Revista Peruana de Cardiología : Setiembre - Diciembre 1997

 

ANTAGONISTAS DEL CALCIO EN LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL

DR. OSCAR ALVARADO C.*


Rev. Perú Cardiol. 1997; XXIII (3): 96-3



INTRODUCCIÓN

Los antagonistas o bloqueantes del calcio son una serie de compuestos orgánicos cuyas fórmulas difieren profundamente entre sí, pero tiene el común denominador de bloquear las corrientes iónicas del calcio a través de los canales lentos de la membrana celular e impedir la entrada de este ion al citoplasma.

La presencia del calcio es imprescindible para la contractilidad muscular y de acuerdo con la diferente reserva de este ion en el retículo sarcoplasmático de las miofibrillas, su ausencia se hace notar con mayor intensidad en el músculo liso que en el miocardio y el músculo estriado. Por esta razón, la acción de los antagonistas del calcio es mayor sobre el músculo liso de las paredes.

Los primeros compuestos datan del comienzo de la década de los años 60, por sus efectos inotrópicos negativos que en cierta forma son antagonizados por las catecolaminas, se les consideró a inicio como bloqueantes betaadrenérgicos.

Fue Fleckenstein, en 1967, quien comprobó sus acciones específicas1.

La efectividad para disminuir el tono muscular de la pared arterial y reducir el vasaespasmo condujo sus primeras indicaciones en la cardiopatía isquémica, especialmente en la angina estable y la angina vasoespástica. La acción hiotensora fue un hallazgo secundario que generó su utilización en la hipertensión arterial2.

El calcio iónico se requiere para los procesos biológicos activos y puede actuar de dos maneras:
-como estructura estabilizadora, como sucede en el hueso, y
-como transductor de señales, como sucede por ejemplo cuando los iones calcio (Ca2+) activan la contracción muscular.

De todas las técnicas con las que se determina el Ca2+ citosólico, únicamente las sondas fluorescentes y la espectroscopía RMN son adecuadas para determinar las variaciones transitorias de Ca2+. Aunque la entrada de iones Ca2+ resulta obligada para la liberación de neurotrasmisores, los antagonistas del calcio pueden activar directamente la liberación de neurotrasmisores a través de un mecanismo que no depende de una respuesta refleja3. La liberación tiene lugar por la apertura de gránulos de almacenamiento. En este sentido, la potencia relativa de los antagonistas del calcio es como sigue: felodipino > nicardipino > nifedipino > verapamilo > amlodipino = diltiazem. Nunca debe infravalorarse la posible relevancia clínica de estas diferencias en potencia, porque existen muchas situaciones en donde la descarga de transmisores dista de resultar deseable, como en el infarto del miocardio y la insuficiencia cardíaca.

Los canales selectivos de Ca2+, que representan el lugar de acción de los antagonistas del calcio, se hallan repartidos de manera extensa, pero diferente, en los distintos tejidos como corazón, pulmones, vasos sanguíneos, útero, brónquios, corteza cerebral y otras regiones del encéfalo.

Los canales voltaje-dependientes de Ca2+, de la membrana se subdividen en 4 tipos fundamentales según su electrofisiología y sensibilidad a ciertos fármacos y toxinas. Estos canales se denominan en la actualidad:

Canales L: De activación prolongada y alta conductancia. Localizados en el músculo esquelético, cardíaco y vascular. Función: Contracción

Canales T: De apertura transitoria (localizados en tejidos marcapasos). Función: entrada Ca2+ a niveles negativos de potencial de membrana.

Canales N: Ni L ni T, o neuronales. Función: liberación de transmisores en los sinaptosomas cerebrales.

Canales P: Localizados en las células Purkinge del cerebelo.

Canales R: Sus características están siendo estudiadas.

Los "bloqueantes" específicos de estos canales son:

Canales L: antagonistas del Calcio;

Canales T: iones níquel, amilorida y mibefradil

Canales N: conotoxina omega (veneno de un molusco marino) y-

Canales P: veneno de las arañas de chimenea.

Los canales tipo L de Ca2+, se componen de diversas sub unidades: alfa 1, alfa 2, beta, gama y delta.

