La Artritis Reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmune de origen desconocido (1), con una heterogeneidad clínica que varía de acuerdo a cada paciente en su presentación y curso (2). Produce primariamente cambios en el tejido conectivo que se traducen en una inflamación crónica de las articulaciones que conduce a cambios destructivos, llegando a manifestarse con diferentes grados de incapacidad e invalidez. Además, compromete a otros aparatos o sistemas del cuerpo como la piel, tejido celular subcutáneo, ojos y otros (3). También existe una heterogeneidad biológica e inmunológica que depende de la presencia o ausencia de: factor reumatoide, niveles séricos de IgA, anticuerpos antinucleares (anti-Ro, antiperinuclear) o anticuerpo anti-estrato córneo. Los estudios en la AR sobre la asociación del antígeno del Complejo Mayor de Histocompatibilidad HLA DR con la severidad de la enfermedad, demuestran que el HLA DRB1*04001 o el HLA DRB1*0101 se asocian con AR severa y erosiva; las manifestaciones extraarticulares como los nódulos, vasculitis o síndrome de Felty se encuentran asociados en pacientes homozigotos para HLA DRB1*0401 ó 0404, esto en pacientes caucásicos (4). En nuestro país, Castro y colaboradores realizaron un estudio a pacientes con AR y controles sanos del Hospital Central de la Fuerza Aérea y el Hospital Guillermo Almenara del IPSS, encontrando al HLA DRB1*1402 como el marcador de histocompatibilidad más frecuente (4a). La AR tiene una distribución universal, su prevalencia es de alrededor del 1% de la población mundial, predomina en mujeres (dos a tres veces más frecuente que en los hombres) y su inicio es usualmente entre la cuarta o quinta década de la vida (5). La Asociación Americana de Reumatología (ARA) estableció los criterios de clasificación en 1958 (6), los 11 criterios de Ropes y col., los que fueron revisados en 1987 (7) por el Colegio Americano de Reumatología (CAR) -los siete criterios de Arnett y col.-, con la finalidad de simplificar el diagnóstico y hacerlo al inicio de la enfermedad (ver Apéndice N° 1). No existen hasta hoy estudios epidemiológicos bien estructurados sobre las enfermedades reumáticas en la población peruana. Sólo hay información acerca de la frecuencia relativa de diversos procesos reumáticos, en diferentes hospitales del país, encontrándose que la AR tiene una frecuencia desde el 7,8% hasta el 18,7% como causa de primera consulta a diversos servicios de Reumatología (8). El pronóstico de la AR es incierto, por la naturaleza prolongada de la enfermedad, su inherente variabilidad y lo difícil de definir la enfermedad leve o subclínica; agregándose además las otras comorbilidades propio de la edad, sexo, educación y raza de los pacientes que pueden empeorar el pronóstico (3); asimismo, factores como la gestación (9) o el uso de anticonceptivos orales protegerían contra la enfermedad o la modifican (10). Por muchos años se consideró que la AR a pesar de alterar la capacidad funcional y causar deformidades en grado variable, no modificaba la sobrevida de los pacientes es así como un experto sugirió que "... la AR, sobre la balanza, es esencialmente benigna, es una enfermedad no fatal..." (11). Sin embargo, en las últimas décadas se está notando un cambio en la percepción acerca de la AR: ahora es considerada una enfermedad sistémica seria que confiere no sólo morbilidad física y social, sino también, y sobre todo, una mortalidad temprana (12). Pincus (13) informa que un buen número de pacientes con AR experimenta una progresión importante de la enfermedad a los cinco años; menciona algunos factores condicionantes que él llama "efectos adversos de la enfermedad", éstos son: destrucción articular demostrada radiográficamente, disminución de la capacidad funcional y ausencia o pérdida del trabajo, condicionando un aumento de la comorbilidad y una muerte temprana. Corbett y colaboradores (14), en un estudio prospectivo a 15 años de AR temprana en 64 pacientes que sobrevivieron y 29 pacientes que fallecieron, concluyen que existe una combinación multifactorial para la mortalidad: cambios erosivos tempranos, seropositividad, disminución de la capacidad funcional, subluxación atlanto-axial y el tratamiento con corticoides. Pincus y Callahan (15) hacen un análisis sobre la historia natural de la AR donde consideran los siguientes factores: 