Revista Peruana de Cardiología : Julio - Setiembre 1993

 

NITRATOS SIEMPRE VIGENTES

 

DR. ENRIQUE RUIZ MORI
Médico Asistente del Servicio de Cardiología del INEN.

 

Los Nitratos orgánicos son frecuentemente la droga de elección para el manejo de los pacientes que cursan con angor pectoris y representa una de las terapias más antiguas en Cardiología desde que en 1879 William Murrel observó que la nitroglicerina aliviaba la angina(1).

En los últimos años; la Nitroterapia ha alcanzado logros importantes, principalmente en lo referente a su mecanismo de acción; este adelanto ha sido, posible graciasal mejor conocimiento de la función del endotelio, ya no como una simple barrera sino como un órgano autocrino y paracrino.

Si bien la Nitroglicerina fue el primer nitrato sintetizado en 1846 y conocido como "Glonoine"(2), a la fecha contamos con varios Nitratos orgánicos; en diversas formas de presentación, siendo el 5 Mononitrato de lsosorbide el grupo de última generación.

Las indicaciones de los Nitratos son bien conocidas por los clínicos, pero su uso en el Infarto Agudo del Miocardio y en el Post-Infarto(3,4,5) hacen vislumbrar una nueva conducta terapéutica para disminuir su morbimortalidad.

La presente revisión es un sumario de estos; nuevos, pero importantes conceptos de la Nitroterapia.

 

1. ORIGEN QUÍMICO

El grupo farmacológico de los; Nitratos; comprende: a) Nitratos;

a) Nitritos orgánicos (Esteres del Ácido Nitroso):
Ejemplo: Nitrito de Amilo.

b) Nitratos orgánicos (Esteres del Ácido Nítrico):
- Bajo Peso Molecular: Nitroglicerina
- Alto Peso Molecular: Dinitrato de lsosorbide 5 Mononitrato de isosorbide

 

2. FARMACOCINÉTICA

Los Nitratos orgánicos son rápidamente absorbidos del tracto gastrointestinal(6), de la piel y mucosas(7).

Después de la administración por vía oral, )a biotransformación está a cargo del hígado y es el que determina la duración de la. acción del Nitrato; así como su relativa eficacia, denominándose a este proceso "Primer Paso" (Figura Nº1), en el cual el 5 Mononitrato es el principal metabolito del Dinitrato de Isosorbide. En cambio, cuando se utiliza la vía sublingual, transdermal o endovenosa, hay una importante extracción de la droga a nivel vascular, en donde ejerce su acción directamente.

La eliminación de la droga es por vía renal, casi exclusivamente como metabolito inactivo.

Figura 1. Metabolismo hepático del Dinitrato de Isosorbide.

 

 

3. MECANISMO DE ACCIÓN

3A. A NIVEL CELULAR

Los Nitratos en el torrente sanguíneo rápidamente se distribuyen en los lechos vasculares donde hay receptores específicos de Nitratos; y es en la pared vascular donde va, a ejercer su acción, la, cual cada vez se conoce mejor debido, a los adelantos sobre la función del endotelio.

En menos de veinte años el concepto del Endotelio Vascular ha sido, modificado radicalmente; antes el endotelio era considerado como una, simple barrera pasiva, una interfase entre la sangre y la pared del vaso; actualmente se le define como, un órgano, regulador muy complejo, pues previene la adhesión plaquetaria, modula el crecimiento, de la, pared vascular, interviene en el transporte de lípidos y además regula el Tono Vasomotor, entre sus principales funciones(8,9).

En 1980 Furchgott y Zawadzld trabajando en tiras de aorta aislada, descubrieron que la, acetilcolina se unía a un receptor de la célula, endotelial, ésta liberaba un "Factor Relajante del Músculo Liso" denominado EDRF (Factor Relajante Derivado del Endotelio) y que era necesario para esta síntesis del EDRF la presencia de un endotelio funcionalmente normal (Figura Nº2). Observaron que luego de la infusión intravascular de acetilcolina, en un endotelio con función normal, 0-ste liberaba EDRF originando relajación del músculo liso, vascular; en cambio si se hacia en ausencia del endotelio o en presencla de un endotelio "disfuncional", cuando, se administraba acetilcolina se producía vasoconstricción por deficiencia en la liberación del EDRFI(10,11).

