticamente significativas debido a que se trató de mantener a todos los pacientes dentro de los niveles terapéuticos standard y se observa que los niveles promedio de ciclosporina en sangre, para el grupo I, se mantuvieron entre 250 – 350 ng/ml sin causar mayores problemas en la evolución; las del grupo II sufrieron una disminución desde aproximadamente 320 ng/ml hasta bordear los 270 ng/ml y caer a 195.7 ng/ml en la última semana de estancia hospitalaria. En los pacientes del grupo III, los niveles séricos giraron alrededor de los 266 ng/ml durante las semanas de estudio, sin embargo, los injertos no recuperaron su función. Cabe señalar que los valores promedio de los niveles séricos de ciclosporina han variado semana a semana, no sólo por los reajustes de las dosis, sino por la disminución o suspensión momentánea de corticoides debido a riesgos por inmunosupresión (09 casos), o por interacciones que se han podido producir con el uso de fármacos complementarios, sobretodo aquellos que se utilizaron en las complicaciones infecciosas (norfloxacino, cefriaxona, etc.; en 10 casos) que pudieron elevar el nivel sérico, o el uso de fármacos inductores enzimáticos (rifampicina), en 01 paciente) que hace que los niveles disminuyan.

Debemos orientar la atención con respecto a las variaciones en los dosajes de cratinina, como una manera de medir la función renal en los diferentes grupos: mientras en el grupo I, a una dosis total promedio de 6.5 mg/kg/día, se observa una disminución progresiva de creatinina semana a semana, mostrando una franca recuperación de la función renal, no ocurre lo mismo en los demás grupos. En el grupo II, los niveles promedio de creatinina se mantuvieron en valores altos durante las semanas de estudio (aproximadamente 6 mg%) y al término del mismo, la dosis promedio de ciclosporina fue de 5.1 gm/kg/día, el dosaje promedio se situó alrededor del rango 320 – 250 ng/ml y luego cae a un nivel subterápico, pero con recuperación de la función renal y sin peligro de rechazo. En el grupo III, la dosis total promedio se ubicó en 5.3 mg/kg/día, el dosaje estuvo entre el rango 200-250 ng/ml y la creatinina nunca descendió de los valores cercanos a 7.5 mg%, indicando falla renal que estuvo dentro de rangos terapéuticos de ciclosporina.

Sin embargo, llama la atención, las diferentes complicaciones infecciosas que se presentaron durante el estudio y que fueron causadas por gérmenes intrahospitalarios, en su mayoría, lo que determinó el uso de drogas antimicrobianas, encontrando que en total se encontraron 55 casos de dosificaciones inadecuadas a este tipo de terapia, todas con sobredosis relativa. Es necesario remarcar que la mayoría de ellos interactúa con ciclosporina y en el caso de los aminoglicósidos, habría aumentado la nefrotoxicidad.

La gama de medicamentos utilizados nos ha reportado un total de 415 interacciones potenciales, de acuerdo de la literatura científica respectiva, sin embargo se separan 232 de ellas, debido a las referidas a interacción con corticoides, aclarando que ests se darian incluso en condiciones normales en el protocolo de inmunosupresión profilaáctico en transplante renal, para optimizarlo con el uso de dos tipos de fármacos que actúan a diferente nivel celular.

Las posibles interacciones observadas, a excepción de la rifampicina, incrementan el nivel sérico de ciclosporina y de verapamil, droga empleada como protector renal, registran el mayor número de episodios (65.60% del total). Tal como se aprecia en el cuadro Nº 25, y 26, el verapami constituyó el 10.9% de dosificaciones mal prescritas. Los antibióticos correspondieron al 21.4 y 30.4% del total.

En el cuadro Nº 27 se puede apreciar que la ciclosporina tuvo interacción significativa desde el punto de vista clínico. Los antimicrobianos siguen siendo un punto importante, incidiendo en los niveles séricos de la ciclosporina, lo que origina un reajuste en la terapia o la suspresión del fármaco (se observó en 11 pacientes).