1) criterio de clasificación de la severidad de la enfermedad en forma individual (leve, moderada o severa); 2) resultado del tratamiento indicado (eficacia terapéutica); 3) progresión radiológica y severa disminución de la capacidad funcional; 4) individualmente, los pacientes con AR tienen riesgo para una mortalidad temprana, que puede ser identificado mediante algunos marcadores clínicos como son: la cuenta articular, la enfermedad cardiovascular asociada y la pobre capacidad funcional de acuerdo a una medición; 5) también se considera que el nivel educativo es un factor importante en la prevalencia de la morbilidad y mortalidad. Acevedo y Angulo (16) realizan un estudio en el Hospital Central de la Fuerza Aérea del Perú sobre las causas de muerte observadas en 19 pacientes con AR: infecciones en cinco pacientes (30%), compromiso renal en cuatro (20%) y compromiso pulmonar en dos (10%), pero no utilizaron un grupo control para su evaluación. Éste es el único trabajo sobre el tema realizado hasta el momento en nuestro país. Consideramos que es importante un estudio sobre la mortalidad en los pacientes con AR porque nos permitirá confirmar y comparar nuestros hallazgos con los de estudios anteriores (17,18,19), proponer algunos factores condicionantes y conocer las causas de muerte relacionadas o no a la enfermedad. Evaluamos a los pacientes con AR mediante un estudio observacional descriptivo, planteándonos determinar los datos clínicos demográficos de los pacientes vivos y fallecidos: a) edad de inicio de la enfermedad, b) demora en llegar a la consulta, c) capacidad funcional, d) factor reumatoide positivo, e) relación con el servicio, f) tratamiento farmacológico, g) tratamiento quirúrgico, h) cumplimiento de los tratamientos, i) la tasa de mortalidad estandarizada, j) determinar si las causas de muerte son atribuibles a la enfermedad o su tratamiento, contributorias, o no relacionadas.
MATERIAL Y MÉTODOS Se realizó un estudio observacional, retrospectivo, longitudinal y descriptivo (20), donde se evaluaron 245 historias clínicas correspondientes a pacientes con AR (según los criterios de la ARA/CAR), que asistieron a la Sección de Reumatología del Hospital Central de la Fuerza Aérea del Perú, desde julio de 1976 hasta abril de 1993. Las historias clínicas se tomaron de los archivos de la sección y los datos necesarios se recolectaron en una hoja de protocolo para su registro, estos incluyeron: 1) edad y sexo; 2) con relación a la enfermedad: edad de inicio, tiempo de enfermedad (período transcurrido desde el inicio de los síntomas hasta la fecha del diagnóstico), capacidad funcional al diagnóstico o primera consulta [para el trabajo solo se consideró dos grupos: G1 capacidad funcional I y II, G2: capacidad funcional III y IV], y factor reumatoide (se consideró positivo aquel título mayor o igual a 1/40 por el método de Látex o 1/28 en el método de Waaler-Rose); 3) la relación con el servicio: consulta diagnóstica (cuando sólo acudía una vez o se conocía al paciente durante su hospitalización y se confirmaba el diagnóstico), consultas eventuales (sólo una consulta al año), consulta irregular (de dos a tres consultas al año) o consulta regular (cuatro o más de cuatro consultas al año); 3) de los tratamientos recibidos: corticosteroides (sean éstos administrados por vía oral, parenteral o intravascular, no se especificaron las dosis utilizadas), fármacos antirreumáticos de acción lenta (FARAL) (sales de oro, penicilamina, azatioprina, cloroquina, metotrexato, entre otros), cirugía (sinovectomía, artroplastía o artrodesis), y su cumplimiento: casi siempre (seguía las indicaciones adecuadamente), inconstante (suspendía los medicamentos en forma arbitraria) o incumplido (no seguía las indicaciones o se automedicaba). En el grupo de pacientes fallecidos, se incluyó además: edad de fallecimiento, tiempo de enfermedad al momento de fallecer, tiempo de seguimiento (período que duró su permanencia en controles de consulta externa), variación de la capacidad funcional, las causas de muerte (según las historias clínicas, las notas evolutivas del último ingreso y/o los certificados de defunción). Estas últimas las subdividimos según la clasificación propuesta por Wolfe en 1994 (21) (ver Cuadro Nº 1).
Cuadro Nº 1.- Clasificación de las
causas demuerte en pacientes con AR según Wolfe 1994.
