IMPACTO DE LA BIOLOGÍA MOLECULAR EN CARDIOLOGÍA

DR. DANTE PEÑALOZA R.*

INTRODUCCIÓN

En las últimas décadas se ha logrado avances notables en Cardiología. El diagnóstico se ha perfeccionado con nuevas técnicas como el cateterismo cardiaco y la coronariografía, la ecocardiografía, la tomografía ultrarápida, la resonancia magnética y los métodos de medicina nuclear. En terapéutica se ha hecho progresos espectaculares como los transplantes de corazón, la cirugía coronaría y la corrección de las más complejas anomalías congénitas del corazón. Más recientemente los procedimientos de cardiología intervencionista logran, sin recurrir a la cirugía, la solución de problemas cardiacos y vasculares mediante el uso de catéteres especiales y stents, debiendo resaltarse en forma especial el tratamiento con esta técnica del infarto miocárdico agudo.

Estos notables progresos han creado la ilusión de que existe una solución definitiva para la enfermedad cardiaca. Personas que por años han sido portadores de factores de riesgo coronario (tabaco, hipertensión, hipercolesterolemia, diabetes, sobrepeso, inactividad física) nunca se sintieron enfermas hasta que sufrieron un evento coronario agudo (angina inestable. infarto miocárdico). Posteriormente fueron sometidas a angioplastía o a cirugía coronaría y consideran que tienen un corazón totalmente renovado. Muchos pacientes reinciden en su estilo de vida anterior y sufren un nuevo accidente cardiaco. Esto ocurre a pesar de las medidas que adopta el médico para eliminar los factores de riesgo. Estas medidas constituyen lo que se denomina prevención secundaria. Numerosos estudios clínicos han demostrado que una buena prevención secundaria disminuye la probabilidad de nuevos eventos cardiacos o complicaciones cerebrales^1-5.

En realidad el corazón operado es un corazón enfermo en el que la angioplastía o la cirugía ha solucionado el problema creado por las obstrucciones críticas pero persisten otros segmentos coronarios parcialmente ocluídos u otros con placas ateromatosas aún no detectadas. El beneficio es temporal a pesar de que pueda durar muchos años. Esta duración será mayor en la medida que se cumpla una efectiva prevención secundaria. Más aún, es necesario saber que la enfermedad del paciente no comenzó con el infarto miocárdico sino mucho antes, cuando sus factores de riesgo estaban plenamente vigentes a pesar de no tener señales clínicas de enfermedad. De allí la necesidad de hacer prevención primaria, es decir, de eliminar los factores de riesgo antes de que se manifieste la enfermedad. Estudios recientes de prevención primaria demuestran que es posible evitar la enfermedad⁶.

BIOLOGÍA CELULAR, MOLECULAR Y GENÉTICA EN CARDIOLOGÍA

Los hechos descritos han llevado al investigador a indagar por el verdadero inicio de la enfermedad. La respuesta la ha dado la Biología Celular, Molecular y Genética, disciplina básica que ha tenido un desarrollo explosivo en las dos últimas décadas. Las enfermedades cardiovasculares son en su mayoría entidades fenotípicas, es decir, el resultado de la interrelación entre predisposición genética y factores ambientales. El biólogo molecular investiga en un escenario que difiere del escenario clínico. Investiga a nivel de la célula, la molécula y el gen.

Estructura y Función Vascular. Agentes Neurohormonales. Receptores. Transductores de Señales. Mensajeros. Mediadores.

Un vaso arterial, coronario o carotídeo, tiene como componentes esenciales de su estructura el endotelio o revestimiento interno del vaso, circundado por una capa de células musculares lisas y una matriz extracelular o tejido de unión. Estas estructuras, consideradas hasta hace poco como componentes inertes de conductos útiles sólo para el paso del flujo sanguíneo, hoy se sabe que son verdaderas fuentes generadoras de productos biologicamente activos. El endotelio genera agentes que actúan en la circulación (función endocrina), en el mismo endotelio (función autocrina) y en el músculo liso vecino (función paracrina). Hay una constante interrelación entre estas estructuras y también entre ellas y las células sanguíneas (plaquetas, monocitos y linfocitos T) que son también fuentes de agentes biologicamente activos. El endotelio recibe además el estímulo de agentes generados en el sistema nervioso autónomo^7-9.

