Anales de la Facultad de Medicina
Universidad Nacional Mayor de San Marcos
Copyright© 2000

ISSN 1025 - 5583
Vol. 62, Nº1 - 2001


Anticuerpos Monoclonales como Terapia Antineoplásica

FRANKLIN ALDECOA

  

ESTRUCTURA Y PRODUCCIÓN DE LOS ANTICUERPOS MONOCLONALES

Los anticuerpos están compuestos por cadenas de proteínas con una conformación especial en forma de Y, en la cual se puede identificar dos cadenas pesadas idénticas (H) y dos cadenas ligeras idénticas (L) unidas por enlaces disulfuro intra e intercatenarias. Cada cadena tiene dominios estructurales, los cuales son formaciones globulares derivadas de la conformación terciaria proteica a esos niveles: dos en las cadenas ligeras (uno constante CL, y otro variable VL). 
Las cadenas pesadas contienen un dominio variable (VH) y 3 ó 4 dominios constantes (CH), dependiendo del isotipo del anticuerpo. La IgG está compuesta por 3 dominios constantes con la región bisagra (porción más flexible de toda la estructura) ubicada entre CH1 y CH2, lugar donde la papaína actúa escindiendo la molécula en tres partes: dos porciones Fab (Fragment antigen-binding) en relación al reconocimiento antigénico y una porción Fc (Fragment crystalline) en relación a ligazón con receptores de la superficie celular y a la fijación del complemento. La especificidad y afinidad del receptor del antígeno en la región aminoterminal está determinada por 6 áreas hipervariables (3 de la cadena H y 3 de la L), las cuales son llamadas determinantes antigénicos o regiones determinantes de complementariedad (1-4) (Figura 1). La diversidad (repertorio de anticuerpos) se produce en el ámbito genético por recombinación somática a partir de una misma línea germinal, postulado probado por Susumo

Correspondencia:
Dr. Franklin Aldecoa Bedoya
Pablo Carriquiry 179. Dpto. 201. Corpac
San Isidro. Lima 27 - Perú
e-mail: franklin.aldecoa@roche.com
Tonegawa, por cuyo trabajo obtuvo el Premio Nobel en 1987 (5).

Figura 1.- Estructura de las inmunoglobulinas. 
El diagrama corresponde a la inmunoglobulina G: tiene 3 dominios constantes en la cadena pesada 
y la región bisagra entre CH1 y CH2.


La mayoría de anticuerpos monoclonales (AMC) son de origen murino y producidos por una combinación híbrida derivada de la fusión de una línea celular de mieloma inmortal, con una célula B productora de un anticuerpo específico conocido, a partir de un ratón inmunizado con células enteras, extractos celulares o antígenos purificados. Las técnicas utilizadas para poder fusionar ambas células incluyen el uso del virus Sendai (originalmente usado por Köhler y Milstein en 1975 en el origen del hibridoma, lo cual les permitió ganar el Premio Nobel en 1984) (6), el uso del polietilenglicol y de corriente eléctrica. Debido a que la fusión es un evento relativamente raro cuando se usa las dos primeras técnicas, se utiliza una estrategia de selección para asegurar el crecimiento de las células fusionadas o hibridoma e inhibir el crecimiento de las células de mieloma que no lograron unirse al correspondiente linfocito B. Basados en estos hechos, se usa una línea celular de mieloma con deficiencia en la formación de la enzima hipoxantina-guanina fosforribosil-transferasa o la timidina quinasa, importantes en las vías metabólicas de rescate en la biosíntesis de purinas y pirimidinas. Por tanto, al usar un bloqueador de las vías de síntesis de nucleótidos –como la aminopterina– para formar ácidos nucleicos, las células de mieloma que no se fusionen morirán, al no tener la posibilidad de usar vías alternativas de síntesis de nucleótidos; sin embargo, las células de mieloma que se fusionen con las correspondientes células B tendrán dicho camino metabólico indemne, pues los linfocitos B poseen dicha información que permitirá vivir al hibridoma. De esta forma se aprovecha la inmortalidad de las células de mieloma, que además genera inmunoglobulinas desconocidas, con la generación de anticuerpos específicos y conocidos derivados de la célula B, que no pueden mantenerse o inmortalizarse en el laboratorio. Finalmente los AMC pueden elaborarse inyectando los hibridomas a nivel de la cavidad peritoneal del ratón y recolectándolos posteriormente en el líquido ascítico correspondiente, o producirlo a grandes escalas in vitro, usando diversas técnicas de laboratorio (1,7).