Análisis estadístico Para los datos clínicos demográficos se utilizaron las mediciones de tendencia central (media) y de dispersión (desviación estándar = DE), en los casos necesarios. La Tasa de Mortalidad Estandarizada (TME) (21) expresa la mortalidad en conjunto del grupo de estudio comparado con la población general. Se define como el cociente del número observado de muertos sobre el número esperado (éste se obtiene de acuerdo a la tasa de mortalidad de la población general durante el período de observación del estudio). Por ejemplo, una TME de 2 indica que la mortalidad en pacientes con AR es el doble de la esperada en la población general (22,23).
RESULTADOS Del universo atendido de 245 pacientes con AR durante los 17 años de estudio, se identificaron 38 pacientes que fallecieron (15,51%), 28 mujeres y 10 hombres. La relación mujeres/hombres fue 4,3/1 y 2,8/1 para los vivos y fallecidos, respectivamente. Las cifras indican una tendencia mayor de varones entre los fallecidos: 10 fallecidos (20%) frente a 28 vivos (14%). La edad de inicio de la enfermedad en los fallecidos fue 46,33 años (DE = 2,4) y en los vivos 46,61 años (DE = 2,7) (ver Tabla Nº 1).
Tabla Nº 1.- Edad de inicio de la enfermedad y mortalidad en pacientes con AR.
Para el cálculo de la TME se utilizó como tasa de mortalidad poblacional durante el período de estudio 9,5/1 000 habitantes, según datos del Ministerio de Salud, por lo tanto la TME fue 1,63. Se debe considerar que este valor esta "sesgado" al considerar la tasa de mortalidad poblacional general y no la tasa de mortalidad en la "población estudiada" (en este caso, la mortalidad en el Hospital de la Fuerza Aérea); sin embargo, es un dato importante para poder hacer comparaciones con otros estudios, como se apreciará más adelante. Se encontró muy comprometida la capacidad funcional (CF III-IV) en el 65,8% de los fallecidos y en el 25% de los vivos. El factor reumatoide se analizó en 160 pacientes vivos y 24 fallecidos (por método de Waaler-Rose) y en 34 fallecidos y en 138 vivos (método de Látex), la seropositividad "promedio" (lo importante es que sea positivo en algún momento del período de estudio) fue de 70% y 80% en vivos y fallecidos, respectivamente. La consulta sólo diagnóstica fue realizada en 13 pacientes (34,2%) que fallecieron y en 15 pacientes vivos (7,2%), de igual manera quienes tenían consultas en forma eventual (Tabla Nº 3). Tabla Nº 3.- Relación con el servicio y mortalidad en pacientes con AR.
Llama la atención la alta frecuencia en el uso de los esteroides en ambos grupos de estudio, 81,57% de los fallecidos y 78,74% de los vivos; las dosis habituales por vía oral fueron iguales o menores de 7,5 mg de prednisona al día y la duración dependía de cada paciente; las dosis intraarticulares variaron según la articulación. Los procedimientos quirúrgicos osteoarticu-lares se realizaron en 10 pacientes fallecidos y en 15 vivos (Tabla Nº 4). Tabla Nº 4.- Tratamiento y mortalidad enpacientes con AR.
Los pacientes fallecidos fueron los que menos cumplieron con el tratamiento indicado (24% contra el 14% de los vivos). Aquellos que sí cumplieron adecuadamente las indicaciones fueron el 64% de los vivos y el 43% de los fallecidos (Tabla Nº 5). Tabla Nº 5.- Cumplimiento del tratamiento y mortalidad en pacientes con AR.
