AOS es uno de los trastornos más frecuentes en la población, la prevalencia obtenida en los estudios iniciales, utilizando criterios de Polisomnografía y síntomas clínicos más hipersomnia diurna señaló un 4 % en varones y un 2% en mujeres en población adulta1 recientes encuestas epidemiológicas han señalado prevalecías de hasta 12%,2 16% en hombres y 10% mujeres. Sin embargo a pesar de los significativos valores de prevalencia la condición continúa siendo largamente subdiagnost¡cada (solo 21% de los encuestados en el estudio del 99 de la NSF que admitían tener pausas en la respiración habían sido considerados por sus médicos como posibles casos de AOS. El AOS se caracteriza por un conjunto de síntomas durante el sueño como son ronquido severo, pausas en la respiración, sudor nocturno, despertares con ahogo o por el propio ronquido, pesadillas, reflujo gastroesofágico, nicturia y cefalea nocturna. Los síntomas durante el período de vigila son cambios en la personalidad, irritabilidad o depresión, pérdida de la concentración, cefalea matutina, cansancio, impotencia, disminución de la libido y somnolencia diurna en grados variables que van desde adormitarse en situaciones pasivas hasta quedarse dormido conduciendo vehículos. La Polisomnografía es rutinariamente indicada para el diagnóstico de los trastornos respiratorios del sueño3, consiste en el examen del sueño, hecho durante el horario habitual de dormir del sujeto, por al menos 6 horas continuas, tiempo durante el que se registra la actividad eléctrica cerebral, cardiaca, muscular, pulso oximetría, actividad muscular respiratoria, flujo de aire oro-nasal y posición corporal. Todo ello sin emplear hipnóticos, integrando gráficos, imágenes y supervisión activa en un ambiente especialmente preparado para este registro. Los resultados señalan el diagnóstico y las mejores medidas terapéuticas. Se considera anormal un índice de apneas e hipopneas (Número de eventos respiratorios por hora de sueño) (IAH) mayor de 5. Entre las características fisiológicas del dormir la relajación de la musculatura estriada, cambios en el tono muscular al nivel de los músculos dilatadores de la faringe y variaciones en los quimioceptores, generan disminución en el volumen corriente y la capacidad vital. Del mismo modo desde el punto de vista cardiovascular los cambios en sujetos normales se caracterizan por un predominio del tono parasimpático durante el sueño NOREM, lo que genera disminución en la PA y la FC, aunque con preservación de la resistencia periférica vascular (RPV)4 y una agregada pero variable depresión simpática en la fase REM. La causa del AOS se encuentra en obstrucciones al paso del aire, usualmente en múltiples niveles, distribuidas con mayor frecuencia entre la oro e hipofaringe, que se producen al dormir. La causa última de dichas obstrucciones, no es del todo conocida, sin embargo factores anatómicos en la conformación de la estructuras que emergen de los primeros somites cervicales., hormonales, edad, neuropatía focal e incremento del peso corporal entre otros, se consideran como posiblemente relacionados al origen del AOS. Los períodos de obstrucción son cíclicos y usualmente se acompañan de caídas en la saturación de oxígeno y subsecuentes alertamientos (microdespertares) que liberan la obstrucción, que se vuelve a generar con el retorno al sueño. Los cambios agudos cardiovasculares asociados a AOS se caracterizan por oscilaciones en la frecuencia cardiaca (FC), presión arterial (PA) y gasto cardíaco (GC). Durante el período de apnea se genera un incremento en la actividad de los músculos respiratorios que pugnan por vencer la obstrucción en concomitancia con el desarrollo de hipoxia, la resultante es un incremento parasimpático que genera bradicardia al inicio de la apnea, para terminar con un incremento en la FC en la recuperación de la respiración Durante el sueño REM, caracterizado por gran depresión simpática, la bradicardia puede ser mas severa incluyendo pausas sinusales5,6 En ocasiones se presentan severas taquiarritmias y bloqueos cardiacos