ANTICUERPOS MONOCLONALES E INGENIERÍA GENÉTICA

La estructura molecular de los AMC puede ser mejorada cambiando, reemplazando o eliminando algunos fragmentos (Tabla 1), lo cual posibilita propiedades terapéuticas más adecuadas.

Tabla 1.- Cambios potenciales en la estructura de las inmunoglobulinas para realzar sus funciones, mejorar su farmacocinética o disminuir su inmunogenicidad.
1. Reducir la respuesta humana antimurina, con la generación de AMC quiméricos o humanizados.
2.  Realzar las funciones efectoras de la fracción Fc (Fragment crystalline).
3.  Alterar la farmacocinética del aclaramiento plasmático y a nivel corporal total.
4.  Incrementar la penetración del AMC dentro del tejido al cual se dirige.
5.  Incrementar la afinidad por ciertos tejidos.
6.  Desarrollar inmunoglobulinas conjugadas con drogas, toxinas, modificadores de la respuesta biológica, isótopos, etc., que cumplan funciones terapéuticas específicas.


Una de las variaciones importantes en la estructura de los anticuerpos fue el cambio de las regiones constantes de los AMC de murino a humano, lo cual contribuyó a una menor inmunogenicidad y a una mejor actividad efectora de la región Fc (anticuerpos quiméricos). Un avance mayor se logró cuando se remplazó toda la molécula del anticuerpo con una Ig humana a excepción de los determinantes antigénicos (anticuerpos humanizados) (7-11) (Figura 2).

Figura 2.- Evolución de los anticuerpos monoclonales: Fragmentos obtenidos 
por ingeniería genética.


Recientemente, una alternativa a la producción de AMC por las vías clásicas ha sido el uso de técnicas genéticas moleculares para clonar y expresar genes de anticuerpos, eliminando la fusión celular. Las regiones variables de las inmuno-globulinas son amplificadas a partir de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), para luego ser clonadas dentro de un vector apropiado. El fragmento de anticuerpo resultante puede ser producto secretor de una bacteria o ser expresado en la superficie de la misma o de un fago (12).

ANTICUERPOS MONOCLONALES EN CÁNCER

Antígenos tumorales. Existen varios tipos de antígenos tumorales, los cuales han permitido generar una amplia variedad de anticuerpos monoclonales; algunos de ellos incluyen: los antígenos oncofetales –como el antígeno carcinoembrionario (CEA)–, la alfa fetoproteína (AFP), la glicoproteína 72 asociada a tumor (TAG 72), antígenos asociados a células en un determinado estadio de diferenciación –como el antígeno común de la leucemia linfoblástica aguda (CALLA) y el antígeno asociado a colon (CAA)–, receptores de factores de crecimiento y productos de oncogenes, como el factor de crecimiento epidermal, factor de crecimiento derivado de plaquetas, el receptor plasmático Her2/neu.

Estrategias para el uso de anticuerpos monoclonales. Los AMC pueden ser usados para reconocer segmentos proteicos específicos sobre la superficie celular de las neoplasias; por tanto, ofrecen el potencial enorme de la detección precisa en lesiones recurrentes u ocultas. Los antígenos de la superficie celular pueden ser específicos del tumor o ser expresados en mayor volumen en los tumores que en las células normalmente diferenciadas. Durante décadas han existido diferentes formas de uso de los AMC para el tratamiento del cáncer. Los AMC pueden ser usados solos o conjugados a drogas citotóxicas, citoquinas, radioisótopos o inmunotoxinas, las cuales actuarían selectivamente en el blanco correspondiente (Figura 2). Aún queda por resolver algunos problemas derivados del uso de los AMC conjugados en la terapia del cáncer, entre éstos, asegurar la estabilidad entre el conjugado y la inmuno-globulina, una óptima liberación del conjugado en el blanco celular, mejorar la penetración de los anticuerpos dentro de los tumores sólidos. A favor debemos decir que los AMC ofrecen una más efectiva localización en las enfermedades microscópicas o metastásicas, mayor afinidad a los antígenos, que otras terapias disponibles. 
Los trabajos de investigación y estudios clínicos se desarrollaron casi dos décadas antes de que aparecieran los primeros productos aprobados para su uso dentro del mercado farmacéutico mundial. En el momento actual, la Food and Drugs Admi-nistration (FDA), en los EE.UU., ha aprobado dos AMC no radiomarcados a finales de 1998, para su uso en enfermedades neoplásicas: rituximab (Mabthera®) y trastuzumab (Herceptin®). Asimismo, en Alemania, en el mismo año, se ha aprobado otro AMC, edrecolomab (Panorex®), en el uso del cáncer colorrectal. En las próximas líneas, por tanto, evaluaremos los puntos más trascendentes de estos productos en la farmacopea antican-cerígena actual. 