El EDRF actúa sobre la célula muscular lisa en donde activa, a la, enzima Guanilciclasa, ésta transforma el Guanosin TriFosfato (GTP) en Guanosin MonoFosfato cíclico (GMPc), es este nucleótido, cíclico el que posee propiedades vasodilatadoras al reducir el calcio citoplasmático. El mecanismo por el cual el calcio disminuye en el citosol se debe a que el GMPc evita la entrada del calcio a la célula muscular; inhibe la síntesis del Inositol TriFosfato (IP3) y del Diacilglicerol, los cuales permiten el almacenamiento del calcio en el sistema Retículo Sarcoplasmático, de tal forma que habría menos calcio libre en el Citosol produciéndose la vasodilatación (Fig. Nº3)(12,13).

El EDRF es una molécula que contiene el radical NO (Óxido Nitrico) por lo que se menciona indistintamente al Óxido Nítrico o al EDRF.

Los Nitratos Orgánicos (RONO2) son esencialmente Pro-Drogas ya que cuando llegan a la pared del vaso sanguíneo son convertidos en Óxido Nítrico (NO) y es así como, van a cumplir su función vasodilatadora.

Para que se produzca este proceso de conversión de Pro-Droga a Droga (Nitrato orgánico a óxido Nítrico) se necesitan de grupos sulfidrilos reducidos (-SH), los cuales ejecutan la denitración de estos fármacos (Figura Nº4)(14-15).

A partir de la comprensión de estos mecanismos que sufren los Nitratos, es que se sostiene que el "fenómeno de tolerancia" se produciría por consumo de los grupos sulfidrilos, que al no estar presentes; los Nitratos (Pro-Droga) no podrían convertirse en óxido n1trico y por ende disminuirían su efecto(16,17).

 

3B. A NIVEL VASCULAR

Los Nitratos dilatan venas, arterias y arteriolas. Su acción Venodilatadora ocurre a bajas concentraciones (2ng/ml)54 y es responsable de la mayoría de los efectos hemodinámicos y de la redistribución del volumen sanguíneo circulante. La venodilatación sistámica conlleva a una, menor precarga, un menor llenado ventricular y por consiguiente menor consumo de oxigeno del miocardio.

En arterias de conductancia, los Nitratos también producen vasodilatación, permitiendo un mejor vaciamiento del ventrículo izquierdo, convirtiéndolo en más eficiente. En grandes dosis, los Nitratos dilatan las arteriolas o vasos de resistencia, y por lo tanto, disminuiría la resistencia vascular sistémica(18,19,20,54).

 

3C. A NIVEL CARDIACO

- Como consecuencia de los fenómenos hemodinámicos sobre pre y postcarga el consumo de oxigeno disminuye.
- Dilata las arterias coronarias epicárdicas o de conductancia.
- Dilata los vasos de la circulación colateral.
- Dilata las arterias coronarias ateroescleróticas estenosantes (con lesión excéntrica)(21,22).
- Revierte y previene el espasmo coronario.
- Redistribuye el flujo coronario, a zonas isquémicas.

Marcho y Vatner demostraron que la nitroglicerina dilata de manera primaria, las coronarias epicárdicas o vasos de conductancia, mientras que el dipiridamol dilata de modo primario las arterias intramiocárdicas o vasos de resistencia. Se cree que el "Robo Coronario" que se observa con el dipiridamol se debe a la dilatación de los vasos de resistencia que irrigan zonas no isquémicas, pues los vasos de resistencia del miocardio isquémico ya están con su máxima vasodilatación, de esta forma el flujo coronario, se iría hacia regiones no isquémicas. Este fenómeno no se produciría con los Nitratos por tener acción principal sobre los vasos de conductancia o epicárdicos(22).

 

3D. ANTIPLAQUETARIO

Si bien en 1967 Hampton y col. reportaron la inhibición de la función plaquetaria por los; Nitratos, en los últimos años el conocimiento de estas drogas como antiplaquetarios y antitrombóticos está teniendo mayor importancia.