asociados con marcada hipoxemial; sin embargo el rol de la hipoxemia en el origen de la arritmia es cuestionado por Grimm y col.,8 Quienes encontraron que las bradiarritmias ocurrieron independientemente de la saturación de oxígeno y estuvieron mas bien en relación al IAH. Excluyeron la enfermedad coronaría, la disfunción del nodo sinusal y el sistema de conducción atrio- ventricular, como mecanismos causales de las bradiarritmias y responsabilizaron como causa de las mismas, al tono parasimpático elevado. El preciso mecanismo del desbalance simpático/parasimpático encontrado no es aun dilucidado. Las bradiarritmias fueron mas comunes en pacientes con sobrepesos9 Arritmias mas severas como bloqueos de segundo y tercer grado, en asociación con episodios de apnea o hipopnea, mas frecuentemente (67%) durante el REM del sueño y fueron mas comunes en pacientes con sobrepeso9. La evaluación electrofisiológica determinó que el nodo sinusal y la conducción AV fueron básicamente normales , sugiriendo que el período de asistolia ventricular durante el apnea del sueño no es originado en enfermedades anatómicas del nodo sinusal o el sistema de conducción AV8. Una importante conclusión en el tratamiento de AOS con dispositivos de presión positiva de aire continuo por vía nasal (CPAP)fue la de obtener un favorable resultado, previniendo las arritmias asociadas al apnea del sueño") Otros trabajos han demostrado que la terapia con CPAP previene las bradiarritmias asociadas al apnea en aproximadamente 80% de los pacientes10. La PA se incrementa progresivamente durante el episodio de apnea, alcanzando el máximo al liberar la obstrucción con el microdespertar, dicha variación estaría producido por un aumento súbito en el GC y la RVP, relacionados al incremento simpático producido por el alertamiento cerebral11. En una segunda fase el aumento en el tono simpáticoadrenal incrementa tanto el GC como la RVP, lo que trae como resultado la elevación de la PA. Se ha sugerido que el principal estímulo para este fenómeno sería la hipoxemia que actuando a través de los quimiorreceptores, modificaría a su vez el umbral de respuesta de los reflejos baroreceptores con el desarrollo progresivo de cambios estructurales en las arterias, con el subsiguiente desarrollo de hipertensión arterial durante el día` Independientemente del mecanismo, las oscilaciones hemodinámicas parecen ser las causantes de la morbilidad cardiovascular asociada a AOS Las oscilaciones nocturnas en FC PA y GC relacionadas a la apnea hacen que la mayor demanda de oxígeno al miocardio sea coincidente con el nadir de la desaturación de oxígeno, a esto se añade la posibilidad de un defecto en fibrinolisis por la función plaquetaria en pacientes con AOS durante el sueño" y en el plano fisiológico, soportarían la asociación de AOS con el infarto agudo de miocardio (IMA)14. La definición de factor de riesgo, esta basada en estudios analíticos que buscan la asociación o correlación entre variables, en donde el cambio en la magnitud de una de ellas esta relacionada con un cambio en la otra. Dichos estudios requieren la exclusión de factores de confusión que al interferir generen asociaciones erróneas causa-posible efecto. Estudios prospectivos que permitan reducir esta confusión con mayor confiabilidad por su diseño son considerados de clase I en el análisis de la evidencia. Dicha evidencia permite que el poder de las afirmaciones y recomendaciones que de ellas puedan desprenderse sean de aceptación general15. Aunque gran parte de la evidencia epidemiológica que sustenta la relación causal entre AOS y enfermedad cardiovascular ha sido desarrollada en el nivel de estudios retrospectivos o prospectivos que metodológicamente no alcanzan a ser considerados clase I, las pruebas de dicha relación son cada vez más abundantes. Con relación a la asociación AOS e infartos del miocardio (IMA), los estudios en población han sido mayormente estudios transversales de prevalencia y han utilizado el ronquido como subrogado de AOS16 Existen estudios que reportan hasta 50% de prevalencia