JESÚS SÁNCHEZ1, FÉLIX LAMATA1, MIGUEL BIELSA1, ALFREDO JIMÉNEZ1, ANTONIO VAL-CARRERES1, ESTEBAN GRAU1, MANUEL GONZÁLEZ2 y MARIANO MARTÍNEZ3
RESUMEN OBJETIVOS: Determinar la incidencia del síndrome de Marine-Lenhart (SML) en una serie homogénea de tiroidectomías, estudiar su epidemiología, clínica y los medios diagnósticos adecuados, comparándolos con los pacientes afectos de síndrome de Plummer (SP), para establecer diferencias etiopatogénicas y clínicas entre ambas entidades. MATERIALES Y MÉTODOS: De la serie previamente reportada de hipertiroidismos, estudiamos a los pacientes con SMI- (definido como hipertiroidismo difuso con 1 ó más nódulos captantes, con o sin uno o más nódulos fríos), describiéndose características epidemiológicas, clínicas y morbilidad postoperatoria, comparándolas con las de un grupo de pacientes con SP. RESULTADOS: El SML representó el 1,2% de todas las tiroidopatías y 4,3% de los hipertiroidismos estudiados. La edad de los pacientes, el tiempo de evolución y el peso de la glándula fueron significativamente diferentes entre SML y SP. Las manifestaciones clínicas del SML se expresaron en 66% de los pacientes, por síntomas compresivos y, en casi todos ellos, por signos y síntomas funcionales asociados. En cuatro pacientes se detectó exoftalmos, y en un caso un carcinoma. La Tiroidectomía Total presentó una morbilidad paratiroidea y recurrencial similar a la Subtotal. CONCLUSIONES: El SML tiene un tiempo de evolución más prolongado, se manifiesta principalmente en la forma de síndrome compresivo, tiene más posibilidades de producir exoftalmos y su manejo con tiroidectomía subtotal es el ideal. Palabras claves: Hipertiroidismo; Enfermedad de Graves; Tiroidectomía; Síndrome de Plummer- Vinson; Exoftalmia. MARINE - LENHART: PATHOGENESIS, CLNICAL CLASSIFICATION AND DIAGNOSIS SUMMARY OBJETIVE: To determine the incidence of Marine-Lenhart syndrome (MLS) in the previously thyroidectomies reported and describe its epidemiology, symptoms, diagnosis methods and compare with Plummer syndrome (PS). MATERIALS AND METHODS: Medical records of 694 hyperthyroid patients were reviewed and ANOVA was perform to compare age of patients, time of disease and thyroid's weight between MLS (diffuse hyperthyroidism with at least 1 node with increased uptake and with or without cold nodes) and PS. RESULTS: The MLS was reported in 4,3% of hyperthyroidisins and 1,2% of the total. Patients age, time of disease and thyroids weight were significantly different between MLS and PS. MLS produced pressure symptoms in two thirds of the patients and functional sings and symptoms in the most of them. In fotir of our patients we fotind exoplitalmos and orily one developed thyroid carcinoma. Total thyroidectorny rendered similar parathyroid morbility rates to those observed with subtotal thyroidectoiny. CONCLUSIONS: MLS patients had more time of disease, functional and pressure symptoms were more frequently, were prone to develop exoplitalmos and total thyroidectorny was the treatment of choice. Key words: Hyperthyroidism; Graves' Disease; Thyroidectomy; Plummer-Vinson Syndrome; Exoplaralmos. Correspondencia: INTRODUCCIÓN Entre 1911 y 1913, Marine y Lenhart (1.2) publicaron una serie de casos con bocio exoftálmico (GravesBasedow), en 11 de los cuales se detectó la presencia de nódulos hiperproductores, estableciendo una distinción neta entre estos pacientes y los que padecían enfermedad de Plummer (captación nodular única con parénquima tíroideo frenado). El síndrome de Marine-Lenhart, así denominado en honor de los autores que realizaron la primera observación, se define como una variedad de bocio difuso hipertiroideo en la que se asocian uno o varios nódulos tiroideos de función autónoma (NTFA), cuyo comportarniento gammagráfico los muestra ligeramente hipocaptantes o isocaptantes con respecto al tejido tiroideo que los circunda (1-1). Clínicamente cursa con un síndrome hipertiroideo, pudiendo acompañarse de oftalmopatía (9-11) y dermopatía infiltrativa (12). Tras el control previo del hipertiroidismo, se ha propuesto la tiroidectomía como tratamiento de elección, ya que el elemento nodular hace difícil y aleatorio el uso de yodo radiactivo a dosis ablativas ( 3,13,14). Los objetivos de este estudio fueron: determinar la incidencia del síndrome de Marine-Lenhart en una serie homogénea de tiroidectomías; así como estudiar su epidemiología, clínica, medios diagnósticos adecuados y morbilídad postquirúrgica, realizando una comparación con los pacientes afectos de Plummer (Bocio Multinodular Tóxico), intentando establecer diferencias etiopatogénicas y clínicas entre ambas entidades. MATERIAL Y MÉTODOS 1.