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Rev. peru. cardiol. 2004; 30 (1) :
19-28
EFECTO DE LA SIMVASTATINA
EN LA DISFUNCIÓN ENDOTELIAL
EN PACIENTES CON DISLIPIDEMIA
Dra. Nancy J. Chávez Sancho*; Dra. Débora A. Infante Linares**;
Mg. Juan José Ríos Mauricio***
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INTRODUCCIÓN
La Ateroesclerosis es la principal causa de mortalidad y
morbilidad en la sociedad occidental, originando infartos de
miocardio y cerebrales, aneurisma aórtico y vasculopatía periférica.
Es causa del 50% de la mortalidad total en EEM y Europa occidental
(1,2).
La Ateroesclerosis se define como la combinación entre diversos
grados de alteraciones arteriales en su capa íntima por acumulación
local de lípidos, de constituyentes sanguíneos y tejido fibroso,
además de alteraciones de la capa media de la pared vascular,
todo incluido como placa ateromatosa (1).
Dos de los
factores más relacionados con la aparición de ateroesclerosis
son la dislipidemia e hipertensión arterial (1,3,4).
La dislipidemia es reconocido como factor de riesgo para el
desenvolvimiento de la ateroesclerosis coronaria, originando un
endotelio disfuncional (3,4,5).
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El endotelio genera un gran número de sustancias vasoactivas de
las cuales el más importante es el factor relajante derivado del
endotelio (EDRF), cue ha sido identificado como óxido nítrico.
Éste factor posee una acción vasodilatadora que inhibe la
agregación plaquetaria, la proliferación y migración del mósculo
liso y se protege de sustancias que él mismo produce tal como la
endotelina-1, cue es un potente vasoconstrictor (1,6,7).
El óxido nítrico (ON) se forma a partir de óxido nítrico
sintetasa, que es calcio dependiente y se produce en el endotelio.
Cuando se produce disfunción endotelial este órgano pierde su
capacidad de membrana activa y se transforma en pasiva perdiendo
su capacidad para producir
ON, aumenta endotelina- 1, permite el paso de moléculas nocivas
como la lipoproteina de baja densidad de colesterol (LDL) oxidado
al espacio subendotelial (1), donde forma la célula espumosa,
además hay migración y proliferación de mósculo liso lo cual
constituye posteriormente la capa fibrosa de la placa ateromatosa,
esto se puede complicar por acción de fuerzas de rozamiento,
factores humorales, así como por fuerzas intermedias que se
manifiestan clínicamente en forma de evento isquémico agudo
(1,6). Recientemente se ha comprobado que las LDL oxidada no solo
están implicadas en los cambios morfológicos que dan lugar a la
ateroesclerosis, sino que también se encuentran involucradas en
muchas alteraciones de la actividad. vasomotora que acompañan a
esta enfermedad, para ello se han liberado, por interacción con
LDL oxidado, disminución de la bioactividad del ON liberado y
disminución de los niveles de ARN mensajero de ON sintetasa y
como consecuencia, menor cantidad de ON sintetasa (1,6,7). Es lógico,
comprender que la reducción del colesterol permite una reducción
del proceso aterogónico, (4,5,6).
La disfunción endotelial es un marcador temprano de la
ateroesclerosis y es definido por inactividad del EDRF, cuya
disminución contribuye al proceso aterogónico ya descrito (6).
