Revista Peruana de Cardiología : Setiembre - Diciembre 1997

 

HIPOTENSORES IMIDAZOLÍNICOS

DR. JOSE PARODI*


Rev. Perú Cardiol. 1997; XXIII (3): 91-5

El interés en los agentes antihipertensivos que actúan en forma central cerebral, ha sido recientemente renovado con el desarrollo de fármacos que están asociados a menores efectos adversos secundarios, como por ejemplo sedación y sequedad de boca.

Los hipotensores de acción central cerebral se distinguen actualmente en dos grupos: los de primera generación , entre los que figuran la clonidina y el alfa metil dopa, y de segunda generación como la moxonidina y la rilmenidina.


HIPOTENSORES DE ACCIÓN CENTRAL
CLASIFICACIÓN

PRIMERA GENERACIÓN SEGUNDA GENERACIÓN
Alfa Metil Dopa IMIDAZOLÍNICOS
Clonidina Moxonidina
Guanabenz (aminoguanidina) Rilmenidina
Guafacine  

 

Los grupos de Pascal Bousquet y Donald Reis, han conducido algunos interesantes experimentos que dieron luz al mecanismo de acción de las drogas que actúan a nivel del sistema nervioso central, liderando la descripción de las Imidazolinas.

La antigua droga de acción central , el alfa metil dopa, es un alfa2 agonista y su metabolito activo la alfa-metilnorepinefrina actúa uniéndose a los receptores alfa adrenérgicos cerebrales, predominantemente en el Tractus Solitario, determinando una disminución de la actividad del sistema nervioso simpático central y disminución de la presión arterial.

La Clonidina actúa similarmente uniéndose a alfa receptores, pero además se une a otros receptores no alfa adrenérgicos localizados en la médula ventrolateral. Debido a que estos receptores tienen afinidad con Imidazoles e Imidazolinas han sido denominados Receptores Imidazolínicos (RI).

Los hipotensores de segunda generación ejercen su principal acción a nivel de los RI1 (localizados en la médula oblongata, incluyendo la médula ventrolateral, área vasopresora del sistema nervioso central) y muy poco a nivel de receptores alfa adrenérgicos, considerados responsables de los mayores efectos secundarios de los hipotensores de primera generación. La Rilmenidina y la Moxonidina son drogas con especificidad por Receptores Imidazolínicos 1 (RI1). Ambas drogas tienen estructura similar a las imidazolinas y ejercen su acción hipotensora principalmente como agonistas RI1, lo que determina una disminución del flujo simpático de salida cerebral hacia el territorio cardiovascular produciendo hipotensión arterial en los hipertensos.

La acción hipotensora ejercida por los agonistas de receptores imidazolínicos no es bloqueada por estimulantes alfa simpáticos (epinefrina y norepinefrina) lo que sí ocurre con otros hipotensores agonistas alfa2 adrenérgicos.

MONOXIDINA

Hipotensor de acción central de segunda generación.
Formula molecular: C9H12Cin50
Nombre químico: 4-cloro-N-(imidazolidina-2-yildene)-6-metoxi-2-metil-5-pirinidina amina.

 



Exitación. Nor: norepinefrina; ACh.:acetil colina; RI1: receptores de imidazolina 1
Disminuido:(-); Aumentado:(++). Inhibición ¾|
Estimulación®



Los primeros ensayos habrían caracterizado a la moxonidina como un agonista total específico en los receptores alfa2. Recientes hallazgos señalan que también enlaza, en gran parte, en forma selectiva y específica a los receptores de imidazolina en el SNC. Esta acción disminuye el flujo simpático de salida cerebral y la actividad simpática periférica y en consecuencia una disminución de la presión sanguínea con disminución de la resistencia vascular periférica, lo cual se evidencia con un descenso en la concentración de noradrenalina del plasma. También se señala, bloquea el sistema renina angiotensina aldosterona (R.A.A.) a nivel renal, disminuyendo la actividad de renina plasmática en un 23% (Mitrovic 1991)8.

Los estudios comparativos han demostrado que la moxonidina es comparable con el captopril, enalapril, nifedipina retardada, hidroclorotiazida, prazosina, y clonidia en términos de su eficacia antihipertensiva. Ha probado ser bien tolerada, presentándose ocasionalmente, efectos colaterales como sequedad de boca, cansancio, dolores de cabeza, vértigos, trastornos en el sueño, debilidad en las piernas, dolores gastrointestinales, y en casos aislados, reacciones alérgicas en la piel, generalmente solo al inicio del tratamiento. En un estudio,la "boca seca" se presentó en el 20% con moxonidina y en el 47% con clonidina46. Se ha señalado conduce a regresión significativa de la hipertrofia ventricular izquierda9.