- Material Se incluyó en el estudio aquellos pacientes de una serie homogénea de tiroidectomías por hipertiroidismo, practicadas entre los años 1967 y enero de 1997, que cumplieran nuestros criterios de clasificación gammagráfica como síndrome de Marine-Lenhart (Figura Nº 1): • Hipertiroidismo difuso con un nódulo captante. • Hipertiroidismo difuso con dos o más nódulos captantes. • Hipertiroidismo difuso con uno o más nódulos captantes y uno o varios nódulos fríos. Igualmente, se seleccionó un grupo de pacientes afectos de enfermedad de Plummer o Bocio Multinodular Tóxico (BMT) para realizar las comparaciones con los pacientes con síndrome de Marine Lenhart. Dentro de esta tiroidopatía (BMT), se clasificó a los pacientes cuyas imágenes gammagráficas mostraban un tejido tiroideo frenado o isocaptante sin hiperfunción, sembrado de nódulos hiperfuncionales, con o sin nódulos fríos añadidos (Figura Nº 1). 2.- Métodos Protocolo de la serie tiroidea. Todos los pacientes cumplieron estrictamente nuestro protocolo diagnóstico de tiroidopatías (incluyendo datos clínicos, epidemiológicos, pruebas de función tiroidea, determinación de anticuerpos antitiroideos, gammagrafía con pruebas de estimulación y frenación, ecografía, calcemia y laringoscopía preoperatorias), y controles postoperatorios y posthospitalarios. Los apartados de nuestro "Protocolo General de la Serie Tiroidea" han sido publicados con anterioridad(11). Los datos obtenidos se registraron en nuestra "ficha informática de bocio". Estudio de la morbilidad post-quirúrgica. Se realizó controles clínicos y analíticos diarios (calcio iónico y magnesio) y, tras el alta, a los 6 meses y al año, con el fin de detectar tanto los hipoparatiroidismos precoces como los definitivos. Todos los pacientes de la serie fueron sometidos a una laringoscopía indirecta antes de la intervención, con el fin de descartar para el estudio de morbilidad recurrencial a los que presentaban parálisis preoperatoria. Los controles laringoscópicos se repitieron sistemáticamente alrededor del 5º día de la intervención. Cuando la laringoscopía postoperatoria del 5º día fue patológica, se repitió al mes, 6 meses y al año. Análisis estadístico. Se utilizó el ANOVA para la comparación de la edad, los años de evolución y el peso de la pieza quirúrgica entre el Marine-Lenhart y otros hipertiroidismos nodulares (Plummer). Para comparar las diversas variables clínicas y los resultados de morbilidad postquirúrgica [Tiroidectomía Total (TT) vs. Tiroidectomía Subtotal (TST)] hemos utilizado el test Chi cuadrado -test exacto de Fisher-
En el Síndrome de Marine-Lenhart, tras frenación del parénquima con tiroxina (T4). Se observan los tres subtipos gammagráficos principales: un único nódulo de función autónoma (Tipo 1), varios (Tipo 2) y cualquiera de los anteriores con nódulos fríos añadidos (Tipo 3). La Enfermedad de Plummer muestra un parénquima frenado o normocaptante sin hiperfunción con varios nódulos de función autónoma (pueden sumarse también nódulos fríos o templados). El bocio multinodular basedowificado se muestra como una hipercaptación difusa tipo Graves, sembrada de áreas frías en "tablero de ajedrez". con la corrección de continuidad de Yates para muestras pequeñas. En todos los tests, el nivel de significación de p que asumimos para los valores de probabilidad fue < 0,05. RESULTADOS Dentro de una serie total de 2559 tiroidectomías (bajo todas las indicaciones) realizadas entre 1967-1997 se detectó 694 hipertirodismos, de los que 30 correspondieron al síndrome de Marine-Lenhart, representando el 1,2% del todas las tiroidopatías y 4,3% de los hipertiroidismos. En cuanto a las características de los pacientes con síndrome de Marine Lenhart (n = 30), 2 eran hombres (6,6%) y 28 mujeres (93,4%), mientras que entre los pacientes afectos de Plummer (n=79) se registraron 5 hombres (6,3%) y 74 mujeres (93,7%). El tiempo promedio de evolución del bocio hasta el inicio del hipertiroidismo fue de 15,5 k 10,4 años y 13,5 ±: 12 años para los casos de Marine-Lenhart y Plummer, respectivamente. La clínica del síndrome de Marine-Lenhart estuvo condicionada por la sintomatología compresiva que afectó a un 66,6% de los pacientes, principalmente disnea (46,6%), disfonía (26,6%) y disfagia (16,6%), mientras