Se considera que una interacción medicamentosa tuvo significancia clínica si al administrarse origina variaciones muy marcads en el nivel sérico de ciclosporina (aumento o disminución abrupta), sin variación de la dosis administrada del inmunosupresor, y sin que hubiese alguna otra condición aparente que lo genere.

En el caso de corticoides, debido a las complicaciones que se presentaron en algunos pacientes, las dosis fueron disminuidas drásticamente o suspendidas temporalmente en algunos casos (09 casos), lo que permitió observar una disminución en el dosaje sérico sin variación de la dosis de ciclosporina.

En los grupos de estudio definidos, el mayor número de interacciones demostradas se dieron en el grupo II (27 eventos); con respecto al grupo I sólo 13 eventos. En el grupo III no se registraron interacciones demostradas debido a que en la mayoría de ellos se suspendió definitivamente la inmunosupresión debido a la presencia de rechazo irreversible y riesgo para la vida del paciente de continuarse con esta terapia.

 

CONCLUSIONES

1. Los Profesionales de la salud involucrados en los transplantes alogénicos, deben tener en cuenta los resultados obtenidos en base a la observación directa, en especial la función del farmacéutico es importante porque se debe hacer los cálculos serios para las modificaciones de las dosis, así como el descubrimiento a tiempo de las interacciones medicamentosas durante la terapia prescrita por el médico responsable.

2. El nivel sérico de ciclosporina en el grupo de pacientes sin disfunción primaria del injerto, estuvo sobre los 300 ng/ml y menores a 400 ng/ml, sin evidenciar signos de nefrotoxicidad por la droga, sin embargo, los niveles séricos en los pacientes del grupo II debieron girar alrededor máximo de los 300 ng/ml para evitar posibles efectos nefrotóxicos que pudieran afectar al injerto y prolongar su fase de disfunción, sin descuidar la adecuada inmunosupresión. El rango de dosis de ciclosporina que fue aplicable en los grupos de estudio estuvo entre los 6.7 a 7.0 mg/kg peso/día, sin peligro de inadecuada inmunosupresión.

3. Las variaciones en los reajusttes de dosis de ciclosporina se dieron en todos los pacientes entre la 1ra y 2da semanas, por lo tanto, el monitoreo de ciclosporina debe ser continuo durante este período, a fin de realizar las correcciones oportunamente.

4. Una dosificación inadecuada de ciclosporina podría prolongar la fase de disfunción primaria del injerto en un paciente con transplante renal. La combinación de una no funcion temprana y la inmunoterapia con ciclosporina podrína acentuar la nefrotoxicidad por este inmunosupresor.

5. La polifarmacia a que son sometidos los pacientes con transplante renal incrementa la complejidad de la farmacinética de la ciclosporina, por lo tanto, se genera potenciales interacciones medicamentosas. Los fármacos utilizados durante esta experiencia y que registraron interacciones con ciclosporina tienen gran significado clínico y estadístico y se deben evitar o de lo contrario, restrigir su uso debido a las alteraciones del metabolismo de este inmunosupresor y una mayor probabilidad de efectos adversos.

 

* Instituto de Microbiología de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad Nacional Mayor de San Marcos. E-Mail: d130034@unmsm.edu.pe
** Unidad de Transplante Renal - Servicio de Nefrología HNERM.

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Un médico danés, mientras realizaba la tinción de bacterias, tomó equivocadamente solución de Lugol y la vertió sobre el extendido, que había sido teñido previamente con violeta de genciana. Creyendo arruinado su preparación, trató de lavarla con alcohol a fin de empezar nuevamente. Cuando examinó el preparado que él creía decolorado, observó con sorpresa que muchas bacterias presentaban un intenso color púrpura. Gracias a este "accidente" el nombre de Gam se ha hecho familiar en todo laboratorio de bacteriología.