De los pacientes fallecidos La edad al momento de fallecer tuvo una media de 65 años (rango 42 - 82 años), con un tiempo de enfermedad menor o igual a 10 años (10 pacientes) y entre 10 a 20 años (14 pacientes). El tiempo de seguimiento duró una media de 4 años 4 meses (rango 2 m - 12 a), la capacidad funcional empeoró en nueve pacientes y en 16 permaneció igual. Es importante mencionar que la mitad de los fallecidos fue evaluada por primera vez con más de 20 años de enfermedad. Con relación a los tratamientos recibidos (no sólo indicados en el servicio), el 81,57% (31 pacientes) recibieron esteroides (30 pacientes por vía oral, seis pacientes en forma intraarticular). Los FARAL fueron indicados en el 42,10% (16 de 25 pacientes), quienes recibieron por lo menos un FARAL, con un total de 23 cursos indicados. Las sales de oro (aurotiomalato de sodio y aurotioglucosa), por vía intramuscular, fueron los fármacos más indicados (11 cursos) y el levamisol, con un sólo curso, el de menor frecuencia. El tiempo de permanencia fue muy variable, de acuerdo al fármaco, teniendo menor duración el levamisol con dos semanas y el lapso más prolongado los antimaláricos con seis años ocho meses. La causa de suspensión más frecuente fue la reacción adversa en 56,52% (13 cursos): toxicodermia y/o mucocutánea (ocho cursos), diarrea (un curso); es importante mencionar que se presentaron reacciones severas (que ponen en riesgo la vida) como neumonitis y nefrotoxicidad con insuficiencia renal crónica terminal asociadas al oro, trombocitopenia por levamisol y miopatía por antimaláricos. El segundo motivo de suspensión fue la propia iniciativa del paciente, en tres cursos (Tabla Nº 6). El procedimiento quirúrgico más frecuente fue la artroplastía de cadera en ocho, seguido de la rodilla en dos y sinovectomía de rodilla en cuatro. Tabla Nº 6.- Fármacos antirreumáticos de acción lenta y motivo de suspensión del fármaco en pacientes con AR.
RAM: reacción adversa medicamentosa; E: económico; O: otros; MP: mutuo propio; P: pérdida. Las causas de muerte según la clasificación propuesta por Wolfe y colaboradores (21) fueron: atribuibles a la enfermedad o a su tratamiento en el 44% (16 pacientes), seguidas de las no relacionadas 36% (13 pacientes), las contributorias 16% (seis pacientes) y no se encontró información en tres pacientes (no se obtuvo la historia clínica de un paciente y 2 fallecieron fuera del Hospital) (Cuadro Nº 1). Cuadro Nº 1.- Causas de muerte en pacientes con artritis reumatoide.
DISCUSIÓN En los 17 estudios revisados por Scott (24) sobre mortalidad en pacientes con AR publicados en los últimos años, éstos se diferencian en: la selección de los pacientes, los criterios diagnósticos, los métodos usados para establecer la causa de muerte y la comparación o no con un grupo control. Además, hay dos factores que afectan estos estudios: la duración de la AR y los métodos de análisis estadístico (Tabla Nº 7). Tabla Nº 7.- Diferentes metodologías en los estudios sobre mortalidad en pacientes con Artritis Reumatoide.
* ARA: Asociación
Americana de Reumatología; NY: Nueva York; CAR: Colegio Americano de Reumatología; NM:
No mencionado. Dejando de lado las diferencias metodológicas, todos los estudios muestran que los pacientes con AR tienen una reducción en la expectativa de vida, excepto el de Linos y col. (25) quienes asumen que la mortalidad es similar dentro de un curso temprano o tardío de la enfermedad. Rasker y Cosh (26) informan que los pacientes con AR mueren tempranamente, sobre todo aquellos que cumplieron los criterios diagnósticos de AR clásica en el primer año de evolución (según los criterios de la ARA); la muerte temprana se debió a infección y a vasculitis. Posteriormente, Prior y col. (27), también informan que las causas de muerte difieren en la enfermedad temprana y tardía. Los estimados de la disminución exacta de la expectativa de vida demuestran que ésta varía de 3 (28) a 18 años (29). La AR severa reduce la expectativa de vida en la misma magnitud que lo hace el fumar cigarrillos y la diabetes mellitus (30). Las investigaciones iniciales de Cobb (31), Duthie (32), Uddin (33) y Koota (34) están expresadas como el porcentaje del total de personas evaluadas. Posteriormente, la mayoría de los estudios publicados en los últimos años han sido analizados en números absolutos de muertos o en mortalidad