| RADICALES LIBRES EN LA PATOLOGIA CARDIOVASCULAR SU IMPORTANCIA
DR. RAÚL GAMBOA
Recientemente se ha despertado un creciente interés en el estudio de los radicales libres en los sistemas biológicos, no sólo desde el punto de vista fisiológico a nivel molecular, sino en su comportamiento en diferentes patologías (1). Simultáneamente, la aplicación de sustancias con propiedades modificatorias de los radicales libres, o la creación de fármacos específicos que los barran intra y extracelularmente, o que eviten su formación con miras a modificar la evolución de procesos patológicos, ha logrado expandir el horizonte terapéutico de la farmacología moderna (1). Es sorprendente el hecho que nuestras vidas dependen del oxígeno, pero este mismo vital elemento en condiciones adversas, se torna en un poderoso e implacable oxidante con efectos deleterios en todos los tejidos humanos.
RADICALES LIBRES Se entiende por Radical al grupo de átomos que se comportan como una unidad, Se entiende como Radical Libre a la especie química capaz de existir independientemente y que contiene uno o más electrones no apareados. Se forman por ganancia o pérdida de electrones, o por ruptura de enlaces covalentes. Este fenómeno trae consigo propiedades de atracción paramagnética con comportamiento muy reactivo, mediante acciones directas o indirectas reversibles o irreversibles, en los tejidos vivos (3).
CONCEPTO DE OXIDACIÒN Y REDUCCIÒN Oxídacíón: consiste en el proceso de pérdida de electrones por un átomo o molécula. Reducción: consiste en ganancia de electrones por un átomo o molécula. Agente Oxidante: es capaz de absorver electrones de la molécula a la cual oxida. Agente Reductor: es un donador de electrones. Agente Antioxidante: aquel que en bajas concentraciones retarda la oxidación del substrato. Si se añade un electrón a la molécula 02. se formará el radical superóxido (02). Sí se añade otro electrón más, se formará el ion peróxido, que propiamente no es un radical ya que no hay electrón "suelto" o no-apareado. De ahí que hoy se prefiera hablar de Especies Reactivas de Oxígeno, incluyendo entre otras al Oxido Nítrico (Factor Relajante derívado del Endotelio) (3).
ESPECIES REACTIVAS DE OXÍGENO Desde el punto de vista fisiopatológico son de interés las siguientes especies reactivas de oxígeno: (02): Superóxido. Involucrado en procesos de autooxidación. Producido básicamente por la membrana de los neutrófilos. Otra fuente importante es la xantinooxidasa (XO) a nivel de endotelio y cadena de transporte de electrones en la mitocondria. HO2: Perhidroxi. Radical libre liposoluble. H2O2: Peróxido de Hidrógeno. Tóxico de mitocondrias y DNA. Ocasiona disbalance autonómico entre receptores muscarínicos (constrictores) y receptores beta (vaso relajadores), a favor de los muscarínicos. OH: Hidroxilo es el más reactivo de todos. Acción directa sobre el DNA. RO: (alcoxi) y Roo (peroxi). Involucrados en la peroxídación lipídica. HOCL: Acido hipocloroso. Tiene gran papel en el daño tisular directo y a distancia en el proceso de inflamación. Se combina con aminas de bajo peso molecular formando las cloraminas (los segundos tóxicos mensajeros). NO: Oxido Nítrico (FRDE=Factor Relajante Derivado del Endotelio), papel benéfico principalmente dilatador. Donde quiera que en un organismo se produzca un disbalance entre sustancias pro oxidantes y antioxidantes con predominio de las oxidantes, resulta un proceso mórbido llamado STRESS OXIDATIVO en el cual se producen radicales libres.
