Bisfosfonatos: Aplicaciones Actuales en Osteoporosis y Cáncer Augusto Poma, Guiselle Gutiérrez, Jorge Casas1
RESUMEN Los bisfosfonatos son compuestos antirresortivos con alta afinidad por los cristales de hidroxiapatita y no son degradados por las pirofosfatasas. Sus principales indicaciones son el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica, la inducida por corticoides, enfermedad de Paget, hipercalcemia asociada a neoplasias y la enfermedad osteolítica del hueso por cáncer. Palabras claves: Difosfonatos; Osteoporosis Postmenopáusica, Terapia; Neoplasmas Óseos; Osteítis Deformante, Terapia. Bisphosphonates: Current applications in Osteoporosis and Cancer Therapy
Bisphosphonates are antiresorptive agents with high affinity for hidroxiapatite crystals. They are not degraded by pyrophosphatases. Their main indications are treatment of post-menopausic osteoporosis, corticosteroid-induced osteoporosis, Paget´s disease, neoplasm-induced hypercalcemia and osteolytic bone disease by cancer. Key words: Diphosphonates; Osteoporosis, Postmenopausal, Therapy; Bone Neoplasms; Osteitis Deformans, Therapy.
INTRODUCCIÓN Los bisfosfonatos son compuestos sintéticos utilizados en el tratamiento de la osteoporosis, enfermedad de Paget, hipercalcemia producida por neoplasias y enfermedad osteolítica del hueso por cáncer. Se clasifican en bisfosfonatos de primera generación
(etidronato), segunda generación (tiludronato, clodronato, pamidronato) y tercera
generación (neridronato, olpadronato, bandronato, risedronato, alendronato) (1) (ver
Figura N° 1). Son bien tolerados y efectivos, y se utilizan en Canadá desde hace unos 20
años en el manejo de la osteoporosis posmenopáusica (OPPM). ACCIONES FARMACOLÓGICAS Farmacodinamia Son compuestos antirresortivos, con alta afinidad por los cristales de hidroxiapatita y no son degradados por las pirofosfatasas. Inhiben la resorción ósea a nivel celular, permitiendo mayor formación de hueso y el restablecimiento del balance en el ciclo de la remodelación. Se incorporan rápidamente a la matriz esquelética. El alendronato se incorpora al sitio activo del osteoclasto en la superficie endostal (2). Además, previene el reclutamiento de los osteoclastos al suprimir a las citoquinas derivadas de osteoblastos (3,4). Farmacocinética • Absorción: por vía oral es pobre, y disminuye mucho cuando se toma junto con alimentos que contienen fierro o calcio. Se almacenan y excretan sin alteración. • Biodisponibilidad: 1 - 10% (5). • Vida media plasmática: 15-60 minutos. • Eliminación por vía renal: 50-80%. • Unión al hueso: 20-50%. Luego de 3 años con etidronato, la biopsia ósea demuestra que el tejido contiene 0,01% de ácido etidrónico. • Volumen de distribución: 0,3-1,3 L/kg (6). • Vida media dentro del hueso: Prolongada. • Depuración renal: 60% de la dosis absorbida (7). Pueden disminuir el calcio o fósforo, pero no es lo usual, excepto en el tratamiento de la hipercalcemia por neoplasia. • Tolerancia: Buena. Estas pruebas se realizaron principalmente con etidronato. Por su mecanismo de acción antirresortivo podría producir osteomalacia. Sin embargo, en terapia cíclica, luego de 5 años no ha habido ninguna evidencia histomorfológica (8). A pesar de su prolongada permanencia en el hueso, aún no se ha establecido el riesgo de osteomalacia a largo plazo (por más de 10 años). Este riesgo no parece existir con los bisfosfonatos de segunda o tercera generación. USOS TERAPEÚTICOS Osteoporosis El mecanismo antirresortivo se basa en el bloqueo de la síntesis de citoquinas en el osteoblasto, impidiendo una mayor pérdida de hueso. Producen un período transitorio bien definido que puede durar 2 años, en el cual la formación es mayor que la resorción, y causa un aumento secundario de la masa ósea. Se consigue un incremento significativo de la densidad mineral ósea (DMO) luego de 6 meses de tratamiento, y continúa por 2 años. Por tanto, se esperan resultados a mayor tiempo de tratamiento. En los '60, el etidronato era utilizado en OPPM en Europa y el Reino Unido, pero no estaba aprobado en los EE.UU. (9,10) Se sabía que prevenía la pérdida ósea y producía un leve aumento de la densidad ósea (11-13). Hacia 1970 se observó que etidronato, a dosis de 20 mg/kg/d y en forma continua, producía hiperfosfatemia y osteomalacia en muchos pacientes (14,15). Estudios aleatorizados a doble ciego realizados a fines de los '80, proporcionaron una base para el uso de etidronato en EE.UU. y Europa (12,13). Un pequeño estudio comparó etidronato más estrógenos con etidronato solo durante 4 años en 58 mujeres con OPPM; el primer grupo mostró un aumento significativo de la densidad mineral en columna vertebral y cadera, y no se presentó osteomalacia en ningún grupo (16). Los bisfosfonatos de segunda o tercera generación, como alendronato, son cien a mil veces más potentes que el etidronato, y han demostrado efectos adversos mínimos en administración continua y un menor riesgo de producir osteomalacia. En un estudio aleatorizado a doble ciego contra placebo, en 994 