Rituximab

Es un anticuerpo monoclonal específico para el antígeno CD20, el cual es una fosfoproteína de membrana que regula la conductancia del calcio, siendo expresado en los linfocitos B normales, en los linfomas no Hodgkin derivados de células B en un 93% y en las células de la leucemia linfocítica crónica hasta en 99% (13). Este AMC generado a través de la técnica del hibridoma produce citotoxicidad de las células blanco, a través del complemento o citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (Figura 3). 

Figura 3.- Reclutamiento de los mecanismos efectores inmunes del huésped a través del 
dominio Fc humano, en la acción del rituximab.

 

Pero, además, rituximab ha demostrado inducir apoptosis in vitro en células B de linfoma (14,15). El CD20 no es expresado en células progenitoras de la médula ósea, por lo cual se considera que el tratamiento a este nivel eliminará clonas que expresen el antígeno mencionado, pero no afectarán las células pluripotenciales (stem cell) que posteriormente pueden repoblar la médula ósea con linfocitos normales. Tampoco se expresa en las células plasmáticas y en sus derivados oncogénicos o en componentes de linfocitos T (13,16). Una de las ventajas del blanco antigénico es que no se interna al ligarse al AMC y su expresión es estable (17).
Los estudios realizados para definir la dosificación de rituximab demostraron finalmente que fue efectivo y generalmente bien tolerado a la dosis de 375 mg/m2 administrado semanalmente durante 4 ciclos (18-20). El estudio pivote con monoterapia es el 102-05, el cual se realizó en pacientes con linfomas B de bajo grado o folicular (WF: A-D), con enfermedad mensurable, CD20 positivos, resistentes o recurrentes a quimioterapia convencional, en el cual se obtuvo 48% de respuesta global (76/166), con 9 pacientes con respuesta completa (6%), bajo el análisis intent to treat (ITT). Sin embargo, 87% de los pacientes logró algún grado de disminución del tamaño tumoral, sin cumplir con los criterios para respuesta completa o parcial. El tiempo medio de progresión de los 76 que respondieron fue 13,2 meses, con una duración media de respuesta de 11,6 meses. Algunos factores predictivos de respuesta clínica hallados en el estudio se muestran en la Tabla 2; también se observó que del 42% (70/165) que tuvo rearreglos del gen bcl-2 en sangre periférica al inicio del estudio, 57% fue indetectable después de la terapia con rituximab y dicho porcentaje aumentó por encima de 70% un año después (21). Cuando rituximab fue usado como primera línea (50 pacientes sin tratamiento previo) como monoterapia y en linfomas de grado bajo o foliculares CD20+, la respuesta global fue 74% con 28% de respuestas completas (6% no confirmadas) (22). Un importante aspecto del comportamiento farmacocinético del rituximab fue confirmado por el seguimiento en varios estudios realizados por Grillo y col. (23), en el encuentro ASH (American Society of Hematology) del año 1999, quienes observaron que la mejor respuesta al final del tratamiento con rituximab puede conseguirse en los primeros 7 días. Sin embargo, la mayoría de pacientes logrará aquella en el 1° ó 2° mes después de finalizado el tratamiento y un porcentaje menor puede incluso llegar a responder por encima de los 10 meses de finalizada la terapia. Esta característica difiere totalmente del comportamiento observado en regímenes de quimioterapia.

Tabla 2.- Factores predictivos en el estudio 102-05 (21). 