Ha sido considerado como un antihipertensivo confiable, adecuado para tratamientos prolongados de hipertensos de todas las edades por encima de los 16 años.

La eficacia de la moxonidina no disminuye dentro de los 24 meses, no tiene efecto significativo en el índice cardíaco o en los parámetros de laboratorio y no existe problemas de retiro (fenómeno de rebote).

Su absorción es del 90%, la biodisponibilidad es muy elevada (88%) y los niveles de plasma pico son alcanzados 30-180 min.

La moxonidina y sus metabolitos son casi íntegramente eliminados por la vía renal.

La vida media en el plasma es de 2 a 3 horas, sin embargo su vida media biológica se prolonga permitiendo su administración una vez al día, lo cual ha sugerido que su acción a nivel del S.N.C. es más prolongada.

La moxonidina es capaz de ser combinada en forma efectiva con otros hipotensores.

Si bien no se ha observado deterioro de la función renal, ni disminución de la filtración glomerular, se recomienda reducir la dosis en pacientes con deterioro de función renal para evitar acumulación de la droga. Cuando se combina con betabloqueadores, la regulación contadora (rebote) de la presión sanguínea se puede incrementar si primero se suspende la moxonidina.

Aunque no parece tener mayor efecto sedante que la clonidina, la moxonidina puede potenciar los efectos del alcohol, sedantes e hipnóticos.


CONTRAINDICACIONES

No debe ser suministrada a pacientes con:

• Síndrome del seno enfermo
• Bradicardia en reposo menor de 50 latidos por min.
• Trastornos de conducción A.V.
• Insuficiencia cardíaca NYHA IV.
• Insuficiencia coronaria severa
• Angina de pecho inestable.
• Enfermedades hepáticas severas

No se tiene experiencia de su uso durante embarazo, epilepsia. Parkinson, depresión, glaucoma, lactancia,enfermedad de Raynaud y claudicación intermitente. La dosis diaria de moxonidina recomendada es de 0,2 mg diarios, no deberá excederse de una dosis simple de 0,4 mg ni de una dosis diaria de 0,6mg.


RILMENIDINA

La rilmenidina es una droga con especificidad por los receptores imidazolínicos. Su acción agonista sobre estos receptoressa nivel, de la médula véntrolateral,rostral explica su efecto hipotensor. (Montastuc), 1989;Safar 1989; Gómez y col, 1991).

La rilmenidina es una oxazolina, o 2 ((dicyclopropyl-methyl) amino) 2-oxazolina (S 3341), estruccturalmente similar a imidazolinas.

Debido a que no es considerado un alfa2 agonista es que se explica el tener menos efectos secundarios que los hipotensores de acción central de primera generación, como por ejemplo, menos sedación, sequedad de boca y fatiga15,16.

Un estudio en ancianos mostró que rilmenidina fue tan efectiva como la alfa metil dopa27. En otro estudio, 88 ancianos fueron randomizados asignándose 8 semanas de monoterapia con rilmenidina 1mg o hidroclorotiazida (HCTZ)25. La dosis fue doblada si a las 4 semanas la presión diastólica en supino era mayor de 90 mmHg. La dosis hubo de ser doblada en el 15 % de pacientes en el grupo de rilmenidina y en el 11% en el grupo de HCTZ. El control de la presión arterial diatólica por debajo de 90 mmHg. se alcanzó en el 67% con rimeldina y en el 75% con HCTZ. La rilmenidina fue bien tolerada por estos pacientes, siendo los principales efectos secundarios sequedad de boca y somnolencia. No se presentaron los cambios químicos producidos por los diuréticos como hiperuricemia, hipokalemia ni hiponatremia.

Un estudio de largo plazo de un año de seguimiento evaluó la presión sanguínea en 2635 paccientes no seleccionados, incluyendo ancianos y pacientes con dislipidemia, insuficiencia renal crónica, angina de pecho e insuficiencia cardíaca crónica26 . El control de la presión arterial fue similar y la incidencia de efectos secundarios no fue difeferente entre aquellos con morbilidad asociada y entre los que no la tenían. Se consideró alentador el hecho de la buena tolerancia de los ancianos a este hipotensor de acción central5.