proporcional, mostrando un déficit de muertes en la AR porque hay un exceso de muertes por enfermedad maligna, cerebrovascular o cardiovascular. Ilustraremos esto con un ejemplo hipotético de 1 000 pacientes con AR y 1 000 controles que son estudiados por 10 años. Se encuentran 200 muertes en AR y 100 en los controles; examinando la causa de muerte, ésta puede ser por neoplasia maligna en 30 muertos en AR (15%) y en 20 muertos en los controles (20%), la figura proporcional sugiere que la malignidad es menos frecuente en la AR, cuando los números absolutos muestran que es más frecuente en AR que en los controles. Un mejor análisis se realiza al estandarizar la tasa de mortalidad (TME) (21), donde se evidenciará un aumento en cada una de las categorías. Como mostramos en la Tabla Nº 8, que incluye los trabajos realizados hasta la fecha, se observa que en los estudios en la comunidad, las TME varían desde 1,16 a 1,32, y en los clínicos varían desde 1,28 a 3,00. Esto indica que los pacientes que son evaluados en un hospital son generalmente aquellos con una enfermedad moderada o severa y por lo tanto con un mayor riesgo de morir; la TME calculada para nuestro estudio (TME = 1,63) está dentro de los valores mencionados en la literatura para estudios clínicos, muy similar al de Pincus y Brooks, 1994 (35), quienes presentan un estudio de mortalidad en una cohorte de 75 pacientes durante 15 años, donde la TME es de 1,62. Tabla Nº 8.- Tasa de mortalidad estandarizada en artritis reumatoide.*
Un último estudio poblacional sobre mortalidad en AR, es el presentado por Jacobsson y col. 1993 (36), quienes realizan un estudio longitudinal de una cohorte de indios Pima en Arizona durante 24 años (1965 a 1989); de los 2 979 sujetos que ingresaron al estudio, murieron durante ese período 858, de los cuales 79 ocurrieron en pacientes con AR (36 hombres y 43 mujeres), la tasa de mortalidad es de 1,28 y sugiere que el riesgo de mortalidad por AR es significativamente alto, pero que es menor a los de estudios clínicos. Algunos investigadores sugieren que los hombres presentan una AR más leve y que en las mujeres es de peor pronóstico, especialmente cuando inician su enfermedad antes de los 50 años (25,37). Pincus y Callahan (38) consideran que un nivel educativo inferior, una pobre capacidad funcional - cuantificada mediante un cuestionario y la prueba del botón (39)- y un estado socioeconómico inferior (40) son factores de mal pronóstico; por las características del presente estudio, estos factores no los describimos. Furst (41) considera que la mortalidad en AR parece estar predispuesta por factores tales como: el dolor o inflamación articular, factor reumatoide positivo, presencia temprana de erosiones en la radiografía y el uso de prednisona. Gordon (42) y Sharp (43) también proponen que dentro de los marcadores individuales de alto riesgo de mortalidad independiente de la causa inmediata de muerte están: presencia de erosiones, fenómeno de Raynaud, factor reumatoide positivo y enfermedad extraarticular. Como observamos en la Tabla Nº 9, las asociaciones que han tenido mayor importancia sobre la mortalidad en nuestro estudio son: mayor tiempo de enfermedad cuando son evaluados por primera vez en un servicio especializado y la disminución significativa de la capacidad funcional; estos hallazgos están de acuerdo a la literatura (44); además encontramos que el control irregular de la enfermedad (sólo consulta diagnóstica o eventual) y el ser sometido a procedimientos quirúrgicos también son factores de riesgo importantes. Sin embargo, debemos explicar que las consultas sólo diagnósticas se realizaron porque: 1) los pacientes eran trasladados a otro lugar del país (debido a pertenecer a una institución castrense), y perdían el beneficio de atención en el Hospital; 2) estaban con mucha incapacidad para asistir a los controles posteriores; o 3) por las condiciones que precipitaron la muerte. Por otro lado, el ser sometido a cirugía estaría definiendo a pacientes con enfermedad más severa o por lo menos más prolongada, o ambas cosas, que llevan al deterioro, y no necesariamente la cirugía es la que incrementa la mortalidad, a pesar que el análisis estadístico sea significativo, por lo que se debe analizar a cada paciente en particular. Tabla Nº 9.- Factores de riesgo para mortalidad en pacientes con artritis reumatoide.
