LOS PÉPTIDOS NATRIURÉTICOS Y SU EFECTO CARDIOVASCULAR

DR. RAÚL GAMBOA A*, DR. PABLO VIVAS A**

Las bases de los conceptos modernos de la circulación fueron fundamentadas por William Harvey en 16281 estableciendo que la circulación de la sangre se debía a la acción de "bomba" del corazón en una acción constante, latido a latido, de crear presión para mantener en movimiento al volumen sanguíneo. Harvey describió entonces al corazón como una bomba mecánica, un órgano hemodinámico. Han tenido que transcurrir más de 300 años para aprender, gracias a las investigaciones de Braunwald2 , De Bold3 , DzaU4 y otros, que el corazón además de un órgano hemodinámico, es también un órgano endocrino, capaz de generar bajo diferentes estímulos sus propias respuestas hormonales (Fig. 1).
Hoy se sabe que son múltiples las sustancias que actuando en el corazón o en la vasculatura son capaces de modificar las respuestas hemodinámicas cardiovasculares (Figura 2), entre ellas destacan las actividades de los Péptidos Natriuréticos.

LOS PÉPTIDOS NATRIURÉTICOS

En 1981 De Bold y colaboradores³ describieron la actividad natriurética de extractos de aurícula de rata inyectados a congéneres. Casi simultáneamente diversos grupos de investigadores sintetizaron secuencias homólogas de aminoácidos que luego fueron identificadas como péptidos natriuréticos (Figs. 3 y 4).

El Péptido Natriurético Auricular (PNA) fue el primero de la familia de péptidos hormonales en ser aislado, sintetizado y clonado, mostrando efectos natriuréticos, diuréticos, antihipertensivos y antimitogénicos altamente implicados en la regulación humoral de la presión arterial y la homeostasis del volumen circulante.

La familia de los péptidos natriuréticos incluye a tres hormonas estructuralmente relacionadas (Tabla 1), y cuyo origen, estímulos de producción y efectos biológicos se observan en las Tablas II y III, y Fig. 5.

Los péptidos natriuréticos: PNA, liberado, en aurículas y ventrículos; PNB, liberado, en ventrículos y cerebro y; PNC, liberado en endotelios de vasos renales, coronarios y pulmonares, es además un venodilatador selectivo, independiente del endotelio. Los péptidos natriuréticos ejercen sus efectos biológicos ligándose a receptores específicos en las superficies celulares endoteliales, epiteliales, y de las células vasculares musculares lisas (Figs. 6 y 7) . El PNA y el PNB se unen a un receptor ligado a la guanilil ciclasa, el receptor RPN-A; mientras que el PNC o endotelial se une a otro receptor ligado a la guanilil ciclasa, el receptor RPN-B. Los tres péptidos son removidos ("cleared") de la circulación por el receptor RPN-C y degradados por la enzima endopeptidasa neutra 24. 11 (EPN) (Fig. 8), ambos; receptores y enzima, están ampliamente expresados en riflones, pulmones, y pared vascular. Los receptores RPN-A, RPN-B y RPN-C, actuando a través de la guanosina trifosfato (GTP) incrementan la generación del GMP cíclico (GMPc), siendo esta sustancia la responsable del efecto natriurético, de la vasodilatación arterial y venosa al abrir los canales de potasio y facilitar la hiperpolarización vascular, as! como, de la inhibición del SRAA y de la liberación de endotelina, de la inhibición del crecimiento de las Mulas vasculares musculares lisas y endoteliales y, del efecto anti-mitogenético. La vía del GTP también activa a la adenosina tri-fosfato (ATP) aumentando así el contenido intracelular del AMPcíclico (AMPc) facilitando así la vasorelajación. De otro, lado, el Oxido Nítrico (ON) no usa la vía del GTP sino la de receptores unidos a guanilato ciclasa soluble (M) incrementando por esta vía la generación de GMPc (Fig. 7)5. El sistema de los péptidos natriuréticos y el sistema del ON pueden considerarse como un mecanismo dual de vías humorales que activan la generación de GMPc. Este concepto se confirma al observarse que el incremento del flujo sanguíneo producido en el antebrazo por el PNA, se reduce al bloquearse la producción del ON (Fig. 9)1. En contraste, el efecto de la Angiotensina II y de la Endotelina incrementa la actividad de la fosfodiesterasa (FDE) enzima que produce disminución en el GMPc y AMPc: y en consecuencia da lugar a efectos contrarios y competitivos con los de los péptidos natriuréticos (ver Fig. 7 y Fig. 10). Aunque el incremento en los péptidos natriuréticos circulantes puede prevenir la retención de agua y sodio, la ICC progresiva se asocia a una relativa reducción en la producción del PNA en asociación con el fenómeno de escape del SRAA, conduciendo a un aumento en la retención de agua y sodio.