de AOS en pacientes con enfermedad arterial coronaría17. Diseños caso-control en mujeres, han encontrado muy significativos odds ratio, mayores a 4, en donde AOS se asocia con cardiopatía coronaría independientemente, luego de ajustes con relación a edad, índice de masa, hipertensión, tabaquismo y diabetes18. En otro estudio en hombres, del mismo autor, encontraron apnea del sueño en 37% pacientes con enfermedad coronaría, comparado con el 20% en sujetos sin enfermedad coronaria19. Investigaciones en laboratorio de sueño han mostrado que episodios de isquemia silente parecen ser comunes en pacientes con AOS, con isquemia en fase REM hasta 30% de pacientes coronarios20. Otro estudio, encontró que 77,8% de los episodios isquémicos se presentaron durante el sueño REM21. Las consecuencias fisiopatológicas del AOS han sido reconocidas como importante causa morbilidad y mortalidad22.23. Una alta morbilidad y mortalidad para enfermedades cardiovasculares fue encontrada en pacientes con AOS con factores de riesgo, comparados con pacientes sin AOS que también tenían factores de riesgo24. Si bien los estudios muestran hasta ahora una importante asociación AOS-enfermedad coronaría, será el desarrollo de estudios prospectivos los que permitan dilucidar mejor esta relación. La Enfermedad cerebrovascular también demuestra incremento en su frecuencia en pacientes con AOS. Estudios basados en poblaciones han encontrado incremento en la incidencia de infartos cerebrales en pacientes con ronquidos habituales25 así también, se ha reportado incremento de los infartos cerebrales, en un estudio con seguimiento de 7 años en pacientes con AOS26. Fisiológicamente la reducción del flujo cerebral en el período de apnea es importante27, estaría en relación con la duración de las hipopneas y el grado de desaturación arterial.28 A la actualidad existe una fuerte evidencia fisiológica y epidemiológica que apoya una contribución directa de AOS a la HTA.29 Ha sido señalado que mas de la mitad de pacientes con AOS son hipertensos y aproximadamente el 30% a 50% de pacientes con diagnóstico de HTA tienen AOS30,31. A pesar que algunos estudios son discordantes para determinar la asociación entre AOS y HTA, debido a la falta de uniformidad en definiciones, metodología, y factores de confusión como edad, sexo e índice de masa al efectuarse ajustes de estos factores, las conclusiones indican que si existe correlación entre ambas condiciones.32,33 Esta correlación se acentúa, si se tiene en cuenta que el corte del índice apnea/hipopnea en polisomnografía sea mayor de cinco, en ese límite la presión arterial media y la variabilidad de la presión arterial fueron mayores. En el mismo sentido se encontró que el tratamiento exclusivo del AOS, sin medicación antihipertensiva, originó el descenso de la presión arterial, con diferencias significativas para la presión sistólica promedio, aunque no se obtuvo el mismo resultado para la presión diastólica. Esto apoya la relación AOS e HTA.30,32 Los resultados de los estudios se ha revisados en el SHHS34 llevados a cabo en grandes poblaciones demuestran que la prevalencia de la hipertensión arterial es significativamente importante en los pacientes que presentan apnea obstructiva del sueño. En este sentido, las recomendaciones del sexto informe del Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC VI) ha considerado a la AOS como una condición asociada, entre las causas de falta de respuesta al tratamiento de la HTA.35 Es necesario anotar, que el tratamiento con medicamentos antihipertensivos no resuelve el apnea del sueño36. En el nivel ultraestructural la injuria temprana del endotelio se caracteriza por la modulación de la función de las células endoteliales, sin pérdida celular. La inestabilidad de la placa comienza con la activación del endotelio37 la que es un proceso difuso no necesariamente limitado a vasos ateroscleróticos38 y que puede dar inicio a la formación de la placa ateromatosa39 Para el progreso de la lesión se requiere la injuria repetitiva40. Los factores específicos de riesgo