El factor reumatoide, el uso de corticoides y el incumplimiento del tratamiento es informado por otros autores como factores de riesgo significativos para la mortalidad, entre ellos Jacobsson (36) que encuentra una tasa de mortalidad estandarizada en los pacientes seropositivos de 1,94 (1,10 - 1,73; con IC 95%), para un p < 0,002; de igual manera Van-Schaardenburg y col. (45) informan que es 6 veces más alta la posibilidad de muerte en pacientes seropositivos que en los negativos. Por otro lado, Reilly y col. (46) no encuentran relación significativa con la presencia de factor reumatoide positivo ni con la velocidad de sedimentación alta. Creo que estos factores son importantes cuando uno analiza el caso particular de un paciente; de igual manera, el incumplimiento del tratamiento que observamos en la clínica es importante considerando el por qué el paciente deja de tomar los medicamentos, como lo señalamos en la Tabla Nº 6, o si se debe a la automedicación, tan frecuente en nuestra población (el 70 al 80%), lo cual condiciona que la enfermedad no se pueda controlar en forma adecuada o se presenten reacciones adversas medicamentosas severas. Merecen especial atención los FARAL, porque según el estudio de Brooks y col (47), su uso no está disminuyendo la morbilidad ni mortalidad en AR, y ésto se debería a los siguientes factores: 1) el tratamiento no puede ser continuado en forma prolongada por la presencia de reacciones adversas, 2) los FARAL no son muy efectivos contra la sinovitis, 3) el tratamiento se inicia luego que se ha producido un daño irreversible en el cartílago, esto ocurre luego de los 2 años de iniciada la enfermedad, y 4) existen evidencias contro-versiales sobre la mejora cuando existe daño en el cartílago. Algunos factores que no están bien explicados en la literatura sobre la mortalidad en AR son: consultas médicas regulares y el cumplimiento de las indicaciones médicas. En el estudio muestran una asociación con la mortalidad que debe ser investigado en estudios prospectivos posteriores. En la Tabla Nº 10, al analizar la mortalidad por AR (señalando que las causas consignadas fueron evaluadas sólo clínicamente al no tener los datos de las necropsias), encontramos que la edad de fallecimiento es muy similar en todas las series presentadas, las causas atribuibles (compromiso pulmonar y debidas al tratamiento) son las más frecuentes en nuestro estudio, ésto difiere de las otras series donde las causas no relacionadas son las más frecuentes; en el estudio anterior realizado en el mismo hospital (16), las causas más frecuentes son las contributorias. La razón para estos hallazgos tan heterogéneos se debería a la definición que utilizamos para las causas de muerte por AR, que van según la propuesta de Wolfe. Es importante señalar aquí, que la AR no es notificada en los certificados de defunción como una enfermedad que pueda influir en la causa de muerte, y mucho menos como una causa inmediata de muerte; en la literatura, esta omisión llega a ser entre el 40 al 50% de los pacientes estudiados (48), sólo hallamos 15 certificados de defunción y en ninguno se mencionaba la AR como causa de muerte o enfermedad asociada. Tabla Nº 10.- Mortalidad por artritis reumatoide según estudios.
Los estudios sobre las causas específicas de muerte informados en la literatura (Tabla Nº 11), mencionan que la enfermedad cardiovascular es la más frecuente, seguida por las neoplasias, las infecciosas y la renal, en población mayoritariamente caucásica. Para el estudio peruano anterior, la infección es lo más frecuente, seguido de los problemas renales, cardiovasculares y neoplasias. Aquí debemos explicar que si consideramos en forma integral todas las causas de muerte en nuestro estudio, evidentemente las infecciones seguidas del compromiso pulmonar son las más frecuentes; sin embargo, creemos que la clasificación de Wolfe es la más adecuada para diferenciar mejor las causas de muerte. Encontramos que los problemas respiratorios son los más frecuentes (dentro de las causas atribuibles), seguidos de las infecciones, las neoplasias y la enfermedad renal (amiloidosis). Tabla Nº 11.- Causas de muerte en pacientes con AR en 18 estudios (n = 3 323).