La disfunción endotelial se puede medir en forma indirecta a través
de la arteria braquial al dilatarse en respuesta a la hiperemia
reactiva (HR), donde el ON juega un rol importante (8), es usada
como un indicador de la integridad de la función endotelial. La
disfunción endotelial ocurre tempranamente en el curso de la
ateroesclerosis en respuesta a factores de riesgo cardiovascular
(9). Ensayos clínicos muestran que los inhibidores de la 3 -
hidroxi 3 metilglutaril CoA (HMGCoA) reductasa o estatinas se
encuentran entre los agentes hipolipemiantes más utilizados
actualmente en mejorar la supervivencia en pacientes con
enfermedad arterial coronaria (1, 4, 10) se ha comprobado un
efecto beneficioso directo de las estatinas en la proliferación
de las células musculares lisas y la infiltración de macrófagos,
asi como son capaces de inhibir la oxidación de la LDL,
contribuyendo este efecto antioxidante a la disminución de células
espumosas, además de favorecer la expresión ON sintetasa y
prevenir la desregulación que sobre ella provocan las LDL
oxidadas. Más recientemente se ha comprobado, cue la
Simvastatina, es capaz de activar directamente la ON sintetasa
endotelial y producir ON, así como inhibir la expresión de ARN
mensajero de pre-pro-endotelina-1 y por tanto mejorar la disfunción
endotelial a corto plazo a pesar de ser más caros pero más
efectivos y mejor tolerados que otros hipolipemiantes (6).
El tratamiento con simvastatina puede prevenir el 42% de muertes
por enfermedad coronaria y el 33% de los infartos esperados (1);
así como mejorar la supervivencia de pacientes coronarios en
91.3% (4).
En un estudio realizado con simvastatina a corto plazo en
pacientes con enfermedad coronaria e hipercolesterolemia mejoraron
la vasodilatación endotelial en 8 semanas de 4.4% -7.6% (11).
Otro estudio hecho solo en pacientes con hipercolesterolemia,
donde también se uso simvastatina 20 mg x 8 semanas demostró
mejoramiento de la disfunción endotelial (12). A nivel regional
no existen estudios al respecto por lo que el presente estudio esté
diseñado, para evaluar el uso de simvastatina en pacientes
coronarios estables a través de la vasodilatación mediada por
flujo (VMF) mediado por HR, una estimación no invasiva de la
función endotelial en pacientes con dislipidemia.
Este trabajo surge para considerar que la eficacia de la terapia
hipolipemiante no solo debe evaluarse en función de la disminución
del colesterol, sino también considerar como factor la mejoría
de la VME Por ende, un agente hipolipemiante que revierta la
disfunción endotelial podría mejorar el pronóstico de pacientes
coronarios.
ENUNCIADO DEL PROBLEMA:
¿Cuál es el efecto de la simvastatina en la disfunción
endotelial en pacientes con dislipidemia?
HIPÓTESIS:
La simvastatina mejora la disfunción endotelial en pacientes con
dislipidemia.
OBJETIVOS:
Demostrar el efecto de la simvastatina en la disfunción
endotelial en pacientes con dislipidemia a través de la
Vasodilatación Mediada por Flujo de la arteria braquial.
Determinar el porcentaje de disminución de los valores de
colesterol LDL en pacientes con dislipidemia. |
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Población
de Estudio
La población de estudio estuvo conformada por pacientes con solo
dislipidemia, atendidos en el Servicio de Cardiología del Hospital
regional Docente de Trujillo, de Abril. a Diciembre del 2002 cue
cumplieron con los siguientes criterios de inclusión y exclusión.
CRITERIOS DE INCLUSION:
Pacientes de ambos géneros con dislipidemia primaria
Pacientes con dosaje de colesterol LDL > 6 = 130 mgAl
Consentimiento previo de la persona evaluada
CRITERIOS DE EXCLUSIÓN:
Pacientes con diabetes mellitus, hipertensión arterial en tratamiento
Pacientes fumadores (> 15 cigarrillos/día)
Pacientes que consuman alcohol (> 40 g/día)
Pacientes con angina inestable, infarto agudo de miocardio en los últimos
6 meses.
Pacientes obesos (IMC > 30 kg/m2)
Pacientes que están recibiendo nitritos, estrógenos, estatinas o
tengan alergia a estatinas.