mujeres con OPPM, se administró alendronato 5-10 mg/d por 3 años o 20 mg/d durante 2 años, y posteriormente 5 mg/d por un año. Todas recibieron calcio 500 mg/d (17). Se demostró un aumento del 8,8% en la densidad ósea vertebral y de 6% en cuello femoral, una disminución en 0,48% de fracturas vertebrales nuevas y un marcado descenso en la progresión de defectos vertebrales (menor disminución en la talla). El estudio FIT (Fracture Intervention Trial) determinó la seguridad y eficacia de alendronato a largo plazo en mujeres de 55 a 80 años con fractura vertebral, así como la menor incidencia de una nueva fractura, ya sea vertebral, de cadera o muñeca (18). Pérdida de masa ósea inducida por corticoides Se utilizan bisfosfonatos en la prevención y tratamiento de la OP inducida por corticoides (19). En terapia con prednisona (más de 10 mg/d durante 12 meses) un grupo de pacientes recibió calcio y otro grupo etidronato intermitente (400 mg/d) por 14 días, seguido de calcio 500 mg/d durante 76 días. Se demostró un aumento significativo en la DMO de vértebras y fémur atribuibles al etidronato (20). El pamidronato oral aumenta la DMO de vértebras, y
mejora los niveles de la mayoría de los marcadores bioquímicos de recambio óseo
(21-23). Alendronato también ha demostrado que aumenta la densidad mineral ósea en
pacientes en tratamiento con corticoides (24) Enfermedad de Paget Etidronato se ha empleado para esta enfermedad desde hace unos 15 años, a dosis de 5-20 mg/kg/d durante 6 meses, seguido de 6 meses sin tratamiento. El 60% de los pacientes responde y reporta disminución del dolor, así como disminución de la fosfatasa alcalina. Al continuar la terapia con dosis más altas causa defectos de mineralización y fracturas en huesos normales (25-26). En forma ocasional se usa para tratar las complicaciones neurológicas (27). Hipercalcemia asociada a neoplasias En 1941, Albright describió el síndrome de hiper-calcemia e hipofosfatemia asociado a una neoplasia sin metástasis óseas (28). Este tipo de hipercalcemia puede preceder a las manifestaciones clínicas o presentarse en el curso del cáncer (29). Esto es producto de mediadores humorales producidos por el tumor, siendo el más importante la proteína relacionada a la paratohormona (PTHrp), que imita el efecto de la PTH (30). Se han utilizado infusiones endovenosas de pamidronato, reduciendo el calcio sérico y aliviando significativamente los síntomas (31). También se ha reportado el uso de otros bisfosfonatos como alen-dronato, ibandronato y neridronato, incluso en presencia de metástasis óseas y como terapia de primera línea (32-34). Enfermedad osteolítica del hueso por cáncer La FDA ha aprobado el uso de pamidronato en pacientes normocalcémicos con mieloma múltiple y en lesiones osteolíticas por metástasis de cáncer de mama. Parece que los bisfosfonatos del grupo de los aminobisfosfonatos inhibirían la metástasis a hueso al cambiar el microambiente óseo, inhibir la liberación de factores de crecimiento tumoral y estimular la apoptosis de las células tumorales, abriendo una nueva alternativa en la terapia oncológica (35). Indicaciones potenciales Se puede utilizar pamidronato en infusión endovenosa
para aliviar el dolor de la displasia fibrosa ósea y mejorar el cuadro radiológico.
Además, se ha postulado el uso de bisfosfonatos en miositis osificante progresiva,
calcinosis, calcificación posquirúrgica en fractura de cadera, otosclerosis y en otitis
media crónica con o sin colesteatoma (36-38). COMPLICACIONES - Gastrointestinales: diarrea, úlceras (esofágicas, duodenales, gástricas), especialmente con pamidronato a altas dosis (39,40) y alendronato (41); en el grupo estudiado por Lieberman (17), los efectos adversos en pacientes con alendronato frente a pacientes con placebo fueron los mismos. Se reporta dolor abdominal, dispepsia, constipación y diarrea en menos del 7%. - Esqueléticos: utilizado en forma continua, etidronato se asocia a osteomalacia (más de 800 mg/d durante meses) demostrada histológicamente; esta desminerali-zación es similar a la observada en el déficit de vitamina D y en OPPM (19,42,43). Hasta 1995 no existía evidencia de que alendronato produzca osteomalacia; sin embargo, esta experiencia clínica con bisfosfonatos de segunda o tercera generación es menor de 10 años. - Misceláneos: se puede desarrollar insuficiencia renal aguda con la infusión EV de etidronato y clodronato (39,45). Se ha reportado leucemia asociada al uso de clodronato. - Ocasionales: pérdida de la audición con pamidronato
(45), toxicidad a la piel con tiludronato (46), pirexia transitoria en administración
endovenosa. CONCLUSIONES Los bisfosfonatos son una clase de drogas ávidas por el hueso, resistentes a la degradación por las pirofosfatasas. Los bisfosfonatos de segunda y tercera generación
bloquean la resorción del hueso y no afectan la mineralización. Son útiles en el manejo
de enfermedades esqueléticas crónicas por su vida media prolongada y pocos efectos
adversos.
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