FUENTES DE RADICALES LIBRES Los Radicales Libres pueden ser producidos exógena y endógenamente:
FUENTES EXÓGENAS; • Sustancias Reductoras • Oxidación de drogas • Tabaquismo • Radiación lonizante • Ultrasonido • Luz Solar • Shock de Calor • Traumatismo • Sustancias Oxidantes del Glutatio
FUENTES ENDÓGENAS; • Cadena de transporte de electrones • Enzimas Oxidantes • Células Fagocíticas (neutrófilos, eosinófilos, monocitos y macrófagos). • Reacciones de autooxidación
RADICALES LIBRES EN PATOLOGÍA CARPIOVASCULAR Los Radicales Libres tienen la capacidad de dañar, reversible o irreversiblemente, compuestos bioquímicos tales como: ácidos nucleicos, proteínas y aminoácidos libres, lípidos y lipoproteinas, carbohidratos y macromoléculas del tejido conectivo. Estas alteraciones se manifiestan como disfunción de membrana o del metabolismo y/o en su expresión genética. El problema crucial consiste en que los radicales libres no tienen receptores específicos ni células blanco, atacan todo lo que encuentran y son verdaderos misiles biológicos. La lista de procesos patológicos en los cuales participan está en expansión día a dia. En el sistema cardiovascular, la aterogénesis, los estados de isquemiareperfusión, la cardiomiopatía alcóholica, y la Enfermedad de Keshan (deficiencia de selenio) son ejemplos saltantes(4).
RADICALES LIBRES Y ATEROGÉNESIS Merece especial mención el proceso ateroesclerótico en el cual el endotelio juega un papel preponderante en su inicio, y en donde la peroxidación lipídica de las lipoproteinas, en especial de las de baja densidad (LDL) es factor de suma importancia (5-9). Desde el punto de vista bioquímico, la peroxidación lipídica consiste en el deterioro oxidativo de los tejidos y moléculas que contienen grasas polinsaturadas, el proceso es mágnificado o acelerado por daño a nivel de membrana. La peroxidación lípica es también observada en los estados de reoxigenación (angioplastía en la trombosis aguda y trombolisis), cambios de pH, y presencia de oxidantes y metales (10-11). Hasta hoy no se sabe como se inicia la oxidación del LDL que constituye el inicio de la cascada aterogénica. Lo que si se sabe es que la abstracción de un electrón a esa macro molécula lipídica es causada por un radical libre (especialmente hidroxilo) particularmente en ausencia de sustancias antioxidantes. Se ha dicho que no existe arteroesclerosis con endotelio sano. Se ha logrado demostrar que el primer evento en la aterogénesis es la pérdida de la función y arquitectura de las células endoteliales (cambiando incluso su fenotipo), en estas circunstancias el endotelio pierde el equilibrio en sus funciones endócrinas y parácrinas así como facilita el tráfico de ciertas moléculas en asociación con un aumento del espacio subendotelial. La peroxidación de las LDL mediante los radicales libres, facilita la unión de éstas a los receptores "barredores" del macrófago iniciándose así la célula espumosa, piedra angular de proceso aterogenético. Es más, la presencia de macrófagos cargados de lípidos en la placa fibrosa conlleva a la "complicación" de la misma, al producir debilitamiento de su estructura, fisurización y/o ulceración, que en clínica se traduce en eventos isquémicos agudos tales como la muerte súbita, el infarto miocárdico y la angina inestable (13-17).
RADICALES LIBRES Y REPERFUSIÓN-REOXIGENACIÓN Con el advenimiento en las técnicas de revascularización y recanalización (puente aorto coronario, trombolisis, angioplastía, aterectomía), se ha aprendído que el reoxigenar tejidos previamente isquémicos ocasiona una serie de alteraciones patológicas (18) . Es así como el "aturdimiento miocárdico" las arritmias de reperfusión y el fenómeno de remodelación miocárdica postinfarto son mediados por la presencia de radicales libres. Las células miocárdicas están constantemente expuestas a pequeñas cantidades de aniones superóxido (O2) que normalmente son producidas en las mitocondrias durante el transporte de electrones por reacciones catalizadas por xantinoxidasa y durante síntesis de prostaglandinas. Para manejar cantidades fisiológicas de superoxido, las células poseen una enzima, la superóxido dismutasa (SOD), que cataliza la dismutación de radicales de superóxido dando como productos finales agua y oxígeno. La isquemia miocárdica aguda disminuye dramáticamente los niveles de SOD (19-22). Se cree que la generación del superóxido durante el reflujo es el resultado de la oxigenación de la hipoxantina, la cual se acumula durante la isquemia a medida que se degrada el ATP. Además del superóxido, otros radicales libres provenientes de diversas vías metabólicas contribuyen al "estallido celular" de la reperfusión, así el peróxido de hidrógeno (H2O2) y el radical hidroxilo (OH) son elementos participantes en el fenómeno de lesión por reflujo. Sin embargo, datos recientes indican que el efecto tóxico del superóxido e hiperóxido de hidrógeno sea probablemente secundario a la generación del más reactivo hidroxilo (OH) a través de las reacciones de Haber-Weis o de Fenton (22).