Los lugares de unión a los antagonistas del calcio son heterogéneos. Se conocen tres lugares de reconocimiento de las dihidropiridinas, a las que se accede desde la superficie extracelular de la membrana. En cambio, el lugar de reconocimiento de las fenilolquilamidas (verapamilo) se sitúa dentro de la célula y se extiende hasta la cadena carboxiterminal del complejo. El Mibefradil se une a un sitio nuevo y único del canal de calcio y puede competitivamente, inhibir o desplazar al diltiazem, al verapamil, etc. Sin unirse al receptor de la dihidropiridina. Hasta cierto punto, el inicio lento de los efectos del amilodipino y, en parte, su perfil farmacológico especial son consecuencia de la ionización de la molécula al pH fisiológico normal, que "impide" su aproximación a los lugares de unión.

 

PROPIEDADES QUÍMICAS

Es conveniente separar los fármacos de este grupo en antagonistas de "primera" o "segunda" generación. Esta división arbitraria sitúa a los prototipos verapamilo, nifedipino, y diltiazen en la 1ª generación y a los demás en la segunda (Tabla 1). Esta clasificación no se basa únicamente en el momento en que se sintetizaron sino que incluye algunos fármacos de reciente desarrollo en la categoría de "segunda" generación sugiere que poseen ciertas ventajas con respecto a sus predecesores, Así, por ejemplo, algunos muestran mayor selectividad tisular que los antagonistas de 1ª generación, poseen una mayor duración de acción o bien otras propiedades diferenciadoras. No debe extrañar que muchos antagonistas de la "segunda generación" derivan de los prototipos o antagonistas de la primera generación".

 

Tabla 1. Antogonistas del Calcio de Primera y Segunda Generación

A. Muestran interacción con los lugares de reconocimiento de las fenilalquilaminas en la subunidad 1 del Canal de Ca2+
Prototipo de la primera generación Verapamillo
Segunda generación Galopamilo
Anipamilo
RO5967
Falipamilo
B. Muestran interacción con los lugarres de reconocimiento de las dihidropiridinas en la subunidad alfa 1 del canal dde Ca2+
Prototipo de la primera generación Nifedipino
Segunda generación Amlodipino
Felodipino
Isradipino
Nicardipino
Nimodipino
Nisoldipino
Nitrendipino
C. Muestran interacción con los lugares de reconocimiento de las benzotiazepinas en la subunidad alfa 1 del canal Ca2+
Prototipo de la primera generación Diltiazem
Segunda generación Clentiazem

 

Tabla 2. Selectividad Tisular
Antagonistas del Calcio Miocardio Vasos Sanguineos Tejidos de Conducción y Nodal Músculo esquelético
Amlodipino + ++++ - -
Diltiazem + + + -
Galopamilo + + + -
Nifedipino + ++ - -
Nimodipino + ++++ - -
Nisoldipino + ++++ - -
Nitrendipino + +++   -
Verapamilo + + + -

 



LOS ANTAGONISTAS DEL CALCIO EN LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL

La participación de los iones Ca2+ en la contracción del músculo liso es un fenómeno perfectamente conocido. El Ca2+ se puede originar de dos fuentes:

  • el Ca2+ extracelular, que penetra fundamentalmente a través de los canales de Ca2+ de tipo L y,

  • el Ca2+ de los depósitos intracelulares que es liberado tras recibir la señal correspondiente (ejemplo: la del neurotrasmisor noradrenalina).

Independientemente de la fuente, el Ca2+ conocido como calcio activador, se une a una proteína reguladora, la calmodulina que forma complejo con el calcio y activa la enzima protein-cinasa que a su vez facilita la fosforilación de la miosina. El acontecimiento clave es la fosforilación de la miosina, que entra en contacto con la actina y se produce la contracción. Como la característica esencial de la hipertensión es el aumento de las resistencias vasculares periféricas y puesto que la contracción del músculo liso depende del Ca2+(4), los antagonistas del Ca2+ constituyen un tratamiento eficaz en esta situación, siempre que:

  • una proporción considerable de Ca2+, que interviene en los acontecimientos que culminan con la contracción penetre en el citosol a través de los canales de Ca2+ tipo L; y

  • contrarrestan algunos de los otros efectos de la hipertensión, como la hipertrofia cardíaca y la ateroesclerosis.

 

Existen diferentes razones para argumentar que el exceso en la entrada de la Ca2+, a través de los canales selectivos de Ca2+ tipo L contribuye al aumento de las resistencias vasculares inducido por la hipertensión arterial5. Así:

  • La entrada en exceso de Ca2+, ocurre porque se prolonga el tiempo de apertura de los canales tipo L, resultando un incremento de los depósitos intracelulares de Ca2+ intercambiable.