La endopeptidasa neutra es una metaloenzima ligada a la membrana la cual contiene Zinc en su centro activo, el cual funciona degradando a los péptidos endógenos. Esta enzima, es la principal degradadora de los péptidos vasodilatadores incluyendo al PNA, PNB, PNC, substancia P, bradiquinina, y adrenomedulina, se localiza principalmente en el riñón, pero, también se le encuentra en los pulmones, intestinos, glándulas suprarrenales, cerebro, corazón y en la vasculatura periférica (ver Fig. 11)⁸.

La Activación del Sistema de Péptidos Natriuréticos en la Insuficiencia Cardíaca:
Su valor diagnóstico;

La insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) es un estado patológico en el que la activación neurohormonal es un precoz marcador de su presencia y severidad. Aún en pacientes sin insuficiencia cardíaca clínicamente manifiesta, existe una temprana elevación de los niveles neurohormonales, particularmente del PNA.(Fig.12)^2,5,9,10 . La elevación del PNA es secundaria al aumento de su síntesis cardíaca, es evidente que el estiramiento ("stretch") auricular es el regulador de su liberación. En los casos de Insuficiencia cardiaca aguda, el incremento en el PNA circulante es secundario a la liberación de los depósitos auriculares¹¹. Establecida la insuficiencia cardíaca, los niveles del PNA guardan una relación directa con las clases funcionales de New York Heart Association, siendo altamente significativa la diferencia entre los Controles y la Clase Funcional I (Fig. 13)¹² . Este hallazgo adquiere singular importancia cuando se reporta que el 3% de la población mayor 45 años puede tener disfunción ventricular y que el 50% de ella puede ser asintomática¹³. En los casos de insuficiencia cardiaca crónica se incrementa la producción auricular y también la síntesis ventricular de PNA y PNB13. Es interesante tener presente las observaciones de Yamamoto K et al., en 1999¹⁴ en las que demuestra que los pacientes con hipertrofia ventricular presentan aumento de PNA sin alteración en los niveles PNB, mientras que si la hipertrofia ventricular se asocia con insuficiencia cardiaca, ambos péptidos están incrementados respondiendo tanto al incremento de volumen como de presión, y son de origen ventricular (Fig. 14), en contraste con los estados fisiológicos donde ambos péptidos son solamente de síntesis auricular. La importancia del PNA como marcador biopatológico y su vinculación con la acción del ON, ha sido ilustrada por Haywood GA et al.,¹⁵ cuando demostraron que la expresión de mRNA tanto de PNA como de la sintetasa inducida de ON (iNOS), ambos marcadores de insuficiencia ventricular, se incrementan paralela y notablemente en las biopsias de miocardio obtenidas de corazones donados, cardiomiopatía dilatada, cardiomiopatía isquémica, o cardiomiopatía valvular en relación con el mRNA de los controles (Fig. 15). Gottlieb et al¹⁶ han reportado que el PNA provee datos pronósticos de sobrevivencia, ectopía ventricular así como anormalidades hemodinámicas. Davis et al.17` identificó al dosaje del PNA como un especifico y sensible test para predecir ICC en ancianos. Chen y Burnett¹⁶ han llamado la atención sobre la importancia del fragmento no biológicamente activo de la prohormona del PNA reconocido como N-PNA y que es co-liberado con el elemento biológicamente activo C-PNA del cual deriva el PNA., el N-PNA es al parecer más sensible y especifico que PNA . En reciente observación Massei y Spragg 17 demuestran que el PNA diferencia la ICC del Síndrome de Stress Respiratorio del Adulto (ver Tabla IV).

