En los últimos años, los avances en el manejo de los síndromes coronarios agudos ha permitido que un mayor número de pacientes superen el problema y gocen de una vida más prolongada. Sin embargo, sabemos también que por la remodelación ventricular y los cambios moleculares que se van presentando, un buen número de ellos progresará a la insuficiencia cardíaca. Durante las últimas dos décadas se han venido estudiando diversas drogas, agentes inotrópicos, inhibidores ECA, bloqueadores de receptores de angiotensina, bloqueadores adrenérgicos, nitratos, aldosterona, etc., algunos de los cuales quedaron en el camino, otros están en debate y otros tienen ya una indicación precisa y se utilizan con largueza.

Las endotelinas y sus tres isoformas (ET-1, ET-2, ET3) a través de sus dos receptores ET-A y ET-B son sustancias producidas, metabolizadas y excretadas por el endotelio vascular. Descubierta en 1988¹ como sustancia mediadora de la vasoconstricción, recientemente ha concitado la atención de los investigadores en el campo de la IC, sobretodo su forma predominante producida por los miocitos y las células endoteliales, la ET-1.

Diversos estudios están demostrando su rol en la IC². Así, los pacientes con IC y elevados niveles de ET1 tienen peor pronóstico que los que tienen niveles normales. Por otro lado, el bloqueo experimental invivo de los efectos biológicos de la ET-1 demostró que mejoraría la supervivencia.

Para determinar los efectos del antagonismo ET-1 en la IC, deben separarse sus efectos hemodinámicos de sus efectos cardíacos sobre la remodelación. En el primer caso, el antagonismo ET-1 en perros con IC tuvo efectos benéficos, bajando la presión arterial y la resistencia vascular sistémica, mientras elevaba el gasto cardíaco sugiriendo que el beneficio hemodinámico era mediado en parte por la eliminación del efecto vasoconstrictor de la ET- 1³. Por otro lado, el antagonismo del receptor ET-A en conejos con IC demostró lo siguiente: aumento de la velocidad de acortamiento ventricular y normalización de la respuesta inotropa de los miocitos a la estimulación con calcio extracelular y con B-antagonistas. En suma, el antagonismo ET-1 mejoraría la hemodinamia por su efecto vasodilatador y además restauraría la función contráctil del miocardio disfuncionante. Y en cuanto a la supervivencia, el antagonismo de los receptores ET-A en ratas insuficientes, mejoró la supervivencia, a la par que disminuyó la remodelación, la hipertrofia ventricular así como la congestión pulmonar.

De los estudios que se llevan a cabo, los investigadores deducen que el aumento de la ET-1 en la IC sería responsable de la vasocontricción severa, de la disfunción contráctil, del crecimiento cardíaco y de la citotoxicida, es decir, que la sobreexpresión de la ET-1 en la IC tendría efecto deletéreo y que antagonizando sus efectos biológicos mejoraría la supervivencia 4. Tabla N.º 1.

TABLA 1. MECANISMOS POTENCIALES POR LAS QUE LA
ENDOTELINA-1 PODRÍA MEDIAR LA PROGRESIÓN DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA.

• Toxicidad de los miocitos
• Hipertrofia miocítica o Vasoconstricción periférica
• Disminución de la contractilidad del ventrículo insuficiente
• Depósito de colágeno

Y en cuanto a la evidencia clínica sobre el rol de la ET-1 en la insuficiencia cardíaca, se están llevando a cabo dos tipos de ensayos, estudios que documenten las consecuencias hemodinámicas del bloqueo ET-1 y estudios para determinar su efecto sobre los parámetros clínicos y funcionales.

El primer estudio se hizo con infusión de bosentan (un antagonista no selectivo ET-1) versus placebo en 24 pacientes con IC clase NY-III, encontrándose una reducción de 14% en la presión arterial pulmonar media, 8% en la presión arterial media sistémica, 9% en la presión capilar (cuña), 17% en la resistencia vascular sistémica y 33% en la resistencia vascular pulmonar, con un incremento del índice cardíaco del 14% sin taquicardia compensadora⁵. Este estudio representó la primera demostración que la ET1 produce importante efecto vasoconstrictor en pacientes con IC y que su bloquep mejora su perfil hemodinámico. Sin embargo este fue un estudio a corto plazo, por lo que otro estudio de 36 pacientes a dos semanas demostró que los beneficios eran persistentes. Un hallazgo colateral importante fue que la reducción en la presión arterial no produjo una activación neurohumoral compensatoria.

Por sus efectos vasodilatadores, el bosentan también fue estudiado al azar en 393 pacientes, con hipertensión arterial esencial durante cuatro semanas. Se encontró una disminución significativa de la presión sin elevación concomitante de la frecuencia cardíaca ni de los niveles de epinefrina y angiotensina⁶.

Más recientemente se está investigando los efectos del tezosentan⁷ por vía endovenosa, un antagonista ET-1 competitivo especifico de los receptores ET-A y ET-B, en pacientes con IC descompensada. Se encontró que después de 6 horas de infusión había un incremento del índice cardíaco y una disminución de la presión capilar pulmonar, de la resistencia vascular sistémica y de la presión arterial media, todo ello sin incremento del índice cardíaco fue resultado de los efectos vasodilatadores del tezosentan. Actualmente se están desarrollando dos grandes ensayos multicéntricos. RITZ-1 y RITZ-2, diseñados para estudiar los beneficios clínicos y hemodinámicos de la tezosentan en pacientes con IC descompensada.

Debemos precisar sin embargo, que los beneficios hemodinámicos del bosentan o del tezosentan no necesariamente indican que su uso crónico producirá beneficios clínicos. Un estudio clínico con bosentan fue suspendido por alteraciones inexplicables en la función hepática. Un último ensayo clínico randomizado versus placebo, el ENABLE, se está llevando a cabo para estudiar los efectos del bosentan en 2000 pacientes con IC Clase NY-11-IV, esperándose que esté concluido en aproximadamente dos años.

De probarse los beneficios y la seguridad de los antagonistas de endotelina, una nueva alternativa ingresará al armamentario cardiológico contra la insuficiencia cardíaca.

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