El mecanismo de acción sobre las plaquetas es análogo a lo que sucede en la célula muscular lisa vascular. Los Nitratos son metabolizados a Óxido Nítrico (o en un S-Nitrosothiol), el cual activa al GMPc permitiendo así la disminución del calcio intracelular. De esta forma se evita la activación de la plaqueta que a su vez inhibe la unión del fibrinógeno a la glicoproteina IIb/IIIa. Debido a que dicha unión del fibrinógeno es esencial para la agregación plaquetaria parece ser que es el punto critico del mecanismo antiplaquetario de los Nitratos(23,24,25).

Conocido es que en los eventos coronarios agudos intervienen procesos trombóticos dependientes de plaquetas. Los Nitratos ofrecerían un mecanismo adicional para mejorar la perfusión del miocardio isquémico.

 

4. INDICACIONES

4.1 ANGINA ESTABLE

En los pacientes con angina estable, el flujo coronario en reposo es adecuado para satisfacer las demandas miocárdicas de oxigeno; sin embargo durante el ejercicio se produce un desequilibrio entre los requerimientos y el aporte de oxigeno, originándose así la Isquemía Miocárdica. El pronóstico general de un individuo con angina estable es relativamente bueno, con mortalidad anual del orden del 1.6 al 3.3%. El objetivo del tratamiento es suprimir o reducir los síntomas de Isquemía Miocárdica, así como favorecer una mejor calidad de vida.

Hasta ahora los Nitratos son los fármacos de elección en la terapia de la crisis anginosa. En la profilaxis de la crisis de angor de estos pacientes los Nitratos, en sus diversas formas de presentación, cumplen un papel eficiente en la reducción de estas molestias, tanto en su frecuencia como en su duración(26,27,28).

 

4.2 ANGINA INESTABLE

En la fiosiopatología de la angina inestable actúan varios factores, siendo los más importantes los siguientes:

- la agregación plaquetaria, como consecuencia de una fisura o ruptura de una placa de ateroma conllevaría a la formación del trombo; y

- la vasoconstricción coronaria asociada a una disminución del EDRF y a la liberación de sustancias o factores vasoconstrictores derivados de las plaquetas.

Por lo tanto el EDRF u óxido Nítrico (NO) es esencial para la vasodilatación y estaría ausente en estos casos, por lo que debería ser suplido por los "Óxidos Nítricos Exógenos" que serian los Nitratos.

Los Nitratos se empezaron a usar desde 1979 por sus beneficios en la angina inestable, considerándose actualmente su uso de manera sistemática por vía endovenosa como el tratamiento inicial para estabilizar al paciente. El objetivo de la titulación del Nitrato es disminuir en un 10% la presión arterial media o lo que es lo mismo un descenso de un 15% de la presión arterial sistólica.

Las ventajas de los Nitratos; endovenosos sobre al oral, bucal o transdermal están en alcanzar concentraciones sanguíneas estables, permitir titulación de la dosis más rápida hasta obtener la dosis eficaz y finalmente puede lograrse revertir más fácilmente los efectos hemodinámicos no deseables(29,30,31,32).

 

4.3 ANGINA VARIANTE (ANGINA DE PRINZMETAL)

El espasmo coronario es una importante causa de isquemía miocárdica transitoria en algunos pacientes con angor pectoris y puede en algunos casos causar un infarto. La angina variante de Prinzmetal fue descrita en 1959 como un dolor de pecho en reposo, que ocurre en la noche o en la madrugada asociado a una elevación del segmento ST del electrocardiograma, el cual por ser un fenómeno de vasoespasmo es reversible con los Nitratos.

La prevalencia es de un 3 a 5% entre las diversas formas de angor pectoris y se acepta que los Nitratos y los calcioantagonistas son las drogas de elección en el tratamiento de esta patología(33).

 

4.4 ISQUEMIA SILENTE

Desde 1974 en que fue definida la isquemía silente hasta la fecha se han realizado numerosos trabajos sobre su prevalencia, mecanismos fisiopatológicos, tratamiento y pronóstico. Se encuentra en el 80 a 90% de las anginas inestables, en el 70 a 80% de las anginas estables y en un 20 a 30% de los postinfartos, de tal forma que la isquemía silente es un marcador de futuros eventos coronarios.