  • En las células del músculo liso la curva de concentración de Ca2+ - tensión presenta una pendiente muy acentuada, por lo que se requiere muy poca cantidad de Ca2+ adicional para poner en marcha una respuesta excesiva.

  • El aumento del tono arteriolar se contrarresta añadiendo un antagonista del calcio6.

Se admite que la etiología de la hipertensión arterial es muy compleja y multifactorial, involucrando diferentes factores como:

• predisposición genética de la enfermedad;
• funcionamiento anormal de los canales Ca2+ de tipo L, que implica un aumento relativo del número de canales funcionales, así como del tiempo de apertura de cada canal;

  • una actividad simpática excesiva, asociada a un nivel incrementado de noradrenalina circulante o a hipersensibilidad a las caterolaminas plasmáticas:

  • liberación excesiva de antacoides y paracoides locales, tales como la angiotensina II, la endotelina I y la vasopresina;

  • cambios estructurales de los vasos de resistencia inducidos por la presión arteria7.

  • aumento del Ca2+, intracelular en las células de músculo liso vascular8.

Teniendo en cuenta todos estos elementos, sería muy difícil descartar a los antagonistas del calcio de la lista de fármacos potencialmente útiles en la hipertensión, a menos que sus efectos secundarios superen a sus acciones benéficas.

Los antagonistas del calcio reducen la presión arterial sistólica y diastólica:

• sin causar hipertensión artostática ni postural:
• sin provocar retención de agua ni sodio:
• sin alterar el patrón circadiano de la presión arterial:
• sin alterar el perfil lipídico en el plasma:
• no retiene el ácido úrico, no altera la glicemia:
• mantienen o mejoran el flujo sanguíneo renal:
• la disminución de la presión arterial que provocan no desencadena siempre un incremento mantenido de renina o angiotensina II:

• sin embargo, en las fases agudas, pueden aumentar los niveles plasmáticos de noradrenalina debido:

a) liberación del neurotrasmisor simpático estimulada por vía refleja en respuesta a la caída brusca de las resistencias vasculares periféricas; y al

b) efecto estimulante directo de la liberación de noradrenalina a partir de los gránulos de almacenamiento.



Las limitaciones inherentes a estos fármacos son:

1.- Su efecto inotrópico negativo;
2.- En el caso del nifedipino la rapidez de la caída de la presión arterial, que provoca taquicardia refleja y la estimulación de los sistemas simpático y de renina-agiotensina. Los preparados de liberación prolongada tratan de modificar estas respuestas no deseadas;

3.- El efecto depresor del verapamilo, y en menor medida, del diltiazem sobre el sistema de conducción, determina bradicardia sostenida en algunos casos.

4.- La reducida vida media plasmática obliga a administrar dosis múltiples, a excepción del amlodipino.

5.- Las dosis terapéuticas suelen asociarse a efectos secundarios como estreñimiento, bradicardia, edemas. El uso de los antagonistas del calcio con selectividad vascular evitaría algunos de estos problemas, especialmente aquellos asociados al efecto bradicardizante del verapamilo y del diltiazem y a la actividad cardiodepresora de los tres prototipos. La hipertensión arterial es una enfermedad vascular que suele acompañarse de una disminución, y no de un aumento, del gasto cardíaco y del volumen por latido, por lo que es lógico elegir un antagonista del calcio con selectividad vascular, que no estimule la liberación de catecolamina, el problema sería saber si siguen siendo eficaces. En el momento actual, los antagonistas con selectividad vascular comparten dos características: todos derivan de las dihidropiridinas y, como consecuencia de su selectividad, constituyen una alternativa lógica en el tratamiento de la hipertensión arterial. Sin embargo, existen diferencias entre los diferentes fármacos vasculo selectivos, así el amlodipino no modifica la nor-adrenalida plasmática9, el felodipino provoca un aumento que persiste a menudo en el tratamiento prolongado10. En el caso del amlodipino11 su efecto hipotensor tiene lugar sin que aumente la frecuencia cardíaca, mientras que el felodipino suele producir una taquicardia refleja12. El amlodipino como consecuencia de su prolongada vida media plasmática y elevada biodisponibilidad puede ser administrado en una sola dosis al día; por otro lado su acción se inicia lentamente y la posibilidad de producir cambios reflejos en la frecuencia cardíaca es bastante remota, no produce cambios de volumen plasmático ni de retención de Na+, ni tampoco presenta alteraciones significativas en el lípodograma.