Factor predictivo  Respuesta global p <
WF: B, C ó D  59 % 0,01
WF: A  13 %  
No compromiso médula ósea  61 % 0,03
Compromiso médula ósea  42 %  
Trasplante previo médula ósea o células pluripotenciales 78 % 0,01 
 No trasplante previo 43 % -


Estudios posteriores han demostrado importantes respuestas, ya sea en retratamiento con el mismo fármaco, en enfermedad masiva, sea con monoterapia o asociado a otros quimioterápicos o citoquinas. El estudio 102-08R evaluó pacientes cuya enfermedad había progresado después de haber respondido a la terapia con rituximab; sesenta pacientes que inicialmente fueron respondedores fueron nuevamente tratados con rituximab con el mismo esquema de tratamiento del estudio 102-05, lográndose 38% de respuesta global (ITT). El tiempo medio de progresión sobrepasó los 15 meses y la duración de la respuesta excedió los 16,7 meses (24), lo cual muestra un comportamiento paradójico frente a quimioterapia convencional, en la cual las respuestas globales en pacientes con recaída son más cortas con cada administración nueva, mientras que rituximab aumenta el tiempo libre de progresión y la duración de la respuesta en pacientes que previamente respondieron a este AMC. Otro estudio importante a tener en cuenta para el uso de rituximab es su combinación con quimioterapia, con el esquema convencional CHOP. El estudio 102-03 reclutó pacientes con linfomas no Hodgkin de grado bajo o foliculares (WF: A-D), sin enfermedad masiva (>10 cm) y sin previo uso de antraciclínicos o antrapirazoles, los cuales recibieron 6 ciclos de CHOP convencional y 6 administraciones de rituximab (375 mg/m2/semana). De los 40 pacientes que se incluyó, 35 recibieron todas las dosis planificadas y dos pacientes no iniciaron tratamiento (lo cual afecta el análisis ITT). Se logró respuesta completa (RC) en 22 pacientes (55%) y 16 respuesta parcial (RP), logrando una respuesta global (RG) del 95% (ITT, en el cual se considera los pacientes que ingresaron al protocolo, no importando si recibieron o no tratamiento), pero obviamente 100% de respuesta global en aquellos tratados. La sobrevida media sobrepasa los 40,5 meses y aún no se alcanza (25). Por tanto, el estudio 102-03 demuestra que la combinación rituximab + CHOP es marcadamente más efectiva que cualquiera de los regímenes solos.

       Tabla 3.- Efectos adversos con el uso de Rituximab (34).

Incidencia (n = 354)  %
Cualquier evento adverso  336 94,9
Corporal total
Fiebre   180 50,8
Escalofrío  115  32,5
Astenia  76 21,5
Cefalea 61 17,2
Dolor abdominal  38 10,7
Irritación de la garganta  31  8,8
Dolor   30  8,5
Sistema cardiovascular
Hipotensión  37  10,5
Hipertensión  18   5,1
Sistema digestivo
Náuseas  74  20,9
Vómitos  32  9,0
Diarrea  27  7,6
Sistema sanguíneo y linfático
Leucopenia  41  11,6
Trombocitopenia  34  9,6
Neutropenia  31  8,8
Anemia  23  6,5
Linfadenopatía  10  2,8
Alteraciones metabólicas o nutricionales
Angioedema  37  10,5
Hiperglicemia  21  5,9
Edema (periférico)   20  5,6
Sistema musculoesquelético
Mialgia  33  9,3 
Artralgia  24  6,8 
Sistema nervioso
Vértigo   30  8,5
Sistema respiratorio     
Rinitis  37 10,5
Tos en incremento  32  9,0 
Broncoespasmo  30  8,5 
Sinusitis  20  5,6 
Piel y apéndices
Sudor nocturno  47  13,3
Prurito  44  12,4
Rash  37  10,5
Urticaria  28  7,9


Rituximab también ha sido evaluado en linfomas de grado intermedio y alto, tanto en monoterapia como asociado a quimioterapia convencional (CHOP). En dos estudios en linfomas de la zona del manto, los resultados no fueron similares: Foram y col. (27) evaluaron 81 pacientes previamente tratados o sin tratamiento y encontraron 42% de respuesta global con 15% de respuestas completas; sin embargo, Ghielmini y col. (28) obtuvieron resultados diferentes en 39 pacientes con el mismo diagnóstico con y sin tratamiento anterior (respuesta global de 22% sin respuestas completas). Los resultados son aún incipientes para concluir, por lo cual se espera a futuro estudios comparativos que puedan dar resultados más sólidos. Asimismo, se ha realizado estudios clínicos con rituximab en linfomas con WF: D-H, como el estudio 102-09, que evaluó 54 pacientes en dos grupos de tratamiento con rituximab 375 mg/m2 frente a 500 mg/m2, semanalmente por 8 ciclos, sin encontrar diferencia significativa en la respuesta: respuesta global 31% con 9% de respuestas completas (29). Otro estudio asociando rituximab a CHOP cada 3 semanas por 6 ciclos (estudio 102-10) en linfomas de grado intermedio y alto (WF: D-H) en 33 pacientes, se obtuvo 97% de respuesta global (ITT) con 64% de respuestas completas (30), lo cual demuestra mayor efectividad que la quimioterapia convencional; pero hay que esperar si hay mejoría en la sobrevida y si es menor el número de recurrencias a lo largo del tiempo. Rituximab ha sido probado también en estudios asociados a transplante de médula ósea autólogo, como agente de purga in vivo, previo a la colección de células progenitoras, en enfermedad mínima residual, con buenos resultados (31-33).