La rilmenidina no produjo efectos perjudiciales en pacientes con diabetes mellitus, insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal crónica, angina de pecho ni en pacientes con dislipidemia.

Como su principal vía de eliminación es renal se aconseja disminuir dosis y/o frecuencia de su administración en pacientes con depuración de creatinina igual o menor de 18 ml/min/m2.

Se ha señalado un efecto de disminución de los niveles plasmático de retina, adrenalina y noradrenalina consistentemente con la inhibición central del tono simpático28,3 en pacientes con hipotensores de acción central de segunda generación.

También menor incidencia de ortostatismo, en comparación con los de primera generación.

No se ha reportado efecto de supresión brusca, tanto en estudios en animales ni en humanos29.

Hay evidencias en estudios que el rilmenidine y la moxonidina promueven la excresión renal de sodio por mecanismos tanto centrales cerebrales como a nivel renal, en las ratas anestesiadas.

Al momento no hay evidencia que los hipotensores de acción central de 1a generación afecten el balance de sal y agua en forma diferente que los de 2da generación. Se ha reportado disminución de la hipertrofia ventricular izquierda en hipertensos tratados con rilmenidina a largo plazo23.

Se ha señalado efecto neuroprotector de la rilmenidina en el infarto isquémico en animales por su interacción con los receptores de imidazo-lina122, disminuyendo la extensión del área infartada. Este efecto nueroprotector del agonismo RI1 podría ocurrir por estímulo selectivo del ingreso del calcio al astrocito, disminuyendo su ingreso a las neuronas.


RECEPTORES IMIDAZOLÍNICOS Y TERRITORIO VASCULAR PERIFÉRICO

La célula muscular lisa vascular expresa receptores imidazolínicos.Los agentes que actúan a nivel de receptores imidazolínicos del músculo vascular liso pueden ser de utilidad en el tratamiento de la hiperplasia vascular30. La rilmenidina aumentó la distensibilidad o compliance de la arteria braquial-23.


RECEPTORES IMIDAZOLÍNICOS (RI1) Y SÍNDROME METABÓLICO "X"

En el síndrome metabólico "X", la hipertensión arterial se encuentra asociada a obesidad hipertrigliceridemia, sobre- peso e hiperinsulinemia. Tanto en la teoría de Lansberg, quien postula un rol patogénico inicial a la resistencia tisular a la insulina y la compensatoria hiperinsulinemia como causa de hipertensión arterial vía estimulación simpática; como en la teoría propuesta por Julius, quien asigna a la hiperactividad simpática el evento patogénico primario de la hiperinsulinemia. En ambos casos la actividad del sistema nervioso simpático juega un rol patogénico importante en la hipertensión arterial esencial. Estudios de resistencia a la insulina en modelos animales, en ratas alimentadas con fructosa12 y ratas obesas espontáneamente hipertensas13, sugieren que la moxonidina podría también tener efectos favorables en otros aspectos del síndrome metabólico además de su efecto hipotensor. Del mismo modo se ha señalado su efecto favorable en el síndrome metabólico 'X' en humanos14.


ANTICUERPOS ANTI-IMIDAZOLÍNICOS

Es interesante que se ha encontrado una sustancia inmunoreactiva similar a la imidazolina (Imidazoline like) en altos niveles en el suero humano de pacientes hipertensos (en el 30%), pudiendo llegar a tener concentraciones tan altas como diez veces mayores de las encontradas en pacientes normótensos31.

Un nivel sérico alto anormal de estas sustancias, podría por tanto, estar asociado con ciertas formas de la hipertensión arterial esencial.

Así mismo, se han descrito sustancias inmunoreactivas parecidas a la clonidina (clonidina like) en altos niveles plasmáticos, en la hipertensión inducida por el embarazo. Ambas sustancias podrían ser idénticas e intervendrían produciendo elevación de la presión arterial37. Estos conocimientos aportarían un nuevo enfoque etiopatogénico de la hipertensión arterial esencial.

Podríamos concluir diciendo que con el conocimiento de los nuevos receptores imidazolínicos a nivel central cerebral, se ha abierto un campo muy interesante para una mejor interpretación de los mecanismos regulatorios de la presión arterial y por ende una nueva perspectiva en su etiopatogenia y tratamiento.

Los hipotensores imidazolínicos se han señalado como principalmente útiles para aquellos médicos que piensan que el sistema nervioso central simpático influye determinantemente en la hipertensión arterial esencial, como podría ser en jóvenes simpático-tónicos con una circulación hiperdinámica45.

 

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