Los Nitratos en todas sus formas de presentación parecen ser efectivos para prevenir o reducir la isquemía silente y sintomática, basándose en su mecanismo de acción y en la respuesta hemodinámica que conlleva(34,35).

 

4.5 INFARTO AGUDO DEL MIOCARDIO (IMA)

Fue C. K. Friedberg quien describió en 1966 que el efecto hipotensor de la Nitroglicerina contraindicaba, su uso en la etapa aguda del Infarto(36), permaneciendo este concepto hasta 1976 en que J. Flaherty trabajando en el Johns Hopkins publicó un estudio con 30 pacientes con IMA a quienes administró Nitroglicerina endovenosa sin cursar con un aumento de mortalidad por esta droga y que era más beneficioso cuanto mayor era el deterioro de la función ventricular(37). Desde entonces, se han realizado diversos trabajos corroborando la eficacia de los Nitratos en el IMA; ya en 1981 la Nitroglicerina endovenosa fue aceptada por la Food and Drug Administration en la Angina Inestable y falla ventricular izquierda como complicación del IMA.

La administración de los Nitratos en el IMA cumple diversos aspectos:

 

A. Nitratos y alivio do la angina

El uso de Nitratos endovenosos para aliviar el dolor de pecho durante el IMA ha sido evaluado en diversos estudios: Lis y col. encontraron que sólo el 22% de los pacientes que recibieron Nitratos durante el IMA requirieron morfina para aliviar el dolor de pecho, en comparación con el 54% de los pacientes del grupo placebo(38); posteriormente, Bussmann describe que el 39% de los pacientes; que recibieron Nitratos requirieron morfina en relación a un 66% del grupo control. además de estos hallazgos, los pacientes que recibían Nitratos requerían menos dosis de morfina para aliviar el dolor(39).

 

*** INDICACONES DE NITRATOS EN EL IMA

A) Como terapia primaria, en pacientes con isquemia recurrente o Insuficiente cardíaca congestiva.
B) Con el fin de aliviar síntomas en pacientes con presión arterial aceptable.
C) Tratamiento profiláctico del IMA no complicado (controversial).

 

B. Limitación del infarto

En 1981 Bussmann y col. demostraron que los valores de CPK y de CPK-MB eran menores en el grupo de pacientes con IMA y que recibían Nitratos y otro hecho más que observaron fue que era independiente de la precocidad del inicio de la terapia(39). Posteriormente, en 1983, John Flaherty publica como conclusión de sus trabajos de investigación que en el IMA la Fracción de Eyección sufre una modificación tanto más positiva cuanto más deteriorada es la función ventricular(40).

Jugdutt y Warnica en un estudio sobre 310 pacientes con IMA en donde se evalúa la función regional y global del ventrículo izquierdo, encontraron que los pacientes que recibían Nitratos lograban una mejor función ventricular(41)

 

*** OBJETIVOS TERAPÉUTICOS CON NITRATOS EN EL IMA

A)  Reducir la presión arterial media: -

- En 10% en normotensos o en un 30% en hiertensos
- Mantener una presión arterial media mayor de 80 mmHg

B) Liberar de síntomas en pacientes con presión arterial aceptable.

 

C. Estado hemodinámico

En bajas dosis la infusión de Nitroglicerina actúa principalmente como venodilatador (0.5 ng/kg/min que logra un nivel en sangre de < 0.2 ng/ml)(54), disminuyendo la presión de llenado ventricular (aproximadamente en 10 mmHg) mientras que causa una mínima disminución de la presión arterial media, la presión diastólica de la arteria pulmonar disminuye y la frecuencia cardiaca aumenta ligeramente. En aquellos pacientes con IMA y que cursan con falla de bomba, los Nitratos en bajas dosis pueden disminuir la presión capilar de cuña pulmonar hasta en un 43% de su valor inicial (de 22 a 12 mmHg)(42).