Los efectos adversos recopilados de los diferentes estudios clínicos se los observa en la Tabla 3. Sin embargo, estos efectos disminuyen marcadamente después de la primera infusión (Figura 4).

Figura 4.- Efectos secundarios del rituximab, 
de acuerdo con el período de infusión 
y la gravedad (21).


Por tanto, se ha comprobado que rituximab es una poderosa terapia en linfomas no Hodgkin y otras neoplasias que sobreexpresan CD20. Se ha incorporado rápidamente a los regímenes de tratamiento por su excelente eficacia, perfil de seguridad (comparable a otros esquemas) y complementariamente a su mecanismo de acción.

Trastuzumab
El anticuerpo murino 4D5 ha sido “humanizado” para producir trastuzumab, una inmunoglobulina con secuencias murinas conservadas a nivel de las regiones hipervariables de la fracción Fab, pero el resto de la molécula del anticuerpo es cambiada por técnicas biotecnológicas a componentes humanos. Este AMC se liga fuertemente al dominio extracelular del receptor HER2. El oncogén HER2 codifica para un receptor glicoproteico de membrana, que pertenece a la familia de los receptores de los factores de crecimiento, siendo similar al receptor del factor de crecimiento epidermal (35). En células cancerosas la amplificación del oncogén HER2 resulta en la sobreexpresión celular del receptor correspondiente, pudiendo generar niveles de proteínas entre 10 y 100 veces más altos que su contraparte: las células normales (36) (Figura 5). 

Figura 5.- Amplificación del gen HER2, con la consiguiente sobreexpresión del receptor de superficie y la acción de trastuzumab.

 

La sobreexpresión del HER2 puede estar constitutivamente activa, es decir el receptor puede emitir señales sin necesidad del ligando (37); como consecuencia, se activan múltiples vías intracelulares de transducción de señales, que resultan en crecimiento celular no controlado y en la transformación oncogénica consiguiente (38,39). El receptor HER2 es sobreexpre-sado en aproximadamente 25% a 30% de tumores cancerosos mamarios (40,41) y casi siempre en cáncer inflamatorio de la mama (42). Las pacientes que sobreexpresan HER2 han mostrado un tiempo de sobrevida global menor y una mayor tasa de recurrencia tumoral (40,43), sin embargo no todos los estudios han demostrado esta asociación, sobre todo en pacientes con cáncer de mama con ganglios linfáticos negativos (41), en contraposición a otros estudios que, utilizando análisis univariables, encontraron que la presencia de HER2 es un factor pronóstico adverso, pero no fue confirmado con el uso de análisis multivariables (44-49). Asimismo, existen estudios que han correlacionado la sobreexpresión de HER2 como factor predictivo de respuesta a terapia, con pacientes con tumores que expresan receptores estrogénicos positivos (RE+) y que fueron tratados con tamoxifeno (50,51), aquellos que fueron tratados con CMF (44,46) o con esquemas basados en antraciclínas (52), pero cuyos resultados no mostraron significación estadística, a pesar que existió una tendencia evidente que posiblemente sea confirmada en estudios posteriores, con diseños prospectivos, aleatorizados y con suficiente muestreo para definir el papel predictivo y pronóstico de la sobreexpresión del HER2 y que permita tratamientos más agresivos y dirigidos a grupos de riesgo.