Los antagonistas con selectividad vascular reducen la presión sistémica al disminuir las resistencias vasculares periféricas y no a cambios del gasto cardíaco ni a una deplección del volumen. Posiblemente el nifedipino cumpla con los requisitos de ser un antagonista selectivo al ejercer su mejor efecto sobre los vasos en comparación con el miocardio, y además no tiene efecto (o muy poco) sobre el tejido nodal o la conducción auriculoventricular; el problema es que su selectividad por los vasos se asocia a una rápida captación y distribución plasmática, así como una rápida velocidad de fijación a su "receptor" en el complejo del canal de Ca2+, por este motivo produce una vasodilatación periférica rápida. En consecuencia se estimula el sistema nervioso autonómico, determinando un incremento rápido y significativo de la frecuencia cardíaca, lo que obliga a administrar tratamiento concomitante con Beta-bloqueador o bien un preparado de liberación prolongada.

 

PROPIEDADES ADICIONALES

Las observaciones clínicas y de laboratorio obtenidas con los prototipos de los antagonistas del calcio han revelado algunas propiedades interesantes y posiblemente inesperadas, pero clínicamente útiles de estos fármacos. Así, se sabe que interfieren en los procesos que conducen al desarrollo aterogénico, retrasan la hipertrofia ventricular izquierda inducida por la hipertensión, inhiben el crecimiento de las células cancerosas13, mejoran la viabilidad de los órganos conservados14, protegen frente al efecto destructor de los radicales libres15 y actúan como antiepilépticos o potencian los efectos antipalúdicos de la cloroquina16. Estas propiedades, o por lo menos algunas de ellas, deberían ser mantenidas en la nueva generación de antagonistas del calcio.


FACTORES QUE MODIFICAN FARMACOCINECIA

Edad:

La edad influye en los niveles plasmáticos de algunos antagonistas del calcio

• Nifedipino: las contraindicaciones son bastante elevadas en el anciano.
• Felodipino: puede triplicar su concentración en ancianos.
• Amlodipino: vida media prolongada en el anciano.

Parte de estas diferencias es consecuencia de la variación en el volumen de distribución entre pacientes jóvenes y ancianos, pero también existen otros factores como el aclaramiento plasmático.

Función renal:

La farmacocinética del amlodipino y felodipino, diltiazem, nisoldipino, se modifica discretamente en los estados clínicos de insuficiencia renal. Por el contrario la vida media del nitrendipino se prolonga en estos casos, por un aumento del volumen de distribución.


Enfermedad hepática:

El amlodipino, el nitrendipino, el felodipino, nisoldipino prolongan su vida media en enfermos con disfunción hepática.

Los antagonistas se metabolizan en el hígado y por lo tanto hay que ajustar cuidadosamente la posología en estos casos.


Interacciones con otros fármacos:

a) Digoxina: Muchos antagonistas del calcio aumentan los niveles plasmáticos de la digoxina, si bien los mecanismos pueden diferir.

Verapamilo: La concentración sérica aumenta hasta un 65%17 y es debido a un menor aclaramiento renal, que a su vez es consecuencia de una disminución de la secreción tubular. Además, el verapamilo también reduce el aclaramiento metabólico (no renal) y el volumen de distribución de la digoxina.

Galopamilo: Es un derivado del verapamilo, incrementa también los niveles plasmáticos de la digoxina, pero es menos pronunciada que la de su precursor.

Díltiazem: Incrementa entre un 20 y 60%, no afecta la vida media de eliminación, la unión a las proteínas plasmáticas, ni el volumen de distribución. Este antagonista no altera la farmacocinética de la digoxina.

Nifedipino: Los efectos son bastantes discretos. La explicación del incremento es desconocida.

Felodipino: Incrementa la digoxina plasmática a niveles semejantes que el verapamilo.

Nitrendipino: Semejante al anterior.