que entre los pacientes con síndrome de Plummer sólo un 29% de los casos presentó clínica compresiva. En ambas patologías tiroideas, casi un 100% de los pacientes presentaron algún tipo de sintomatología funcional (digestiva, metabólica, osteomuscular, neuropsíquica o formas de cardiotireosis*). Un total de 4 pacientes con síndrome de Marine-Lenhart presentaron exoftalmos (13,3%), mientras que ninguno en el BMT. En un caso se detectó un carcinoma asociado (3,3%). Las indicaciones formales de cirugía fueron: por un síndrome compresivo (11 casos, 36,6%), por un síndrome hiperfuncional (16 casos, 53,3%), por la asociación de síntomas compresivos y funcionales graves, con cardiotireosis (2 casos, 6,6%) y por sospecha de malignidad en la punción-aspiración con aguja fina, que luego no se confirmó (1 caso, 3,3%). La exploración clínica permitió detectar nódulos en 27 pacientes y la ecografía en un 100% de los casos. Se constató por laringoscopía preoperatoria una parálisis recurrencial. La Tabla Nº 1 presenta un esquema comparativo de las características de los pacientes con síndrome de Marine Lenhart y síndrome de Plummer, incluyendo el peso de las piezas de resección quirúrgica.
La morbilidad recurrencial y paratiroidea
se recoge en las Tablas Nº 2 y 3. No hubo diferencias significativas al comparar los
datos de hipoparatiroidismo (x2, p = 0,73 1) y afectación recurrencial (X2, p = 0,503),
postoperatorios tempranos y tardíos (al año de la Intervención), obtenidos en los
grupos de tiroidectomía total y subtotal. La principal complicación fue un hematoma
sofocante (3,2%), cuyo origen fueron pequeños vasos perforantes. traqueales. No hubo
infección de herida ni mortalidad.
Más del 90% de los pacientes mejoraron de los síntomas cardiovasculares y del exoftalmos tras la intervención, independientemente de la técnica empleada (p>0,05). No se produjo ninguna recidiva, aunque en dos casos, tras tiroidectomía total, algún resto tiroideo se desarrolló lo suficiente para observarse una franca captación en los controles gammagráficos tardíos. DISCUSIÓN Nosotros incluimos al síndrome de Marine-Lenhart dentro de las "variedades nodulares" de la enfermedad de Graves-Basedow (3,4), junto con el bocio multinodular frío basedowificado (hiperplasia difusa sembrada de nódulos fríos), intentando establecer una diferenciación etiopatogénica y funcional con el grupo de los nódulos de función autónoma (adenoma tóxico y enfermedad de Plummer), en los que el parénquima no capta en el estudio gammagráfico, ya que la identificación y clasificación del Marine Lenhart dentro de las tiroidopatías que cursan con hipertiroidismo (16,17) son los principales motivos de controversia en este síndrome. En este sentido, nuestro estudio muestra que el paciente con Marine-Lenhart presenta diferencias significativas con respecto a uno afecto de Plummer en múltiples aspectos: edad, años de evolución del bocio, clínica compresiva, presencia de exoftalmos y peso de las piezas quirúrgicas. El porcentaje hallado para síndromes de Marine-Lenhart dentro de la serie total de hipertiroidismos (4,3 %), concuerda plenamente con la cifra ofrecida por la Asociación Americana del Tiroides (11), que considera que hasta un 4% de los hipertiroidismos resultan de difícil clasificación, tanto dentro de la enfermedad de Basedow como en la enfermedad de Plummer. Charkes (1) por su parte, considera que sería tentador pensar que estos hipertiroidismos de difícil clasificación podrían tratarse de síndromes de Marine-Lenhart, afirmación con la que estamos de acuerdo. La comparación de la edad media de los pacientes con enfermedad de Graves-Basedow en nuestra serie (36 años) con la del Marine-Lenhart (58 años), confirma que pertenecen a poblaciones distintas, por lo que posiblemente la formación de los nódulos en el MarineLenhart precede en el tiempo a la hiperplasia "Graveslike" del parénquima internodular, cuya autonomía funcional (en grado variable) se desarrolla tras muchos años de evolución del bocio, en pacientes añosos (3). Esta superposición de formas atípicas, leves o incompletas de la enfermedad de Graves (basedowificación) sobre un bocio nodular previo, ha sido observada por múltiples autores. Si la basedowificación del estroma tiroideo se produce en el contexto de un bocio multinodular frío, observaremos un bocio multinodular basedowificado(3,18), y si tiene lugar sobre nódulos de función autónoma, el resultado será un síndrome de Marine-Lenhart (19). Dentro