* Miscelánea:
enfermedad gastrointestinal, enfermedad del sistema nervioso central o accidentes. Para tener un mejor conocimiento de las causas de muerte, revisaremos los estudios sobre las necropsias en los pacientes con AR (Tabla Nº 12). Se encuentra que la infección es la causa más frecuente, seguida de la enfermedad cardiovascular, problemas respiratorios y renales (amiloidosis). En el estudio de Toyoshima y col. (49), realizado entre los años 1985 al 1989 en 1 246 necropsias de pacientes con AR, la infección, la enfermedad intersticial respiratoria y la amiloidosis encontradas en la totalidad de las necropsias, en 316 casos son secundarias a la AR. Susuky y col. (50), encuentra, en 140 pacientes con AR y 243 controles, que la infección, la insuficiencia cardíaca, y la falla renal y respiratoria fueron las causas de muerte más frecuentes en el grupo con AR, a diferencia de los controles, llamando la atención el no encontrar neoplasias como causa de muerte. En otro estudio de casos y controles realizado en el Instituto Nacional de Reumatología de Budapest por Bely y Apathy (51) entre 1970 y 1992 con 161 pacientes, se determinó que las más frecuentes complicaciones severas son: la vasculitis sistémica y la amiloidosis secundaria generalizada, seguidas de la sepsis; y mencionan además a la tuberculosis miliar. En el 52,8% (85 pacientes) se encontró más de una de estas complicaciones presentes en el material de necropsia; la vasculitis fue detectada clínicamente en 7 pacientes (frecuencia relativa: 19,4%), amiloidosis en 8 (frecuencia relativa 23,5%). En otro estudio de Susuki y col. (52), pero esta vez clinicopatológico, además de los hallazgos de las necropsias del trabajo anterior, observa como complicaciones de la AR: vasculitis sistémica en 25 casos (30,8%), amiloidosis sistémica 17 casos (21%) y la fibrosis pulmonar en 28 casos (34,6%); ningún paciente tiene en forma simultánea vasculitis y amiloidosis, y concluye que determinar la causa exacta de muerte es muy difícil porque la AR es una enfermedad inflamatoria sistémica crónica. Tabla Nº 12.- Estudios de necropsias de pacientes que tenían AR.
En general, los pacientes con AR pueden morir de causas similares a la población general, pero a una edad más temprana. Sin embargo, la situación es muy compleja porque según los estudios revisados, cerca del 20% de las muertes pueden estar directamente relacionadas a la AR (en nuestro estudio es atribuible en el 44%) y alrededor del 25% de muertes son relacionadas a la terapia (14% en nuestro trabajo). Revisaremos las causas de muerte más importantes en forma separada: Muerte por infección Todos los estudios muestran un incremento en la mortalidad por infecciones. La figura varía, dependiendo de los autores, tomando en consideración los grupos de causas de muerte según la Organización Mundial de la Salud y la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE). La CIE clasifica toda infección, excluyendo los casos de sepsis e infección epidémica; por lo tanto, la neumonía es clasificada como enfermedad respiratoria baja. Es importante resaltar aquí que son justamente las infecciones las causas de muerte más frecuente en nuestra población general (infección respiratoria y gastrointestinal), de igual manera las causas de morbilidad más frecuentes son las infecciones respiratorias (neumonía, tuberculosis), gastrointestinales (cólera, fiebre tifoidea, brucelosis); por tanto, es un factor importante en nuestro medio y contribuye para la morbimortalidad en los pacientes con AR. Los pacientes con AR tienen un incremento en la susceptibilidad para todas las infecciones bacterianas. La sepsis predominantemente afecta los pulmones, tracto urinario y articulaciones. El diagnóstico puede ser enmascarado por los esteroides, sin embargo estos mismos pueden incrementar la susceptibilidad a las infecciones al disminuir la inmunidad. En general, se observa que las infecciones son más frecuentes en pacientes con enfermedad más prolongada. En una articulación previamente dañada por la AR, con alteraciones en las células sinoviales, en los polimorfonucleares y en el Complemento del líquido sinovial, asociado además a los tratamientos con medicamentos inmunosupresores, la posibilidad de infección articular es mayor. En un estudio de casos y controles (53) de 24 pacientes con AR que desarrollaron artritis séptica y en 99 pacientes sin AR con artritis séptica, se encontró que existe una relación con enfermedad de larga evolución, erosiva y seropositiva. La localización más frecuente fue la rodilla y las menos comunes el codo y la muñeca, el 28% se presentó en múltiples articulaciones; la mortalidad fue el 17% en AR (se considera el 23% en la literatura) y el 7% en los controles; aumenta la mortalidad entre el 35-49% cuando se presentan en múltiples articulaciones, sobre todo si es por estafilococo. Muerte por compromiso pulmonar La prevalencia de los síntomas clínicos en pacientes con AR es