¿ES EL SÍNDROME METABÓLICO UNA FORMA
ATENUADA DE
SÍNDROME DE CUSHING?
Dr.
Rolando Calderón Velasco*
En 1997 se publicó en Lancet (1997;
349:1210?13) un artículo titulado : "Refleja la obesidad central a la enfermedad de
Cushing del Omento"
Concluían los autores (Bujalska, I.J., Kumar, S. Stewart, P.M.) que las células del
estroma del tejido adiposo del omento, pero no del tejido adiposo subcutáneo, podrían
generar cortisol activo de la cortisona inactiva a través de la expresión de la enzima
11 betahidroxiesteroido dehidrogenasa (11 beta-HSD), lo que expondrían en forma constante
al tejido adiposo del omento a los glucocorticoides.
El tema quedó un poco en el olvido, pero en la última reunión de la Sociedad de
Endocrinología de los Estados Unidos, dentro de un simposio titulado "El tejido
adiposo como un productor de esteroides", el tema fue examinado en profundidad.
Dada la importancia del tema y las implicancias terapéuticas que pudiera tener,
presentamos un resumen del debate.
El síndrome "X" o Síndrome Metabólico, incluye, al menos, cinco prevalentes
desórdenes: hipertensión, dislipidemia, diabetes, obesidad visceral y síndrome de
ovarios poliquísticos.
Desde que el Síndrome de Cushing incluye muchos de estos desórdenes, vale la pena
considerar si el síndrome metabólico es una forma frustrada de Síndrome de Cushing.
Los niveles de glucocorticoides circulantes no están elevados en las personas con
síndrome metabólico.
¿Sería posible que la acción de los glucocorticoides ocurra a un nivel local
produciendo los efectos de un exceso de glucocorticoides a nivel local sin elevar los
niveles plasmáticos de glucocorticoides?
Hace dos décadas, Stanly Ulick describió un síndrome caracterizado por hipertensión e
hipokalemia que simulaba hiperaldosteronismo. Las causas eran la inactivación, por una
mutación, en la enzima 11 beta hidroxiesteroido dehidrogenasa tipo 2 (11 beta-HSD).
La enzima normalmente convierte el cortisol en su inactivo congénere cortisona, en el
riñón y la placenta, protegiendo el receptor de mineralocorticoides, en el túbulo
renal, de un exceso de estimulación por el cortisol.
Cuando la enzima no funciona hay un exceso de estimulación de los mineralocorticoides lo
que da lugar al síndrome de "aparente exceso de mineralocorticoides".
John Mullins ha producido ratones con deleciones del 11 beta-HSD2 o 11 beta-HSD 1.
Los ratones que no tenían el 11 beta-HSD2, que no podían convertir el cortisol a su
forma in9*+activa, en los túbulos renales, tenían hipertensión e hipokalemia con
supresión de la renina plasmática y la aldosterona.
Los animales que no tenían 11 beta-HSD1 tenían un diferente fenotipo, reflejando el
hecho de que esta enzima funciona en forma inversa a la 11 beta-HSD2, convirtiendo la
cortisona inactiva a cortisol activo dentro de las células en el hígado, el tejido
adiposo y el cerebro. Estos ratones son resistentes a la intolerancia a la glucosa cuando
se les alimenta con una dieta rica en grasas y pesan menos a pesar de que comen más.
La sobreexposición a la 11 beta-HSD1 resultó en hígado graso y elevaciones del
colesterol y los triglicéridos y moderada resistencia a la insulina. Estos ratones
desarrollan hipertensión, un componente fundamental del síndrome metabólico. El
mecanismo responsable es el aumento de la acción de los glucocorticoides en el hepatocito
que lleva a un aumento en la expresión del gen de angiotensinógeno que regula hacia
arriba el sistema angiotensina aldosterona.
En el tejido adiposo la sobreexposición a la 11 beta-HSD1 produce obesidad visceral. Los
adipocitos viscerales tienen una mayor expresión de los receptores al 11 beta-HSD1 y los
glucocorticoides, en comparación con el tejido subcutáneo.
En estos animales el peso aumentó desde una edad temprana y esto estuvo relacionado a un
aumento de los depósitos de grasa mesentéricos. Se encontró aumento de cortisol en los
adipocitos pero no en la circulación general. Había aumento en sangre de ácidos grasos
libres, triglicéridos, glucosa e insulina. Los animales tenían tendencia a desarrollar
diabetes, en la edad avanzada. Tenían niveles bajos de resistina y adiponectina. También
desarrollaron hígado graso e hipertensión.
El exceso de glucocorticoides en los tejidos produciría el síndrome metabólico. La
actividad aumentada de la 11 beta-HSDI en el hígado o los adipocitos causa excesiva
reconversión de cortisona a cortisol.
Fue en 1997 en un artículo publicado en Lancet que Paul S. Stewart sugirió que el
síndrome metabólico podría representar "El Síndrome de Cushing del
Omento>>.
Estudios bioquímicos confirmaron que la actividad de la 11 beta-HSD 1 es mayor en el
tejido adiposo visceral que en el tejido subcutáneo, sin embargo, los estudios en orina
de la relación cortisol - cortisona no confirmaron los hallazgos.
Como para demostrar que el tema no pierde actualidad, en la edición de Octubre de este
año del Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, José Manuel Fernández Real y
colaboradores han publicado un artículo "Concentraciones en suero de la globulina
ligadora de los corticoesteroides y la Resistencia a la Insulina: Un estudio
poblacional".
Relacionan el estado inflamatorio con la resistencia a la insulina. Mencionan que la
globulina transportadora de los esteroides está negativamente regulada por la
interleukina - 6. Sus estudios arrojan las siguientes conclusiones: La globulina
transportadora de corticoides es menor en hombres que en mujeres. En ambos sexos los
niveles estaban negativamente correlacionados con: edad, índice de masa corporal,
relación cintura-cadera, presión sistólica y diastólica y con el índice de
resistencia a la insulina. También estaba negativamente asociada con los niveles de
interleukina - 6.
El cortisol libre en ayunas estaba significativamente asociado con el índice
cinturacadera, las presiones sistólica y diastólica y la resistencia a la insulina.
Estos hallazgos sostienen la hipótesis que los niveles de globulina ligadora de
esteroides son un interesante indicador tanto de la resistencia a la insulina como de un
bajo grado de inflamación.
La globulina se expresa en el tejido adiposo por lo que su disminución puede aumentar la
disponibilidad intracelular de cortisol sin alterar el nivel plasmático.
¿Qué implicancias terapéuticas tendrán estas investigaciones? Sólo el tiempo lo
dirá.
(*) Profesor Principal de
Medicina, Universidad Peruana "Cayetano Heredia"
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