A grandes; dosis de Infusión (> 20 ng/kg/min) el efecto vasodilatador es tanto venoso como arterial ocasionando un efecto semejante anterior pero con una disminución hasta e un 20% de la presión arterial media. Cuanto más severa es la falla ventricular izquierda, la mejoría por los Nitratos es más evidente(19,20)

 

D. Reducción do la mortalidad

El efecto de bajas dosis de nitrogficerina endovenosa en las primeras 48 horas del IMA, en lo referente a la mortalidad, ha sido evaluado en un meta-análisis de 9 estudios clínicos conducidos por Yusuf(43) y en el que se indica una reducción del 35% de las muertes (hay que tener en cuenta que estos trabajos fueron realizados antes de la era de los tromboriticos).

En los estudios; ISIS 4 y GISSI 3 se podrá evaluar mejor el efecto de los Nitratos sobre la mortalidad en el IMA(44,45).

 

*** CONTRAINDICACIONES PARA EL USO DE NITRATOS EN EL IMA

- Hipotensión arterial
- Infarto del ventrículo derecho
- Infarto con hipovolemia
- Frecuencia cardíaca mayor de 120x' o menor de 5Ox'.

 

E. Nitratos y terapia trombolítice

Hasta el momento, sólo hay evidencia que el uso de Nitratos en pacientes; con terapia trombolítica, tienen mejoría en los parámetros de función ventricular: Tymchack, Jugdutt y col. describen que en el grupo tratado con trombolíticos asociado a Nitroglicerina se verificaba una rápida recuperación de la función ventricular después de la trombolisis.

Flaherty(4) menciona que la combinación de nitroglicerina endovenosa y terapia trombolítica en "determinados casos" resultaría en un óptimo, salvataje del miocardio isquémico.

 

F. Nitratos y remodelación

En los últimos años un nuevo concepto ha sido considerar los cambios en la forma y tamaño de la cavidad y del grosor de la pared luego de un IMA transmural. Estos eventos han sido definidos como el fenómeno de "Remodelación". La incidencia de este evento va desde un 20 a un 50% de los IMA Q, particularmente los de la cara anterior, y no todos los mecanismos responsables han sido, clarificados(46).

En Toronto Jugdutt y col(41) efectuaron un estudio en 310 pacientes con IMA, de los cuales; 154 recibieron Nitroglicerina endovenosa. Se realizaron estudios ecocardiográficos seriados, demostrándose que el número de segmentos asinérgicos era inferior en el grupo tratado con Nitratos y que era superior en este grupo la Fracción de Eyección. En cuanto al índice ecocardiográfico de expansión, éste mostró estabilidad entre el inicio y a los 10 días de evolución tanto en los infartos anteriores como en los inferiores, mientras que en el grupo control hubo un agravamiento progresivo a lo largo del tiempo. En cuanto al adelgazamiento parietal mostró un aumento progresivo durante el estudio en el grupo que no recibió Nitrato.

Los Nitratos pueden ejercer un efecto favorable sobre la remodelación ventricular de forma indirecta a través de la limitación del tamaño del infarto. Actualmente a la luz de los adelantos científicos también se ha descrito un efecto directo sobre la expansión del infarto: debido a que los Nitratos son vasodilatadores tanto venoso como arterial, motivaría una disminución tanto de la precarga como de la postcarga, condicionando una disminución importante de la tensión de la pared ventricular, de tal forma que al disminuir las fuerzas de distensión, que actúan tanto en la zona de necrosis como sobre la no infartada, reduciría la expansión y la dilatación del ventrículo afectado(19,47,48,49,50).

En este momento se está terminando los; estudios del ISIS 4 y GISSI 3, que permitirán conocer si los Nitratos deben ser dados rutinariamente en todo paciente con IMA transmural con la intención de reducir las complicaciones, la mortalidad y la remodelación postinfarto.

 

4.6 INSURCIENCIA CARDÍACA

Desde que se establecieron los efectos vasodilatadores periféricos de los Nitratos por Gorlin en 1959, se ha venido evaluando el papel de los Nitratos en la Insuficiencia Cardiaca.

De 1980 a 1985 se realizó el estudio V-HeFr (Vasodilatador - Heart Failure Trial) en el que se incluyeron 642 pacientes con insuficiencia cardíaca ligera a moderada. Demostraron que la asociación Hidralazina-Dinistrato de Isosorbide reducía significativamente la mortalidad en un 38% al cabo del primer año, del 25% a los 2 años y 23% a los 3 años, existiendo una reducción global de un 28%(51).