Amlodipino: No altera los niveles plasmáticos de la digoxina en equilibrio ni su aclaramiento renal18,19.

b) Cimetidina: No existen pruebas de interacción con el amlodipino; con el nifedipino, felodipino, verapamilo, diltiazem, se observa un incremento del 100%. La cimetidina aumenta la biodisponibilidad de algunos antagonistas del calcio, debido al efecto inhibitorio de este preparado sobre la actividad oxidasa que interviene en el metabolismo hepático de estos fármacos.


c) Nitroglicerina:
No se ha reportado interacción.

d) Bloqueo de los receptores Beta - adrenérgicos: El atenolol aumenta la concentración plasmática máxima del nitrendipino cuando ambos fármacos se asocian, el atenolol disminuye a la mitad la velocidad con la que el nitrendipino se eliminaba de la circulación.

Los betabloqueadores aumentan, de hecho, los niveles plasmáticos de los antagonistas.

 

VER REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Fleckenstein A., Kammermeier H., Goring H., Freund H., Grün G., Kienle A, Zum Wirkungsmechanismuos neuartiger Koronardilatoren nit gleichzeitig sauerstoff - einsparenden Myocard - effecten - Prenilamin und Iproveratril. 2 Kreislaufforschg 1997; 56: 716 - 858.

2. Buhler FR, Hultren R, Coleium channel blockers: A pathophysiologically based antihypertensive treatment concept for the future? (Editorial) Eur J Clin Invest 1982; 12: 1 - 3.

3. Terland O, Gronberg M, Flatmark, The effect of calcium channel blockers on the H+ - AT Pase and bioenergetics of catecholamine storage versides. Eur J Pharmacol 207: 37 - 41.

4. Winfred G. Nayler, Amlodipino. Springer - Verlag Ibérica, 1993.

5. Nayler Ng, Calcium Antagonists. Academic Press, London. pp 1 - 339, 1986.

6. Van Brecman C, Cauvinc, Johns A, Leigton P, Yamamoto, Ca2+ regulation of vascular sooth musde. Fed. Proc. 45: 2746 - 2751, 1986.

7. Mulvany MJ, the development and regresion of vascular hypertrophy J. Cardiovasc Pharmacol 19 (Suppl 2) 522 - 527, 1992.

8. Papageoriou P, Morgan KG. Increased Ca2+ signalling after alfa adrenoreceptor activation in vascular hypertrophy.

9. Kaplan NM Amlodipine in the treatment of hypertension. Postgrad Med J, 67 (Suppl 5): 55 - 519, 1991.

10. Elmfeldt D, Hedner T, Westerling S, Felodipine in hypertension: a review. J. Cardiovasc Pharmacol 10. 5154 - 5160. 1987

11. Hernández R., Carvajal AR, y colb. The effects of the calcium antagonist amlodipine on blood pressure and platelet aggregation in hypertensive patients Postgrad Med J67. 538 - 540. 1991.

12. Aberg H, Lindsyo M. Morlin B. Comparative trial of felodipine and nifedipine in refractory hypertension. Drugs 29 (Suppl 2): 117 - 123. 1987.

13. Taylor JM, Simpson RV. Inhibition of cancer cell growth by calcium channel antagonists in the atymic mouse. Cancer Res. 52: 2413 - 2418. 1992

14. Cheng S, Ragsdale JR, Sasaki AW, Lee RG, Dreney G.W, Pinson CW. Verapanil improves rat hepatic preservation with UW solution. J. surg. Res 50: 560 - 564. 1991.

15. Mak IT, Wglickiwb, antioxidant effects of calcium channel blockers against free radica in jury in endotelial cells. Correlation of Protection with preservation of glutathione levels. Cir. Res 70: 1099 - 1103

16. Deloron P, Basco LK, Gubois B, Gaudin C, In vitro and in vivo potentation of chloronquine against malaria parasites by an enantioner of amlodipine. Antimicrob Agents Chemother 35: 1338 - 1442. 1991.

17. Klein HO, Kaplinsky E, Veropamil and digoxin: their respective effects on atrial fibrillation and their interaction. Am J Cariol 50: 894 - 902. 1982.

18. Schwartz J B, Effects of amlodipine on steady-state digoxin concen trations and renal digoxin clearence. J Cardiovasc Pharmacol 12:1-5. 1988

19.   Murdoch D, Heel RC. Amlodipine. A review of its pharmnacodynamic and pharmacokinetic proporties, and therpentic use in cardiovascular discose, Drug 41: 478 - 505. 1991.