Pacientes que abandonen el tratamiento.
| MEDICIÓN
ULTRASONOGRÁFICA DE LA VASOACTIVIDAD MEDIADA POR EL FLUJO (VMF) |
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La VMF fue medido por ultrasonografía bidimensional de la arteria
braquial según una versión modificada del método de Celermajer et al
(8,13). Todos los estudios fueron llevados a cabo por la mañana después
que los pacientes habían ayunado toda la noche. Las mediciones se
realizaron en el brazo izquierdo con el paciente en posición supina,
después de 10-20 minutos de reposo, en una habitación tranquila con
una temperatura aproximadamente 22 grados a 24 grados. Un segmento recto
(más de 1 cm) de la arteria braquial sería escaneada longitudinalmente
justo por encima del pliegue de la antecubital con un transductor de 7.5
MHz (250-SSA Toshiba Co). El diámetro de la arteria braquial fue medido
en las líneas de la pared anterior y posterior, el cual corresponde con
la interfase entre la media y la adventicia. La hiperemia fue inducida
por insuflación de un manguito neumático (12.5 cm ancho) hasta 60 mmHg
por encima de la presión sistólica por 5 minutos en la porción más
proximal del brazo. La medición del diámetro arterial se repitió
45-60 segundos después de la desuflación súbita del manguito. Todos
los rastreos fueron leídos por uno de los investigadores, el cual
estuvo inadvertido del dato clínico del sujeto y de la secuencia
temporal. El promedio de 3 medidas del diámetro basal y posthiperemia
se usó para el análisis. La VMF se expresó como el incremento
relativo del diámetro de la arteria braquial durante la hiperemia y
definido como (diámetro posthiperemia/diámetro basal x 100) expresada
en porcentaje.
El cambio absoluto en VMF, se determinó como la diferencia de VMF post
y pre terapéutico.
DEFINICIONES OPERACIONALES
-
Dislipidemia primaria: aquellos pacientes sin enfermedad previa (14).
Según la National Colesterol Education Program (NCEP), se enroló
pacientes con LDL colesterol > 6 = 130 mg/dl (14).
-
Hipolipomiante: Fármaco reductor del colesterol, que actúan en
diferentes sitios y por diferentes mecanismos. Su objetivo es no
favorecer el desarrollo del proceso ateromatoso (15).
-
Disfunción Endotelial: Se midió a través de vasodilatación mediada
por flujo y se expresa en porcentaje y como representante de grupos se
asumió el promedio de porcentaje (13).
MUESTRA:
Se utilizó la siguiente fórmula: para un tamaño de muestra de diseño
en línea y para un solo grupo (16), previamente con muestra piloto.
Donde:
| Za/2 = |
1.96 para una
seguridad de 95% |
| P
= |
88% incidencia de
dislipidemia, según muestra piloto. |
| E
= |
5% Error tolerable |
Muestra Ajustada: Para
N= 20
Donde:
| n = |
Tamaño de muestra
para el estudio |
| no = |
tamaño de muestra
preliminar |
| N = |
número de pacientes
anuales |
Los sujetos se asignaron según criterios de inclusión y exclusión, quienes se sometieron a la terapia hipolipemiante, previa prueba de VMF (basal) captados en consulta externa.
El tratamiento fue por espacio de 8 semanas, con una dosis de Simvastatina de 20
mg/día, que luego de ello nuevamente se sometieron al VMF a prueba de perfil lipídico.
Todos los pacientes proporcionaron su consentimiento informado por escrito.
Los datos de los pacientes fueron consignados en la ficha personal, según Anexo 2 (ver Anexo 2).
| VARIABLES Y ESCALAS DE MEDICIÓN |
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| MÉTODO DE LABORATORIO |
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Los pacientes fueron sometidos a dosaje de perfil lipídico previo ayuno de 10 - 14 horas al inicio del estudio y al final de tratamiento, en el laboratorio del HRDT. El método utilizado para perfil lipídico fue el ENZINIATICOCOLORIMETRICO, con el reactivo Sera - Pak de Bayer en el equipo automatizado de bioquimica TECHNICON R-A 1000.
| ANÁLISIS DE DATOS |
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Los datos consignados en las correspondientes fichas fueron procesados de manera automatizada con el soporte del paquete SPSS 7.5 para finalmente reportar los resultados en cuadros de doble entrada. Se presentan algunos gráficos para mejor visualización de los resultados.
Para determinar el cambio de nivel después del tratamiento se aplicó la prueba <<t>> para datos pareados. Si p < 0.05 la diferencia es significativa y fue atribuido al tratamiento.