de enfermedades cardiovasculares vinculados a la disfunción endotelial que predisponen a la aterosclerosis incluyen la elevación de las LDL oxidativamente modificadas, lipoproteína (a), lipoproteínas elevadas y otros lípidos aterogénicos41,42,43, hipertensión arterial sostenida44 jabaquismo45,46 hiperhomocistinemia47,48,49,50. La injuria inflamatoria inducida por herpes virus y Chlamydía,39,51 podrían desempeñar un papel importante en esta infección, según los resultados de los estudios piloto en lo que se han utilizado macrólidos52, así como, los mecanismos inmunológicos.53 La función endotelial es crucial para la integridad vascular, la que es compleja y multifactorial,54 y está regulada por mediadores y opositores para su función normal. El estado esencial del endotelio versus su estado activado, puede ser inducido por varios mediadores,55 estos mediadores inflamatorios representan el rol central de la inflamación56 La activación de las células endoteliales responden con liberación de citoquinas y quemoquinas proinflamatorias, lo que estimulan la activación de los leucocitos, en estas condiciones el endotelio facilita el ingreso de los leucocitos al espacio subintimal.38 La adherencia de las proteínas del plasma representan el primer paso para la aterogénesis, después de la injuria vascular. Simultáneamente, los monocitos también se adhieren a los lugares de injuria de la pared vascular, y en combinación con la adherencia de las proteínas, se consideran la primera fase de combinación para la atherosclerosis57. Las plaquetas circulantes también se adhieren a las células disfuncionales y se ha sugerido que estas son "puestas en primer lugar" por algunos factores de riesgo comunes para la aterogénesis, permitiéndoles adherirse a las áreas de disrupción de la placa,58 así, en un grupo pequeño, entre pacientes que presentan síndromes coronarios agudos, (SCA) no se encontraron anormalidades subyacentes en la pared del vaso, por una tromboresistencia vascular alterada en combinación, con un fuerte estado protrombótico sistémico,59 por lo que, se opina que la inflamación es importante, indiferentemente a que la erosión sea superficial o exista ruptura de la placa, 60 y representa el aspecto mas importante en la patogénesis de la ateroesclerosis61. Sobre este concepto de hipercoagulabil¡dad, es importante señalar que la aterogénesis es una enfermedad sistémica, muy heterogénea y compleja, y que debe abandonarse concepto de que la placa vulnerable no es mas que una placa con una concentración de lípidos; esto es cierto en un 75% de los pacientes con eventos coronarios, pero un 25% no lo es, sino que el responsable es el estado de hipercoagulación62. Los mecanismos por los que los mediadores inflamatorios mantienen un síndrome coronario agudo, probablemente sean debidos a la participación de las plaquetas, y esta interacción, entre las plaquetas y las células inflamatorias, están mediadas por las moléculas de adhesión, observándose la P-selectina en la superficie de las plaquetas circulantes en los SCA63 La injuria miocárdica puede determinarse por los marcadores inflamatorios de la pared vascular, particularmente de las células endoteliales y de las células musculares lisas, que se expresan por sobre regulación de las citoquinas, las que tiene propiedades proinflamatorias y procoagulantes64. Durante la respuesta inflamatoria, las moléculas de adhesión celular (CAMs) receptores de adhesión de superficie celular selectinas que conforman diversos grupos de glycoproteinas y moléculas de carbohidratos que se expresan en las superficie, virtualmente en cada célula del cuerpo con patrones únicos de acuerdo al tipo de célula, intermedian entre los leucocitos circulantes o plaquetas vasculares y las paredes de los vasos sanguíneos. Durante la inflamación las moléculas de adhesión juegan un importante rol de control, para asegurar su correcta localización en el cuerpo y en los sitios de infección o inflamación, lo que constituye una línea de defensa contra estos insultos y en la captura y rodamiento de los leucocitos