Posteriormente se realizó el V-HeFr U en el que se comparó la asociación de Hidralazina-Dinistrato de Isosorbide versus Inhibidor ECA. Los resultados mostraron en lo que respecta a la mortalidad a los 2 años de un 18% en los pacientes; que recibían inhibidor ECA y de un 25% en los que usaban vasodilatador, siendo en este caso favorable a los inhibidores ECA. En lo que respecta a la función ventricular izquierda fue significativamente mejor en el grupo de vasodilatadores, teniendo un efecto mantenido y una -mejoría de la tolerancia al esfuerzo(52).

Todas estas observaciones permiten vislumbrar un mejor tratamiento de estos pacientes, probablemente asociando inhibidores ECA y Nitratos, actuando ambos en mecanismos diferentes pero con un solo objetivo: disminuir la morbi-mortalidad de la Insuficiencia Cardíaca.

 

5. TOLERANCIA

Si bien después; de la publicación en 1879 acerca de que la Nitroglicerina era efectiva para aliviar la angina, Stewart reportó la ocurrencia de tolerancia en un paciente con nefritis y en quien la cefalea y el flushing asociados a la administración oral de Nitroglicerina empezaba a atenuarse cada vez. que se incrementaba la dosis. Posteriormente en 1910 Laws reportó la cefalea en los trabajadores de municiones que disminuía después de varios días de continua exposición a la Nitroglicerina.

Actualmente entendemos como "tolerancia a los Nitratosos" a una reducción del efecto terapéutico en respuesta a una, dosis mantenida de la droga. Es este uno de los motivos que limita el uso de los Nitratos. Afortunadamente, la tolerancia es parcial más que absoluta como se demuestra en diversos estudios(55,56) y además es en términos hemodinámicos y de tolerancia al ejercicio pero no en términos de la frecuencia de angina; de allí que la importancia clínica de este fenómeno sea cuestionada(55,56).

Está aceptado hasta el momento que dosis excesivas y/o frecuentes de Nitratos propicia el fenómeno de Tolerancia, y que remite este fenómeno rápidamente después de un breve y relativo periodo de abstinencia de la droga(55).

Se está investigando grupos de drogas que donen el grupo sulfidrilo como son la N-acetilcisteína, metionina y captopril, para evitar en fenómeno de tolerancia(16,17,53,56) pero los estudios aún no son concluyentes.

 

Recomendaciones para evitar la Tolerancia:

- Dinitrato de Isosorbide:

* Oral 20mg: 8am y 1pm
* Oral 30mg: 8am, 12 y 5pm

- 5 Mononitrato, de Isosorbide: e Oral 20mg: 8am y 3pm
- Nitroglicerina Parche
- Sólo por 16 horas al día.

 

6. EFECTOS COLATERALES DE LOS NITRATOS

-Cefalea
-Mareos
-Hipotensión postural
-Síncope

7. CONTRAINDICACIONES DE LOS NITRATOS

- Hipersensibilidad a los Nitratos
- Hipotensión
- Hipovolemia no corregida
- Miocardiopatía hipertrófica obstructiva
- Taponamiento cardiaco
- Hipertensión endocraneana.

 