Los agentes neuro-hormonales (catecolaminas, angiotensina II, vasopresina, bradiquinina) son los primeros mensajeros que actúan en la membrana de las células a nivel de receptores a los que estimulan (agonistas) o inhiben (antagonistas). El mensaje es transmitido a estructuras enzimáticas denominadas transcluctores de señales que a su vez generan segundos y terceros mensajeros y finalmente la respuesta de la célula efectora (contracción del músculo liso, agregación plaquetaria, etc.) Los agentes neurohormonales pueden actuar directamente sobre la célula efectora pero generalmente lo hacen a través de mediadores generados por el endotelio (óxido nítrico, prostaciclina, endotelina-1) o por las células efectoras (GMPc, AMPc)^10-12.

Normalmente hay una armoniosa relación entre los agentes neurohormonales y también entre estos y los mediadores generados por el endotelio, de tal forma que hay un equilibrio (homeostasis) entre actividad vasodilatadora y vasoconstrictora, actividad proliferativa y antiproliferativa, actividad protrombótica y antitrombótica. Ello se traduce en un adecuado control de la presión arterial, de la perfusión coronaría y de la función cardiaca y renal¹³.

Los factores de riesgo determinan disfunción del endotelio, rompen el balance de fuerzas entre los agentes neurohormonales y generan nuevos agentes físicos o bioquímicos (lípidos oxidados, oxiradicales, etc.), todo lo cual deviene en predominio de las respuestas vasoconstrictora y proliferativa. Como resultado inicial hay incremento de la presión arterial y posteriormente hiperplasia y remodelamiento vascular, hipertrofia y remodelamiento ventricular, cambios estructurales que perpetúan la hipertensión arteria^14-17.

Si la agresión endotelial es mayor, incrementa la adhesión leucocitaria, los monocitos transponen la barrera endotelial, se convierten en macrófagos cargados de lípidos y finalmente se forma la placa ateromatosa con un núcleo lipídico y una cubierta fibrosa. Hay "placas vulnerables" con excesivo contenido de lípidos y una delgada cubierta fibrosa. Este es el tipo de placa cuya ruptura determina la oclusión trombótica de una arteria coronaria y como consecuencia el infarto miocárdico agudo. En la génesis de este accidente, más importante que el grado de estrechez coronaria es la vulnerabilidad de la placa ateromatosa^9,18-22.

La terapia molecular está dirigida a modificar y revertir las alteraciones ocurridas a nivel celular y molecular. En el caso de la hipertensión arterial, cuando usamos inhibidores ECA estamos bloqueando la generación de la ECA circulante y tisular y al mismo tiempo estimulamos la generación de bradiquinina. Como consecuencia, la función del endotelio se torna normal y gradualmente se revierten las alteraciones estructurales en los vasos y en el corazón. Esto y no la simple reducción de la presión arterial es el objetivo principal de la terapia antihipertensiva^23-25.

En cuanto a la aterosclerosis y la enfermedad coronaria, algunas drogas antiaterogénicas, tales como las estatinas, bloquean la síntesis de colesterol en la célula hepática inhibiendo a la coenzima HMG CoA reductasa²⁶. Se ha demostrado recientemente que una intensiva terapia antilipémica puede en pocos meses convertir una "placa vulnerable" en una "placa estable" con contenido lipídico escaso y cristalizado y con una gruesa cubierta fibrosa. La placa se torna en una estructura de firme consistencia y resistente a la ruptura, independientemente del grado de estenosis coronaria²⁷.

La terapia molecular se aplica también en los casos en que una "placa vulnerable" se fractura dando lugar a una oclusión trombótica y al infarto miocárdico agudo. Con la ruptura de la placa los macrófagos liberan el factor tisular que activa la cascada de la coagulación y conduce a la generación de trombina, poderosa enzima que convierte al fibrinógeno en fibrina y adicionalmente determina activación y agregación plaquetaria.

El trombo oclusivo es el resultado de la red de fibrina y el atrapamiento de las plaquetas. La terapia molecular tiene tres objetivos: 1) Lisis del trombo con el uso de fibrinolíticos obtenidos por la tecnología ADN recombinante (t-PA, r-PA, TNK-PA)^28-30. 2) Neutralizar la molécula trombina bloqueando su generación o inhibiendo su actividad para lo cual se usa los nuevos antitrombínicos obtenidos por ingeniería genética (Hirudin, Hirulog, TAP, APC)^31-32. 3) Bloquear la activación plaquetaria a nivel de los receptores de fibrinógeno de la membrana GP IIb/IIIa con el uso de anticuerpos monoclonales (ReoPro) o antagonistas competitivos (Integrilin)³³.