A nivel sérico se ha detectado también la fracción extracelular del receptor HER2, el cual sería causado por una enzima proteolítica (53) y otros consideran que podría suceder a nivel del ARNm por razones no entendidas (54,55); sin embargo, su presencia ha sido asociada con falta de respuesta a hormonoterapia en cáncer avanzado, acortamiento del tiempo libre de enfermedad y de la sobrevida global (56,57), respuesta a adriamicina (58), metástasis a distancia, falta de expresión de receptores hormonales y pobre pronóstico (59).
Los estudios farmacológicos preclínicos indicaron que el AMC anti-HER2 trastuzumab posee potente actividad antitumoral (60,61), ejerciendo su mecanismo de acción a través varios mecanismos. Puede antagonizar la función generadora de señales de transducción, impidiendo finalmente el crecimiento e indiferenciación tumoral. Sin embargo, considerando los antecedentes antes mencionados, con respecto al HER2 como factores predictivos y pronósticos aún no bien determinados, los diferentes estudios con trastuzumab han sido llevados a cabo en pacientes con cáncer de mama metastásico con sobreexpresión del HER2.

Los estudios de fase I, realizados básicamente para evaluar la seguridad de la medicación, señalaron la vía endovenosa como la más idónea, así como la administración semanal, de acuerdo a las características farmacocinéticas. Trastuzumab fue bien tolerado con dosis semanales repetidas por vía endovenosa, en un rango de dosis de 10 a 500 mg (62). Tomando en cuenta los hallazgos en la fase I, se realizó dos estudios de fase II, en los cuales se inició con una dosificación inicial alta (250 mg) y un mantenimiento con 100 mg/semana, observándose una aceptable actividad en cáncer metastásico de mama y buena tolerancia (63,64). Para establecer claramente los beneficios y riesgos del trastuzumab en cáncer de mama metastásico, como monoterapia o en combinación con quimioterapia, se realizó un conjunto pivote de estudios de fase III. El primero de ellos fue un estudio abierto, aleatorizado comparativo de trastuzumab con el regimen AC (antraciclínico + ciclofosfamida) o paclitaxel (P), contra quimioterapia sola (AC o P) en cáncer de mama metastásico HER2+ (estudio H0648g); la razón de elegir AC en el estudio fue por ser el régimen de primera línea en estos casos, y su uso con trastuzumab fue evaluado en los estudios preclínicos (Baselga y col.) (60); y en el caso de haber sido tratados previamente con antraciclínicos, se les daba la oportunidad de recibir uno de los brazos con paclitaxel (Figura 5). Para evaluar más objetivamente las respuestas a la terapia se creó un comité que trabajó ciegamente los casos. Los resultados preliminares de este estudio fueron presentados en el Congreso Americano de Oncología Clínica (ASCO) en 1998 (65). Nuevos resultados de este estudio fueron presentados en el ASCO DE 1999, por Norton y col. (66), con un seguimiento promedio de 29 meses (rango 21-42), observándose que la sobrevida global media fue significativamente mejor en el grupo de trastuzumab + quimioterapia (QT) que aquellos que recibieron sólo QT (25,4 frente a 20,3 meses; p = 0,025) en 25%; estos resultados son aún más convincentes, ya que a partir del 5° mes se inició tratamiento adicional con los pacientes refractarios a QT, habiéndose incluido dentro de estos complementos terapéuticos a trastuzumab hasta en 65% de este grupo.

Para evaluar la seguridad y eficacia de trastuzumab como agente único, se realizó un segundo estudio (H0649g) en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2+, que habían recurrido en su enfermedad después de uno o dos ciclos de quimioterapia previa; la dosificación de trastuzumab fue similar al estudio anterior y se incluyó 222 pacientes, obteniéndose una respuesta global de 15% (IC95%: 10%-20%), con 4% de respuestas completas; pero además se obtuvo 7% de respuestas menores y 30% de estabilización de la enfermedad, la duración media de la respuesta fue 8,4 meses y el estimado Kaplan-Meier de la sobrevida media fue 13 meses (67). En los últimos congresos mundiales de oncología médica se ha presentado algunos resúmenes interesantes sobre trastuzumab asociado a paclitaxel (68), docetaxel (69), cisplatino (70), los cuales demuestran la efectividad de trastuzumab asociada a QT. También se ha reportado estudios considerando la calidad de vida de los pacientes (71). Así Lieberman y col. (72) presentaron en el ASCO 1999 la valoración del efecto de la terapia anti-HER2, como agente único en la calidad de vida de los pacientes que ingresaron al estudio de Cobleigh y col. (67), demostrando una significativa mejoría en el funcionamiento social y global, sin desmedro de otros aspectos, a las 48 semanas del tratamiento, tanto en el grupo que respondió como en el que no respondió a la terapia. Si se considera solamente el grupo respondedor, la calidad de vida mejora notablemente y en todos los aspectos. Baselga y col. (73), presentaron en el último encuentro europeo de oncología clínica (ECCO 99) el estudio sobre la calidad de vida en las pacientes que ingresaron a la fase III de trastuzumab con QT (65), concluyendo que las pacientes que recibieron trastuzumab mostraron tendencias de una mejoría en los objetivos primarios y secundarios de calidad de vida de acuerdo al cuestionario QLQ C-30 (74) aplicado.