BIBLIOGRAFIA

  1. Murrell W. Nitroglycerin as a remedy for angina pectoris Lancet 1879:1:80-81.
  2. Fye W. B. Nitroglycerin: a homeopathic remedy Circulation 1986: 73: 21-29.
  3. Rezakovic D., Goldner V., Batinic Z. Intravenous Isosorbide 5 Mononitrato in the treatment of Acute Myocardial Infarction Am J Cardol 1990: 65: 50J-56J.
  4. Flaherty J. Role of Nitrates in Acute Myocardial Infarction Am J Cardiol 1992: 70: 73B-81 B
  5. Abrams J. Nitrates for acute MI and in Post MI Patens Cardio May 1991: 37
  6. Thadani U., Fung H-L., Darke A. C. y col. Oral isosorbide dinitrate in the treatment of angina pectoris: dose-response relationship and duration of action during acute therapy Circulation 1980: 62:491-502.
  7. Abrams J. New nitrate delivery systems buccal nitroglycerin Am Heart J. 1983: 105; 848-854.
  8. Cerqueira M., Jaciel M., Bravo D. Endothelium disfunction in coronary artery disease Rev. Port Cardiol 1992: 11(10) 873-886.
  9. Feliciano A., Sobral H., Goulao I. y col. Factores ondoteliais vasoactivos. Rey Port Cardiol 1993: 12(6): 557-560.
  10. Furchgott R.F. The role of ondothelium in the responses of vascular smooth muscle to drugs. Ann Rev Pharmacol Toxicol 1984; 24:175-197.
  11. Harrison D., Bates J. The Nitrovasodilators: Now ideas about old drugs Circulation 1993: vol. 87, Nº5 1461-1467
  12. Manso C. Factores relaxantes e constrictores derivados de endotelio vascular. Rev. Port Cardiol 1991: 10(6) 531-539
  13. Almeida P., Melo A., Corral E. O endotelio como modulador de respostas vasomotoras Arq Bras Cardiol 1993 60: 347-356.
  14. Alpert J. Nitrate therapy in the elderly Am J. Cardiol 1992; 65: 23J-27J
  15. Fung H., Chung S., Bauer J. y col. Biochemical mocanism of organic nitrate action Am J Cardiol 1992; 70: 413-10B
  16. Glasser S. Attenuation of Long-Term nitrate therapy Jour Myocardial Ischemia 1989 Vol. 1, Nº3, 62-75.
  17. Thadani, U. The problem of Nitrate tolerance. How can it be overcome? Jour Myocardial Ischomia 1990, Vol. 2, Nº1 13-30.
  18. Parker J., Nitrate therapy in stlable angina pectoris N. Engl. J Med 1987, 316, 26: 1635-1641.
  19. Abrams J., A reappraisal of nitrate therapy JAMA 1988:259 Nº3 396-402.
  20. Pilipis A., Flather M., Collins R.B. y col. Hemodynamic effects of captopril and isosorbide monitrate started aerly in acute myocardial infarction: a randomized placebo-controlled study J Am Collo Cardiol 1993; 21: 73-79.
  21. Brown G.B., Bolson E., Petersen R.B. y col. The mechanism of nitroglycerin action: stanosis vasodilatation as a major component of te drug response Circulation 1981, 64 1089-1097
  22. Jugduft B. Role of nitrates after acute myocardial infarction Am J Cardiol 1992: 70: 82B-8713
  23. Diodati J., Theroux P., Latour J-G. Effects of nitroglycerin at therapeutic doses on platelet aggregation inunstable angina pectoris and acute myocardial infarction Am J Cardiol 1990; 66: 683-688
  24. Loscalzo J. Antiplatelet and antithrombotic effects of organic nitrates Am J Cardol 1992; 70: 18B-22B
  25. Lam.l., ChesebroJ., FusterV. Platelets, vasoconstriction and nitroglycerin during arterial wall injury: a now antithrombotic role for and old drug Circulation 1988: 78: 712-716
  26. Bonn R. Sustained-release isosorbide mononitrate (50mg): optimization of a once daily dosage for long-term treatment of angina pectoris Am J. Cardiol 1988; 61: 12E-14E
  27. Belder M., Schneeweiss A., Camm J. Evaluation of the efficacy and duration of action of isosorbide mononitrate in angina pectoris. Am J Cardiol 1990; 65: 6.1-8.1
  28. Parker J.O., Fung H.L. Transdermal nitroglycerin in angina pectoris Am J Cardiol 1984; 54: 471-476
  29. Ambrose J. A., Winters S.L., Stem A. y col. Angiographic morphology and the pathogeneses of usntable angina pectoris J Am Coll Cardiol 1985; 5: 609-616
  30. Braunwald E. Unstable angina: a classification Circulation 1989; 80: 410-414