La Biología Molecular y Genética ha permitido descubrir que un defecto o mutación en el gen del receptor LDL a nivel hepático es el mecanismo responsable de la hipercolesterolemia familiar en la cual cifras muy elevadas de LDL conducen a prematura aterosclerosis y accidentes cardiacus y cerebrales³⁴. El gen del LDL defectuoso por una copia ha sido identificado en el cromosoma 1 y la tecnología ADN recombinante ha logrado modificar la errada información genética. Subsecuentemente, la técnica de transferencia genética ha logrado reemplazar en la célula hepática el gen defectuoso por una cop¡a normal del gen del receptor LDL. De este modo, la hipercolesterolemia farmiliar es la primera enfermedad cardiovasculas que se ha logrado controlar mediante la terapia genética^35,36.

De igual modo se ha logrado avances en la genética de la cardiomiopatía hipertrófica familiar entidad responsable por la mayoría de los casos de muerte súbita en atletas³⁷. En buena parte de estos pacientes se ha detectado una mutación en el gen de la miosina a nivel del cromosoma 14³⁸. Sin embargo, la entidad es poligenética y se ha detectado mutaciones en otros genes que corresponden a diversas estructuras del sacrómero. Tal complejidad ha dificultado la terapia de la entidad³⁹.

La técnica de transferencia de genes se está ensayando para evitar la reoclusión coronaria post-atigioplastía, uno de los mayores problemas de la Era de la Cardiología Intervencionista. Experimentalmente se intenta conferir al endotelio coronario mayor poder antiproliferativo, vasodilatador, antitrombótico y trombolítico mediante la transferencia de genes tales como PG12 y t-PA^40,41. Con el mismo fin se está usando la tecnología "anti-sense" que consiste en la administración, mediante stents o cartéteres especiales de oligonucleótidos que bloquean la sístesis proteica de genes proto-oncógenos (c-myb, c-myc) logrando de este modo atentuar la poliferación a nivel de la íntima y de la células músculares lisas⁴².

El fenómeno inverso, la inducción de proliferación de los miocitos cardiacos también es motivo de investigación. En el animal transgénico la manipulación del gen proto-oncógeno c-myc induce la replicación de miocitos. La meta final es utilizar las células así obtenidas para reemplazar las células necróticas del infarto miocárdico⁴³. Recientemente se ha logrado. primero en el animal experimental y luego en humanos, inducir hipertrofia del miocito en casos de cardiomiopatía dilatada con insuficiencia cardiaca. Esto ha sido posible con la administración del factor de crecimiento IGF-1 y con la hormona de crecimiento recombinada, agentes que han determinado incremento de la masa cardiaca y mejora la función miocárdiaca^44-46.

Finalmente, es de interés señalar que en animales con infarto miocárdiaco experimental, no sometidos a trombolisis, se ha logrado la reperfusión miocárdica por el proceso de angiogénesis inducida por el factor de crecimiento fibroblástico básico (bFGF)⁴⁷. Recientemente, con el mismo procedimiento se ha obtenido en humanos reperfusión por angiogénesis en casos de aterosclerosis obstructiva de miembros inferiores⁴⁸.

Es indudable que estamos asistiendo al desarrollo de una nueva era de la Farmacología Molecular Cardiovascular que permite la modulación de los mecanismos que regulan el tono y el crecimiento vascular, el crecimiento excesivo o deficitario del miocardio, la disfunción ventricular, la isquemia miocárdica, la injuria por reperfusión, las arritmias, las dislipidemias y las condiciones trombogénicas. Estos progresos así como las futuras perspectivas en la biología celular/molecular/genética aplicables a la Cardiología constituyen el contenido medular de importantes y recientes publicaciones^49-52.

La Biología Molecular nos ha permitido una visión más integral de la enfermedad cardiovascular y nos ha llevado al punto de partida de la enfermedad. Nos ha enseñado los mecanismos moleculares de la enfermedad y nos ha señalado las rutas para modular dichos mecanismos y lograr la reversión de las alteraciones a nivel celular, molecular y genético. En la época actual el cardiólogo tiene que aprovechar el enorme bagaje de conocimientos obtenidos con la medicina tradicional pero está obligado a incursionar en el ámbito de la Biología Molecular con la meta final de lograr una base sólida para el diagnóstico, tratamiento y prevención de las enfermedades cardiovasculares.

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