Los efectos adversos de trastuzumab pueden resumirse en la Tabla 4, derivado del estudio de fase III de Herceptin con QT (65). Es importante considerar dentro de estos la toxicidad a nivel cardiaco, la cual tiene diversas explicaciones en relación a HER2 y 3, los cuales son expresados a nivel miocárdico fetal en el feto y adulto respectivamente (75). La asociación de trastuzumab con la combinación AC fue más cardiotóxica que con paclitaxel, lo que nos permite inferir que Herceptin potencia el efecto tóxico de la adriamicina a nivel cardiaco. Sin embargo, el 80% de los pacientes mejoran la disfunción cardiaca con tratamiento estándar y en el estudio trastuzumab fue discontinuado en el 8% de los pacientes que recibieron además AC (65).

Edrecolomab

Es un AMC murino IgG2a que reconoce como antígeno una proteína con 37-40 kd encontrada en varios adenocarcinomas y en tejido epitelial normal (76), la cual posiblemente esté relacionada con la adhesión celular. Debido a su origen, este AMC puede producir anticuerpos anti-IgG2a murinos (ab2) hasta en 50 a 100% de pacientes (77,78). Sin embargo, esta reacción, lejos de disminuir su actividad por modulación inmune, puede llegar a ser importante en la respuesta (79), pues edrecolomab parece evocar actividad antitumoral indirectamente por inducción de una respuesta al anticuerpo de tipo antiidiotípica, formando anticuerpos antiantiidiotípicos (ab3). los cuales reconocen como blanco el mismo antígeno que edrecolomab. Se ha reportado que los pacientes que más forman estos anticuerpos tienen ventajas de respuesta frente a aquellos que forman pequeñas cantidades o no forman ab3 (80,81). Edrecolomab posiblemente destruye células que contienen el antígeno respectivo a través de mecanismos citotóxicos endógenos que incluyen citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos y complemento (82). 

Las respuestas en los diversos estudios en adenocarcinomas metastásicos de colon, no fueron satisfactorias (77,83-86). Sin embargo, el estudio realizado por Riethmuller y col. (87) con edrecolomab, como tratamiento adyuvante, en pacientes con estadio C de Dukes, a los cuales se les realizó resección completa de la tumoración y fueron posteriormente aleatorizados para observación (90 pacientes) o para un régimen posoperatorio con edrecolomab 500 mg EV de inicio y 100 mg EV una vez al mes por 4 meses (99 pacientes), después de 7 años de seguimiento existió una diferencia estadística significativa en ambos grupos en la curva de sobrevida global y en el tiempo promedio de recurrencia del tumor (32% y 23% mayor en el grupo con edrecolomab), similares a los hallados con el régimen 5FU y leucovorina. Se espera resultados de los estudios comparativos emprendidos con terapia combinada con agentes antineoplásicos con o sin edrecolomab. Se ha realizado también estudios de edrecolomab en cáncer de colon avanzado, con otros agentes, como factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos (GM-CSF) (88), regímenes de QT con 5FU (89), interferón g (90,91) con resultados poco alentadores. Edrecolomab también ha sido estudiado en otros tumores, como cáncer de páncreas y cáncer de mama avanzado, con respuestas no relevantes (92-94).