Cuadro N°
1: distribución de pacientes con dislipidemia a quienes se evaluó la función endotelial a través de la vasoactividad mediada por flujo (VMF) o dilatación mediada por flujo(DMF) en la arteria braquial. En nuestra serie de estudio encontramos que el promedio de edad de los pacientes fue de 51.7 + 10.02 años, con un rango de edad que fluctúa de 28 a 67 años, y una moda de 48 años.
La mayoría fueron mujeres con un 86.66%(15 pacientes) y en menor proporción se presentaron varones con 16.37%(3 pacientes).
Cuadro N° 2:
Evalúa la variación de los lípidos séricos colesterol total (CT), triglicéridos (TGC), lipoproteinas de alta densidad de colesterol (HDL) y lipoproteínas de baja densidad de colesterol(LDL) , en los pacientes con dislipidemia y disfunción endotelial pre y post tratamiento con simvastatina. La terapia con simvastatina redujo el colesterol total (260.82 28.5 vs 188 + 30.73 mg/dl,p < 0.00001) y las lipoproteinas de baja densidad de colesterol(LDL) ( 179.28+32.9 vs 110.78 28.10mg/dl, p< 0.00001) en forma muy significativa.
Además se expresa la variación de porcentaje de los lípidos séricos con el tratamiento con simvastatina, CT fu6 27.92% y de LDL-c fu6 32.21%.
El gráfico N° 1 muestra los resultados del
cuadro N° 2.
Cuadro N° 3:
Permite observar la evaluación de la vasodilatación y respuesta del flujo sanguíneo de la arteria braquial en pacientes con dislipidemia pre y posttratamiento con simvastatina. El diámetro basal (2.74 + 0.55, vs 2.73 + 0.42, NS), diámetro posthiperemia(2.93 + 0.58 vs 3.11 + 0.46, NS) y velocidad de flujo basal (50.06 + 11.07 vs 55 + 13.98,NS) después de la terapia con simvastatina fue similar al estado inicial.
Sin embargo la velocidad de flujo posthiperemia (46.02 + 13.78 vs 68.56 + 18.69, p<0.001) mostró mejoramiento con la terapia con simvastatina, al igual que la dilatación mediada por flujo (0.065+ 0.022 vs 0.099+ 0.029, p<0.003).
El gráfico N° 2
permite observar la mejoría de la dilatación mediada por flujo en los pacientes con disfunción endotelial que recibieron tratamiento con simvastatina.
La figura N° 1 y N° 2
permiten observar la mejoría de la disfunción endotelial en pacientes con dislipidemia que recibieron tratamiento con simvastatina.
El presente estudio demostró que la disfunción endotelial, medida a través de la vasoactividad mediada por flujo (VMF) en la arteria braquial en pacientes con dislipidemia puede mejorar con terapia a corto plazo con simvastatina. (2 7, 10).
La dislipidemia, es uno de los factores de riesgo asociado a disfunción endotelial, un evento temprano en la patogénesis; de la ateroesclerosis y por consiguiente un predictor adverso de eventos cardiacos (17,18,19 ).La disfunción endotelial es generalmente definida como una disminución en la capacidad del endotelio para dilatar el vaso sanguíneo en respuesta a un estimulo físico o químico(20 ). La disfunción endotelial en pacientes con hipercolesterolemia se debe en gran parte a la reducción de la actividad de la oxido nítrico sintetasa, disminución del oxido nítrico y producción de radicales libres de oxigeno(18,21).
Los inhibidores de la hidroximetilglutaril Co-A reductasa, estatinas, dentro de ellas la Simvastatina, mejoran la función endotelial, por sus propiedades de inhibir tanto la síntesis de colesterol como del LDL oxidado, efecto pleiotrópico, antioxidante, disminución del stress oxidativo y restauraffin de la actividad del Oxido nítrico, por incremento directo de la función de la oxido nítrico sintetasa por expresión postranscripcional, mejorando de esta forma la función endotelial y demostrando sus efectos beneficiosos en la prevención primaria y secundaria de eventos coronarios(18,22,23).