  31. Figuereido L. Nitratos na angina instavel Rev Port Cardiol 1993; 12: 25-28
  32. Bleifeld W. Unstable angina: pathophisiology and drug therapy Eur J Clin Pharmacol 1990; 39: 73S-765
  33. Aschermann M., Bultas J., Karetova D. y col. Randomized double-blind comparison of isosorbide dinitrate and nifedipine in variant angina pectoris Am J Cardiol 1990; 65:46J-49J
  34. Gottlieb S.O., Weisfoldt M.L, Ouyang P. y col. Silentischemia as a marker for early unfavorable out comes in patiens with unstable angina N Engl J Med 1986; 314: 1214-1219
  35. Shell W.E. Mechanisms and therapy of silent myocardial ischemia and the effect of transdermal nitroglycerin Am J Cardiol 1985; 56: 231-271
  36. Friedberg C.K. Diseases of the Heart 3º ad Philadelphia: WB Saunders 1966,193
  37. Flaherty J.T., Reid P.R., Kelly D.T. y col. Intravenous nitroglycerin in acutte myocardial infarction Circulation 1975; 51: 132
  38. Lis Y., Bennett D., Lambert G. y col. A preliminary doubleblind study of intravenous nitroglycerin in acute myocardial infarction Intensive Care Med 1984; 10: 179-184
  39. Bussmann W.D., Passek D., Seidel W. Y col. Reduction of CK and CK-MB indexes of infarct size by intravenous nitroglycerin Circulation 1981; 63; 576-588
  40. Flaherty J.T., Becker L.C., Buclay B.H. y col. A randomized prospective trial of intravenous nitroglycerin in patients with acutte myoardial infarction Circulation 1983; 68: 576-588.
  41. Jugdutt B. I., Wamika J.W. Intravenous nitroglycerin therapy to limit myocardial infarct size, expansion and complications. Effects of timing, dosage and infarct location Circulation 1988; 78: 906-919
  42. Borzak S. Intravenous nitroglycerin for acutte myocardial infarction Henry Ford Hosp Med J. 1991; Vol. 39, Nº3: 206-208
  43. Yusuff S. Interventions thatpotentially limit myocardial infarct size: overview of clinical trials. Am J Cardiol 1987; 60: 11A-17ª
  44. Yusuff S.,Collins R., MacMahom S. y col. Effect of intravenous nitrateson mortality in acutte myocardial infarction: on overview of the randomized trials Lancet 1988; 14: 1088-1092
  45. Jaffe A.S., Geltman E.M., Tiefenbrunn AT y col. Reduction of infarction size in patients with inferior infarction with - intravenous glyceril trinitrate A randomized study Br Heart J 1983; 49: 452-460
  46. Sanz E., García-Dorado D. Remodelado ventricular en el infarto del miocardioRev Esp de Cardiol 1992; Vol. 45, Nº6: 397-411
  47. Cohn J. N. Mechanisms of action and efficacy of nitrates in heart failure Am J Cardiol 1992; 70: 88B-92B
  48. Human D. y col. Chronic reduction of left ventricular volumes at rest and excarcise in patients treated with nitroglycerin following antsior MI J Am Coll Cardiol 1989; 13: 25A
  49. Eaton LW., Weiss J.L., Blulkley B.H. y col. Regional cardiac dilatation after acutte myocardial infarction N EngI J med 1970; 300: 57-62
  50. Micorowski B.L, Tymchak W.J., Jugdutt B.I. Improved left ventricular function and topography by prolonged nitroglycerin therapy after acutte myocardial infarction Circulation 1987; 76: IV: 128
  51. Cohn J. N., Archibald D. G., Ziesche S. y col. Effects vasodilators therapy on mortality in chronic congestive heart failure. Results of a Veterans Administration Cooperative Study N Eng J Mad 1986; 314: v 1547-1552
  52. Cohn J. N., Johnson G., Ziesche S. y col. A comparison of Enalapril with hydralazine-isosorbide, dinitrate in treatment of chronic congestive heart failure N Eng J Med 1991; 325: 303-310
  53. Parker J. O., Parker J. D. Neurohormonal activation during nitrate therapy: a possible mechanism for tolerance Am J Cardiol 1992; 70:93-B-97B
  54. Bod Jugdutt B. I. Intravenous Nitroglyceirin unloading in acutte myocardial Infarction Am J Cardiol 1991; 68: 52D-63D
  55. Amsterdam E.A. Rationale for intermittent Nitrate therapy Am J Cardiol 1992; 70: 55G-60G
  56. Elkayam U., Mehra A., Shotan A. y col. Possible Mechanisms of Nitrate Werance Am J. Cardiol 1992; 70: 49G-54G