ANTIOXIDANTES Se define como Antioxidante a aquella sustancia que en pequeñas concentraciones retarda o inhibe la oxidación de un substrato, o que disminuye la concentración local de O2, que prevenga la formación de radicales libres, que ligue metales antes de la unión con el radical hidroxilo, que actúe como "barredor" de radicales libres y finalmente, cualquier especie química capaz de romper cadenas (fenoles o aminas aromáticas) (23-26). Las más importantes defensas antioxidantes son la superóxido dismutasa, la catalasa, la glutation peroxidasa, el beta-caroteno, tocoferoles, ácido úrico, alopurinol, radical sulfidrilo, ácido ascórbico (vitamina C), el Ginko Biloba (EGb 761) "barredor" de radicales libres y con acción antiPAF (Factor de Activación Plaquetaria), las sustancias quelantes, la N-acetilcisteina, el probucol y el glutation reducido (27-32) . La vitamina E es el mayor antioxidante liposoluble presente en el plasma sanguíneo. Actúa sinérgicamente con otros antioxidantes circulantes y celulares, con el objeto de proteger a las células de¡ daño y lísis inducido por el strees oxidativo. La mayor cantidad de vitamina E existente en plasma sanguíneo está presente en las lipoproteinas de baja densidad (LDL), óptimamente localizada para prevenir la modificación oxidativa de esta lipoproteína (30). El aval para la hipótesis de radicales libres proviene de numerosos estudios recientes que muestran que el tratamiento con eliminadores de radicales libres puede mejorar la recuperación estructural y funciona¡ después de una isquemia miocárdica global o regional. Experimentación animal ha demostrado efectos beneficiosos de la combinación de SOD y catalasa. Otros estudios han demostrado que el alopurinol, un inhibidor específico de la xantinoxídasa en sus formas deshidrogenasa y oxidasa, limita efectivamente el tamaño M infarto cuando se administra por lo menos 24 horas antes de la isquemia. De otro lado las claras evidencias que el tratamiento con probucol, tanto en animales como en humanos, además de reducir los niveles de LDL, protege efectivamente contra su modificación oxidativa, abre nuevas rutas en el tratamiento y la prevención de la arteroesclerosis (33-36). Estudios epidemiológicos han demostrado que poblaciones con niveles altos de vitamina E tienen un riesgo menor de enfermedad coronaría. Recientemente se ha mostrado que la ingesta de vitamina E y Betacaroteno en un estudio de 87 000 mujeres y en un seguimiento de 12 años, redujo la incidencia de enfermedad coronaría entre 30 y 40%. Del mismo modo, la ingesta de beta-carotenos por 1271 pacientes geriátricos produjo una reducción significativa en la mortalidad cardiovascular. El reporte preliminar Harvard Physicians Health Survey comprendiendo a 333 individuos recibiendo vitamina E y beta-caroteno. demuestra una reducción estadísticamente significativa del 50% en puntos finales tales corno: infarto miocárdico, ACVs, muerte coronaría, o revascularización. El estudio comprende en la actualidad el seguimiento de 20,000 médicos (37). Existen nuevas evidencias para proponer el uso de vitamina E, beta-caroteno y vitamina C, sin embargo sabemos que la efectividad biológica de estos suplementos se incrementa sólo hasta cierto nivel. Por ejemplo es dudosa una mayor efectividad de la vitamina E si incrementamos su ingesta a más de 800 U/día; la ingesta de vitamina C por encima de un gramo tiene pequeño o no efecto adicional en los niveles plasmáticos de vitamina C y el beta-caroteno aparte de causar la amarillenta pigmentación de la piel no tiene efectos tóxicos colaterales y por lo tanto puede ser administrado en dosis "no pigmentarias" (37-42). Finalmente debemos remarcar que la indudable participación de los radicales libres en el proceso aterogenético y en las lesiones de reperfusión miocárdica, obligan a prestar atención a una nueva línea de investigación agregando un valioso aporte al tratamiento y a la prevención de la cardiopatía coronaría.
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