baja, en contraste con los hallazgos de las autopsias (54), como se observa en las Tablas Nº 11 y 12. Sin embargo, la mortalidad por enfermedad en AR es dos veces mayor que en la población general (55). Las formas más comunes de presentación son: la pleuritis con derrame (comúnmente asintomática), la fibrosis intersticial que se presenta en ambos campos pulmonares con patrón reticular o retículo-nodular, la enfermedad nodular solitaria o múltiple que puede desarrollarse en el parénquima y ocasionalmente formar una cavidad, la enfermedad pulmonar intersticial y la arteritis pulmonar, algunas de las cuales pueden ser inducidas además por el tratamiento (metotrexato, sales de oro o penicilamina). La bronquitis obliterante (56) es una inusual forma de obstrucción de las vías aéreas generalmente asociadas con enfermedad viral o etiología toxicológica. Encontramos que el compromiso pulmonar por insuficiencia respiratoria secundaria a fibrosis es la causa más frecuente de las muertes atribuibles; además, el pulmón puede ser órgano blanco para otras enfermedades como la embolia, vasculitis, edema agudo, neoplasias o infecciones que también contribuyen a la mortalidad. Muerte por enfermedad neoplásica Muchos pacientes con AR tienen igual incidencia de enfermedades malignas que la población general. Estudios de mortalidad y necropsias que usan análisis proporcional, encuentran un déficit en muerte por malignidad, como el realizado por Suzuky y col. (50) Otros informes indican que no hay diferencia significativa entre el número de muertes por malignidad en pacientes con artritis reumatoide y la población control, como el estudio prospectivo de 12 años realizado por Fries (57) en 805 pacientes con AR definida o clásica, representativa de la población general, durante el período murieron 233 pacientes; las causas por malignidad representan el 14,1% comparado con el 22,8% de la población control (sin diferencia estadística significativa), la frecuencia de las neoplasias son: colon (siete), pulmón (cuatro), mama (tres), leucemia (tres), ovarios (tres), estómago (dos) y ningún caso de linfoma. Las neoplasias encontradas en el estudio fueron de origen primario (peritoneo, esófago, pulmón y huesos) o metastásicos (pulmonar). Es importante resaltar este hallazgo, porque según la literatura revisada existe alguna predisposición en los pacientes con AR para desarrollar ciertos tipos de neoplasias, como lo veremos luego. Algunos estudios no indican cuál es el sitio de origen de los tumores encontrados. Sólo 2 series han mostrado una frecuencia mayor de muerte por malignidad, en uno de ellos los tumores ocurren predominantemente en los riñones, sistema linfático y hematopoyético; en el otro, las malignidades estuvieron confinadas a los sistemas linfático y hematopoyético principalmente. Malignidad linfoproliferativa A pesar que la incidencia de malignidad no es elevada, hay evidencias que pacientes con AR tienen un mayor riesgo para desarrollar malignidad linfoproliferativa. Lea (58) fue el primero en llamar la atención al evaluar pacientes de la Fuerza Aérea de los Estados Unidos que desarrollaron reticulosis, ellos tenían más desordenes reumáticos que el control, pero la naturaleza de los desórdenes reumáticos no fue especificada. Subsecuentemente, Oleinick (59) y Miller (60) fracasaron en demostrar una incidencia de malignidad linfoproliferativa en AR, pero ambas series no tenían un grupo control. Una asociación entre AR y malignidad linfoproliferativa y un incremento en la incidencia de otras enfermedades autoinmunes, como síndrome de Sjögren, diabetes mellitus y el uso de medicamentos citotóxicos e inmunosupresores en el manejo de la AR, es otro factor importante que podría estar asociado con el desarrollo de tejido linfoide maligno. La clara evidencia de una asociación entre AR y malignidad linfoproliferativa se da en los estudios de Isomaki y Hakulinem, primero en 1978 (61) y posteriormente en 1985 (62). El uso de 2 registros computarizados y el resultado de largas series de pacientes con AR demuestra un incremento en la incidencia de enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, mieloma múltiple y leucemia, en comparación con la población general. El último estudio, de Duquesnoy y Flipo (63), informa que la relación entre AR y enfermedad maligna es controversial; sin embargo, existe un aumento del riesgo relativo de presentar linfoma y en menor grado leucemia. La presentación de mieloma múltiple es fortuita. Los estudios revisados muestran que la malignidad es más frecuente en AR severa y que el riesgo incrementado de desarrollo linfoproliferativo maligno es independiente del tratamiento con medicamentos inmunosupresores, así como lo demuestra Fries en el estudio que incluye a las sales de oro y prednisona (57). Malignidad hematopoyética Myllykangas y col. (64) informan un estudio sobre la mortalidad en 1 666 pacientes con | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||