sobre las células endoteliales La activación secuencial de la L. selectina y beta2-integrins sobre los neutrófilos es crucial para el rodamiento, adherencia y subsiguiente migración de estas células sobre el endotelio65 y su relativa distribución y/o densidad y de sus respectivas uniones en las células endoteliales, podrían ser un factor importante para determinar el lugar y la adhesión firme y extravasación de los neutrófilos.66 Después de la activación de los leucocitos la L-selectina se desprende rápidamente de la superficie celular sL-selectina)67 mientras que las VCAM-1 solubles lo hacen mas lentamente de las células endoteliales.68,69 Los fragmentos solubles elevados como resultado de la proteolisis, pueden ser medidos en el plasma: selectinas e ICANIS-1, considerándose que predicen independientemente los eventos cardiovasculares.70,68,71 La elevación de las moléculas específicas de adhesión celular ICAMS en las formas solubles, parecen ser el indicador de la disrupción de la placa72. Los marcadores inespecíficos inflamatorios, como la proteína-C, aumentan la precisión para evaluar el riego cardiovascular se eleva al doble en la enfermedad coronaría y el cuádruple en el infarto agudo del miocardio73 y en concentraciones mayores de 3,4 mg/L predice fuertemente futuros eventos coronarios74 en contraste con los marcadores específicos, como son las moléculas solubles de adhesión celular o lipoproteínas asociadas a la fosfolipasa.-2, las que podrían usarse para predecir riesgos a mediano plaza en los eventos cardiovasculares64. En este medio molecular, se ha efectuado estudios para determinar si los pacientes con apnea del sueño e hipopnea elevan estos marcadores endoteliales,75 inducidos por efectos de la hipoxia y acidosis76, Chin y Col.77 observaron, que los niveles elevados de marcadores endoteliales no guardaban significativa correlación con la severidad de la hipoxemia, indicada por el descenso de la saturación de oxígeno nocturno o por el porcentaje de saturación de oxígeno arterial, mas bien, encontraron que si era significativa la correlación entre los índices de apnea/hipopnea y los marcadores endoteliales, y la importante conclusión de este estudio, fue la de demostrar que estos niveles elevados de marcadores y del fibrinógeno mejoraron después de la terapia con CPAP. Cherniack, en un reciente editorial78 menciona que "mientras algunos han considerado que los efectos adversos del apnea del sueño podrían haber sido exagerados, el estudio de Chin y Col.77 brinda la evidencia de que el apnea de¡ sueño no es una enfermedad trivial" y Eijiro y Col. 75 sugieren que como resultado de la hipoxia, que activan las moléculas de adhesión, la AOS se convierte en un importante factor de riesgo de los desórdenes cardiovasculares, por lo que el tratamiento de la AOS, entonces, puede ser una propuesta potencial para la prevención de eventos cardiovasculares. Existe pues una vinculación entre el apnea del sueño y la injuria endotelial, Sin embargo, como opina Rader79 aun falta mucho por conocer acerca de los mecanismos que vinculan los marcadores inflamatorios para predecir el riesgo de los eventos cardiovasculares, conocimiento que permitiría a los clínicos administrar terapias preventivas para aquellos que parezcan tener mayor beneficio. Así también, Hla y Col.31 ponen en relieve, la alta prevalencia de AOS en la población adulta que no ha sido diagnosticada, por lo que los médicos deben preguntar mas frecuentemente acerca de los síntomas de AOS, para favorecer su detección temprana, y puedan ser referidos para su diagnóstico especializado34,80,81. Finalmente, creemos que hay evidencia que establece una asociación entre la hipertensión arterial, el trastorno endotelial y la AOS que han justificado la inversión en estudios prospectivos epidemiológicos en curso (SHHS) y que muy probablemente consolidarán esta relación. Por todo ello, es necesario considerar esta entidad como un importante factor de riesgo cardiovascular y potencialmente corregible.
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