En nuestra serie encontramos que tanto el colesterol total como las lipoproteínas de baja densidad colesterol, disminuyeron significativamente (p< 0.00001) con el uso de 20mg de simvastatina luego de 8 semanas de tratamiento, asi como se produjo disminución de 27,92 %de CT y 32,31 % para LDL. Vita J et al obtuvo luego de 6 meses de tratamiento con 40 mg de simvastatina resultados similares (P<0.00M26). En otra serie donde recibieron simvastatina 20mg por 8 semanas de tratamiento también obtuvieron semejantes resultados, disminución del 16% en colesterol total y 20% de LDL colesterol (10) En otro trabajo de Neunteufl y col donde también usaron 8 semanas de tratamiento con 20 mg de simvastatina los niveles de colesterol total y LDL- colesterol también disminuyeron significativamente con p<0.01 y p< 0.0001 respectivamente (12).
En este trabajo usamos terapia a corto plazo sin embargo en el Scandinavian Simvastatin Survial Study Group y otros (4,11) la terapia usada fue de meses e incluso años, ya cue ellos proponen que una terapia con simvastatina de 20-40 mg a largo plazo es mas efectiva ya que el efecto de esto se evalúa en el tiempo, sin embargo aquellos a corto plazo también muestran que el efecto es inmediato ya que las estatinas, sobre todo las simvastatina no solo disminuyen el colesterol en aquellos pacientes con hipercolesterolemia sino cue sus efectos a otros niveles les permite también mejorar la función endotelial en aquellos pacientes sin hipercolesterolesmia (25) En los ensayos CAREQ9) y LIPID(30) sugieren que para conseguir un descenso significativo en el riesgo cardiovascular debemos iniciar el tratamiento con estatinas ante valores de LDL-c menores o iguales a 130 mg/dl.
La ateroesclerosis temprana involucra el endotelio de muchas arterias, la información acerca de la anatomía y función deriva de estudios de imágenes de la reactividad de la arteria braquial y la carótida, las que pueden ser semejantes a la circulación coronaria (28).
Por ello la disfunción endotelial se midió a través de la dilatación mediada por flujo (DMF) de la arteria braquial un procedimiento no invasivo, nuevo que permite predecir el estado de la función endotelial. En un estudio hecho en la India, en pacientes con y sin enfermedad coronaria usando la dilatación mediada por flujo (DMF) obtuvieron una sensibilidad de 76% y especificidad de 44%, valor predictivo positivo de 58% y valor predictivo negativo de 65%, con ello concluyeron que la medida ultrasonográfica de la DMF ha generado un considerable interés como marcador de ateroesclerosis y demostró tener una fuerte asociación entre enfermedad conoraria y esta prueba (29).
En el presente estudio se demostró la mejoría de la DMF en los pacientes que recibieron simvastatina de 6.5% a 9.9% con un p< 0.003, en otro estudio con semejantes lineamientos también obtuvieron mejoría de 4.4% a 7.6% con p<0.001 (10). Novo y col demostraron que la dilatación mediada por flujo >4% fue mayor en aquellos pacientes que recibieron simvastatina que aquellos que recibieron otros medicamentos (25). Los hipolipemiantes, sobre todo las estatinas han demostrado ampliamente mejorar el pronóstico de pacientes coronarios y han demostrado tener un efecto normalizador de la función endotelial en pacientes con hipercolesterolemia y con enfermedad coronaria con o sin hipercolesterolemia. Incluso en el estudio con Pravastatina (RECIFIE-30) en pacientes coronarios agudos demuestra un beneficio a corto plazo en la DMF, paralelamente al efecto sobre los lipidos, los factores hemostásicos y las concentraciones de endotelina (25). Así al dilatar las arterias están mejorando el flujo sanguíneo y por lo tanto la función endotelial (2). Sebestjen, Both y Keber, encontraron que la dilatación mediada por flujo fue mejor en aquellos pacientes que recibieron simvastatina (10mg) durante 6 semanas de tratamiento y que mejoró de 6.8% a 9,7% con p<0.03, valores muy similares al nuestro, concluyendo que la simvastatina reduce la disfunción endotelial en pacientes con dislipidemia (31). Thomas y col también encontraron resultados similares al nuestro con 20mg de simvastatina durante 8 semanas y la dilatación mediada por flujo mejoró de 4.9 +- 2.5 % a 7.9 +4.7 % con p< 0.05 concluyendo que la restauración de la función endotelial en pacientes con dislipidemia es efectiva con simvastatina (12).