                Tabla 4.- Efectos adversos con el uso de Trastuzumab (34).
  H + AC AC solo H+P P solo
Efectos Adversos  (n=143) (n=135) (n=91) (n = 95) 
( % ) ( % ) ( % ) ( % )
Generales 
- Lesiones accidentales 13   (9) (4)  12   (13) (3)
- Dorsalgia  39     (27) 21 (16) 33  (36)  29  (31)
- Escalofrio  50    (35)  15 (11)  38 (42)  (4) 
- Fiebre  80   (56)  45  (33)  43  (47) 22  (23)
- Cefalea  63  (44)   42  (31)  33  (36) 27 (28)
- Infección  67   (47)  41  (30)  42  (46)  26  (27)
- Dolor  82  (57)  56  (42)  55  (60)  58  (61)
Sistema cardiovascular 
- Insufic. cardiaca congestiva  17  (12)  (2)  (2)  (1) 
- Insufic. cardiaca izquierda  14  (10)   (5)  (6)  (0)
- Taquicardia  14  (10)   (5)  11  (12)  (4)
Sistema digestivo 
- Diarrea  64 (45)    34 (25)  41 (45)  28  (30)
- Nauseas y vómitos   26  (18)  12  (9)  13  (14)  11  (12)
Sistema sanguineo/linfático 
- Leucopenia  74  (52) 45   (33)  22  (24)  16  (17)
Alteraciones metabólicas 
- Deshidratación  15  (11)   (4)   8 (9)  (10)
- Edema  16   (11) (5)  (10)  (8) 
- Hipopotasemia  18   (13)  (4)  (2)  (3)
Sistema musculo-esquelético 
- Artralgia  12  (8)  13  (10)  34   (37)  20  (21)
- Sistema Nervioso 
- Hipertonía  11  (8)  (2)  10  (11)  3 (3)
- Insomnio  42  (29)  21  (16)  23  (25)  12 (13)
Sistema respiratorio 
- Tos en incremento  62  (43)  38   (28)  38  (42)  21  (22)
- Disnea  60  (42)  33  (24)  25   (28)  25  (26)
- Epistaxis  10  (7)  (6)  16  (18)  4   (4)
- Faringitis  43  (30)  25  (19)  20  (22)  13   (14)
- Rinitis  31   (22) 21  (16)  20  (22)  (5) 
- Sinusitis  18  (13)     8 (6) 19 (21)  (7) 
Piel 
- Acné  (3)  (<1)  10  (11)  (3)
- Herpes simple  10   (7)  11  (8) 11  (12)  (3) 
- Erupción cutánea  38  (27)   23  (17)  35  (39)  17  (18)
H: Herceptin AC: Antraciclína + ciclofosfamida P: Paclitaxel

 

Los efectos colaterales del edrecolomab son bastante similares a los otros dos anticuerpos monoclonales presentados en esta revisión. Asimismo, ellos se presentan con mayor intensidad y frecuencia durante el primer ciclo de tratamiento. Posiblemente haya más riesgo de choque anafiláctico, tratándose de un anticuerpo murino. En un estudio como adyuvante en cáncer de colon, Schmoll y col. (95) publicaron los efectos adversos de edrecolomab en 135 pacientes: diarrea 30,7%, náuseas 20,2%, dolor abdominal 18,7%, eritema o bochornos 8,3%, vómitos 7,9% y reacciones anafilácticas 2,9%. Del total, 32 pacientes desarrollaron eventos adversos de grado III o IV valorados con la propuesta de la OMS, por lo cual discontinuaron el estudio. Por tanto, edrecolomab está posicionado básicamente en el cáncer de colon como tratamiento adyuvante postoperatorio en pacientes con un estadio C de Dukes.

ANTICUERPOS MONOCLONALES: EL FUTURO 

Desde su descubrimiento, los AMC han evolucionado a una velocidad vertiginosa, habiéndose logrado mejorar todas sus características y su adaptación para servir tanto en el área diagnóstica como terapéutica. Sin embargo, algunos problemas han surgido en áreas clínicas particulares que están siendo resueltas paulatinamente, lográndose cada vez mejores posibilidades de eficiencia y menor toxicidad asociada. Uno de los problemas más importantes fue la generación de anticuerpos contra las inmunoglobulinas murinas, lo cual ha sido casi eliminado con la creación de los anticuerpos monoclonales humanizados, en los cuales se conserva solamente las regiones hipervariables murinas, mientras el resto de la molécula ha sido reemplazado por componentes humanos. Actualmente, ya se ha comenzado a experimentar la formación de AMC fuera de componentes murinos y a partir de material genético, con lo cual a futuro obtendríamos mayor pureza, afinidad y selectividad. Por tanto, el uso de AMC en el futuro evolucionará acorde a las necesidades del hombre y a su creatividad.

 

*Médico Oncólogo Clínico. Profesor Asociado de Inmunología, Facultad de Medicina de la 
Universidad San Martín de Porres. Grupo Peruano de Estudio de la Biología Molecular en Cáncer.

 

VER BIBLIOGRAFÍA