En base al conocimiento que el PNB plasmático se incrementa en la ICC, numerosos estudios han sido dirigidos a estimar su valor diagnóstico y su utilidad en la ICC. Davis et al¹⁸ han reportado que la elevación del PNB es un excelente discriminador de la disnea cardíaca y no cardiaca. Harrison A,et al.19 demuestran que el PNB es capaz de predecir futuros eventos cardiacos en los pacientes que ingresan por disnea a las emergencias (ver Tabla V). De Lemos JA et al20 señalan que la elevación del PNB predice la mortalidad a lo largo del espectro de los síndromes coronarios agudos (ver Fig. 16).

SU VALOR TERAPÉUTICO;

Los pacientes con ICC presentan resistencia al efecto de los pétidos natriuréticos posiblemente debido a la activación del SRAA, y tal vez a pérdida de sensibilidad de sus receptores. En recientes observaciones en pacientes con ICC, Chen H. y Burnett J. C. 6 demostraron que la administración intravenosa aguda del PNB mejoró la hemodinámica y la sintomatología cardiovascular mostrando disminución de la presión arterial pulmonar, presión pulmonar capilar, presión auricular derecha, presión arterial media, incremento del índice cardiaco, volumen urinario, y excreción

urinaria de sodio (ver Fig. 17). Recientemente la Federal Drug Administration ha aprobado el uso del PNB intravenoso como terapia para la insuficiencia cardiaca aguda21. Se debe tener presente que 40% a 50% de los pacientes con diagnóstico de insuficiencia cardiaca tienen función sistólica normal, lo que implica que es la disfunción diastólica la posible responsable²². De manera muy estimulante, Clarkson P, et al²³ (ver Fig. 18), demostraron que la infusión del PNB en individuos normales redujo el tiempo de relajación isovolumétrica, sugiriendo una favorable actividad en pacientes con disfunción diastólica. Finalmente es importante destacar que el riñón es órgano blanco de diversos factores de riesgo, entre ellos la hipertensión arterial, diabetes e hipercolesterolemia. La proliferación y migración mesangial son marcadores del camino hacia la insuficiencia renal. Kohno M, et al²⁴ han demostrado que tanto el PNA como PNB reducen la actividad migratoria mesangial frente al estimulo de las lipoproteínas oxidadas (ver Fig 19).

El entusiasmo en el uso terapéutico de los péptidos natriuréticos no puede ser separado de la necesidad de controlar a sus antagonistas: a la enzima EPN, al SRAA, y a su receptor de aclaración RPN-C. Estudios usando inhibidores orales de la endopeptidasa neutra (EPN) han mostrado resultados beneficiosos en pacientes con ICC, sin embargo a pesar de demostrar menos efectos colaterales que los diuréticos, la monoterapa con inhibidores de la EPN no es considerada suficientemente potente para competir con los diuréticos convencionales⁶.

Los sistemas neurohumorales envueltos en la regulación de la función cardiovascular están interrelacionados y específicamente los efectos de los péptidos natriuréticos y del SRAA son antagonistas. Consecuentemente, la inhibición simultánea de la EPN y de la enzima conversora de angiotensina (ECA) ofrece considerables ventajas en el manejo de la hipertensión arterial y de la ICC²⁵. Además de estas alternativas, la combinación del bloqueo de la enzima EPN, del receptor RPN-C, y el de la fosfodiesterasa, complementan un promisor horizonte en nuestro arsenal terapéutico.

Bibliografía

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(*): Vicerrector Universidad Peruana Cayetano Heredia (UPCH).
Profesor Principal de Fisiología y Medicina, UPCH.
(**): Cardiólogo Hospital Central de Policía

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