En cuanto al diámetro basal de la arteria braquial y al diámetro posthiperemia no hubo diferencia significativa antes y después del tratamiento con simvastatina, lo cual puede deberse a diversos factores externos como: edad, raza, sexo y tiempo de tratamiento, que pueden modificar los resultados comparables con otros estudios (31). Además se ha demostrado que la simvastatina a corto plazo solo mejora la vasodilatación en aquellos vasos mínimamente obstruidos, más en aquellos vasos severamente estenóticos no, para ello se requiere tratamiento prolongado con estatinas (11).
Nosotros demostramos que ocho semanas de tratamiento con 20 mg de simvastatina redujo el CT y LDL-c en forma significativa cuyo resultado puede darse en días a semanas, mejorando el tono arterial, en tiempo, meses a aflos (11). En pacientes con dislipidemia y disfunción endotelial la degradación del oxido nítrico endotelial esté incrementado, así como los radicales libres de oxígeno y endotelina están aumentados, contribuyendo a la disminución de la vasodilatación de la pared de los vasos, que como es sabido en la aterogdnesis los estados de oxidoreducción, estén alterados, a favor de la oxidación para la propagación de la ateroesclerosis., por eso una reducción del colesterol está asociado a una normalización de los radicales libres de oxígeno, aumento de oxido nítrico y disminución de endotelina con consiguiente normalización de la vasodilatación de los vasos medida en forma indirecta a través de la VMF (11).
El presente es un estudio prospectivo, longitudinal y cuasi experimental que se hizo con la finalidad de demostrar el efecto de la simvastatina en la disfunción endotelial en pacientes con dislipidemia.
Se enrolaron 18 pacientes con dislipidemia. La disfunción endotelial se evaluó a través de la vasoactividad mediada por flujo (VMF) en la arteria braquial usando ultrasonografia al inicio y ocho semanas después del tratamiento con simvastatina.
Obtuvimos los siguientes resultados:
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Los niveles séricos de colesterol total y lipoproteinas de baja densidad de colesterol mostraron mejoría significativa (p<0.00001) luego del tratamiento con simvastatina.
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El porcentaje de disminución fue para el colesterol total y LDL colesterol de 27.92% y 32.21% respectivamente.
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La disfunción endotelial mejoró en pacientes con dislipidemia, que recibieron simvastatina (p<0.003), mientras que el diámetro basal, diametro posthiperemia y velocidad de flujo basal de la arteria braquial no se modificó con simvastina.
En conclusión: La terapia corta con simvastatina mejora la disfunción endotelial en pacientes con dislipidemia.
| LIMITACIONES |
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En la actualidad no existen datos que confirmen que la disfunción endotelial periférica, valorada como VMF o dilatación mediada por flujo (DMF) prediga un mejor pronóstico hasta conocer los resultados de estudios en marcha que confirmen el papel pronóstico de este parámetro.
| APORTACIONES |
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Hemos confirmado la posibilidad de aplicar en la práctica clínica, una técnica de aproximación al estado de la función endotelial. En este caso, nuestros datos indican su utilidad para controlar el efecto de la terapia empleada. La disfunción endotelial se ha relacionado con el desarrollo de enfermedad coronaria y sería un parámetro lógico que podría dirigir las medidas preventivas. Y ése es el aporte de nuestro trabajo en nuestra región.
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(*)
: Médico Internista
(**) : Médico General
(***): Médico Cardiólogo del Dpto. de Medicina Hospital Regional
Docente de Trujillo (HRDT)
Profesor Principal TC, Dpto. de Medicina Universidad Nacional de Trujillo (UNT)
Tabla de contenido
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