de nuestro protocolo diagnóstico, no se realizaba de forma sistemática la determinación de anticuerpos antitiroideos, aunque en los últimos años se practica de rutina. Esta conducta nos ha permitido constatar evidentes fenómenos de naturaleza autoinmune en el Marine-Lenhart. Así, fueron frecuentes los infiltrados linfoplasmocitarios del estroma tiroideo, en 4 pacientes de la serie se aislaron inmunoglobulinas estimuladoras del tiroides (anticuerpos antitiroglubulina y antireceptor de la TSH) y en 9 casos se detectaron anticuerpos antimicrosomales positivos, que aunque no son específicos, sí se encuentran habitualmente en el Basedow. Estos pocos datos no nos permiten sospechar de una etiología puramente autoinmune del hipertiroidismo parenquimatoso en el Marine-Lenhart, a semejanza del Graves, aunque concuerdan con los hallazgos de otros autores (5-7,20-26). La garrimagrafía es la prueba básica que permite el diagnóstico, la clasificación y, junto a unas pruebas de función tiroídea que demuestren la tirotoxicosis, sentar la indicación quirúrgica. Resulta útil la frenación del tiroides con tiroxina (test de Werner) ya que nos permite disminuir levemente la captación del parénquima circundante, haciendo más visibles el/los nódulo/s de función autónoma (5-1,11). La estimulación con TSH (test de Querido), aunque de gran utilidad en el Plummer, resulta de un valor más dudoso en el Marine-Lenhart. Algunos autores han observado un incremento de la captacíón nodular en el test de la TSH (1). En nuestra experiencia, otra prueba de la asociación del hipertiroidismo parenquimatoso tipo Graves y los nódulos tiroideos de función autónoma (6,7,19,27,28), es que tras dos hemitiroidectomías por adenoma tóxico, hemos tenido sendas recidivas difusas tipo Graves, una a los 18 meses y otra a los 8 años y también, al contrario, tras dos hemitiroidectomías ampliadas por Bocio Multínodular Basedowificado (Figura Nº 1) Me constataron otras tantas recidívas de adenoma tóxico, a los 8 y 24 años. Con referencia al peso de las glándulas (tras la resección quirúrgica), las diferencias estadísticas fueron altamente significativas respecto al Plummer, en el que el peso medio fue de l24:t 83 gramos (p< 0,001 en el ANOVA). La ecografía tiroidea debe ser incluida dentro del protocolo diagnóstico, ya que junto con su bajo costo e inocuidad para el paciente, tiene una alta sensibilidad en la detección de nódulos asociados al Basedow. Para Chandramouly (11) la benignidad histológíca es un criterio diagnóstico del síndrome; sin embargo, el hallazgo de un carcinoma diferenciado de tipo fólicular en uno de nuestros pacientes contradice esta afirmación y demuestra que, como en cualquier tiroidopatía, el Marine-Lenhart no está exento de asociarse a un tumor. La paciente se sigue controlando tras 8 años de la intervención. En cuanto a la clínica, los síntomas compresivos sobresalieron por su importancia y gravedad en estos pacientes, en tanto que la exploración cardiovascular mostró una alta frecuencia de cardiotireosis, a diferencia del Graves, en el que predominaron las taquicardías sin cardiopatía. La presencia de exoftalmos, aunque no constante, parece apoyar la hipótesis de la relación del MarineLenhart con el Graves. En nuestra serie de bocios multinodulares tóxicos (79 casos), no se detectó ningún exoftalmos, demostrando la comparación diferencias significativas, lo que habla a favor de una etiología diferente para ambos cuadros. La comprobación de exoftalmos en un paciente diagnosticado de adenoma tóxico o Plummer podría indicar, por tanto, la presencia de un síndrome de Marine-Lenhart larvado", en el que el parénquima no hubiera desarrollado todavía la hiperfunción y justificar la determinación de la batería de anticúerpos antitiroideos. La Cirugía es el tratamiento de elección tras el control del hipertiroidismo mediante antitiroideos de síntesis, ya que alivia los síntomas compresivos y suele solucionar el exoftalmos y la cardiotireosis, previniendo las posibles recídivas. Somos partidarios, al igual que Blondeau, Kraimps o Wahl(3,14,29) , de realizar resecciones amplias y, por tanto, la técnica a practicar en el síndrome de Marine-Lenhart es la Tiroidectomía Total (TT), ya que sin causar mayor morbilidad paratiroidea y recurrencial que la subtotal (TST), previene las recidivas nodulares e hiperfuncionales en el remanente tal como lo reportásemos con anterioridad (30).
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