La infeccion por VIH, además, altera los patrones de distribución entre las localizaciones pulmonares y extrapulmonares, mostrando una marcada predominancia de la localización linfática y de las formas diseminadas (miliar o con compromiso de 3 o más sitios contiguos) (67); esto, según Chávez (22), tiene una correlación inversamente proporcional con el nivel de CD4. Más aun la forma de presentación de las diversas localizaciones es atípica; por ejemplo, en el compromiso ganglionar la formación del granuloma caseoso típico va a depender del nivel de inmunodepresión; cuanto menor sea el recuento de CD4, menor será la formación de granulomas caseosos (54.55).

Por lo expuesto hasta aquí, decidimos excluir a los pacientes seropositivos, con la finalidad de evaluar el comportamiento de las localizaciones extrapulmonares sin la influencia de la coinfección por VIH.

Los porcentajes de localizaciones extrapulmonares publicadas por otros autores nacionales representan cifras que oscilan entre 11,61% y 22% (25.63.64.68). Algunas series de otros países, como Argentina, Costa Rica, Israel o Cuba (25-63.64,6") y en países desarrollados como Estados Unidos e Inglaterra (34.53), se observa tasas que oscilan entre 10,9% y 22%.

En nuestro trabajo encontramos 2 301 casos de tuberculosis pulmonar y 1 003 casos de localizaciones extrapulmonares en pacientes mayores de 15 años seronegativos para VIH admitidos en el Programa de Control de Tuberculosis del Hospital Nacional Daniel Alcides Carrión entre los años de 1990 a 1995. Estas cifras representan una distribución porcentual de 69,65% y 30,35% en promedio, respectivamente. Los porcentajes tienden a ser considerablemente más altos en los últimos tres años, como se observa en la Tabla 2, llegando a ser tan altas como 41,61% en 1 993. Debemos aquí hacer notar que nuestro hospital es centro de referencia, lo cual podría influir en estos resultados; sin embargo este porcentaje es más alto que lo habitualmente comunicado y tiene la particularidad de no estar influenciado por la coinfección con VIH.

La distribución por sexo encontrada concuerda con lo observado por Zegarra (93) y muestra un predominio claro del sexo masculino (62,71%), lo cual podría estar en relación con la distribución global de pacientes que acuden a nuestro hospital.

De los 1 003 casos de tuberculosis extrapulmonar, la localización pleural es la predominante, llegando al 48,35%, del total de casos, seguido por la localización ganglionar con 14,86%, la localización meníngea con 7,68% y la urogenital con 7,38%. Al respecto, debemos señalar que esta distribución es similar a las publicaciones nacionales de Alva y Verne (2,87) y a las de autores españoles (36,72), nicaragüenses (72) y algunos series americanas (34,73).

Ramos y colaboradores (72) demuestran que la distribución de las diversas localizaciones extrapulmonares ha variado, teniendo como punto de corte el año 1985. Antes de este año, la forma urogenital explicaba el 42,6% de las tuberculosis extrapulmonares y desde 1986 en adelante la tuberculosis pleural se constituye en la localización más frecuente (72). Esta tendencia concuerda con lo observado en nuestra serie. Como lo habíamos señalado antes, el porcentaje de tuberculosis pleural ha mostrado una tendencia a ser cada vez mayor; esto esta claramente influenciado por el trabajo realizado por Gutarra y colaboradores (44), pues, a partir de 1 992 en adelante, Cuando se implementa ]as biopsias pleurales con aguja de Abrahams, se llega a superar incluso el 50% del total de casos.

Otro punto importante a destacar es que definitivamente el diagnóstico de las tuberculosis extrapulmonares no es fácil y requiere de una alta sospecha clínica(3).

La confirmación etiológica es difícil, llegándose a concretar en un 18% por baciloscopia o estudio anátomo-patológico; pero, Cuando se excluye las localizaciones ganglionares, este porcentaje se reduce a 3% (73). La serie de Ticona y colaboradores muestra que, en las formas extrapulmonares, no se llega a confirmar el diagnóstico en un 60%, se confirma por biopsia en un 30% y por baciloscopia en un 10% (77). Por lo tanto, la mayor parte de veces se recurre al diagnóstico terapéutico para reafirmar la etiología específica del cuadro clínico que se enfrenta. El cuadro clínico extrapulmonar se asocia a disminución de la albúmina y una menor respuesta al PPD, como lo demuestra Pamo (60).

En nuestro medio no contamos con numerosas pruebas que permitirían reducir radicalmente esta alta tasa de diagnóstico por descarte. Por ejemplo, los cultivos radiométricos y sondas de DNA para una secuencia de RNA ribosomal específica de Mycobacterium tuberculosis permiten la identificación en una a tres semanas, reduciendo el tiempo de los cultivos tradicionales con el medio de Lowenstein Jensen, que es de cuadro a ocho semanas (8).

La técnica de amplificación del DNA microbacteriano por la reacción de cadena de la polimerasa (RCP), tiene una sensibilidad de 100% y una especificidad de 90% (8.39), siendo más eficiente que las coloraciones de Zielh Nielsen (14). Este ensayo produce múltiples copias de secuencias de nucleótidos blanco específicos de Mycobacterium tuberculosis. Una vez amplificado el DNA micobacteriano en muestras clínicas, se somete a electroforesis en gel y se transfiere el producto de la RCP a membranas de nylon y el hibridizado a sondas que se unen con el DNA específico del Mycobacterium tuberculosis. Cuando las sondas son radiomarcadas, la incorporación radiactiva da la positividad a la prueba, mientras que el incremento de la densidad óptica la da cuando las sondas se unen a enzimas y se las somete a ensayos colorimétricos. Un ensayo que obvia el segundo paso es aquel que usa la secuencia IS6110 que se encuentra sólo en el complejo de Mycobacterium tuberculosis, pues la mayoría de estos bacilos contienen 6 a 15 copias de esta secuencia (8).

En cuanto a ]as pruebas inmunológicas por detección de inmunoelectroforesis, ellas muestran variaciones en sensibilidad y especificidad según el método empleado. Así, los métodos de contrainmunoelectroforesis tienen una sensibilidad de 73% y una especificidad de 100% (66). Las pruebas de ELISA (ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas) muestran una densidad óptica mucho más alta en los pacientes con tuberculosis que en los controles (56). Cuando diferencian Ig M e Ig G, se observa que esta última muestra una mayor sensibilidad para las localizaciones extrapulmonares (oscila entre 69% y 86%) que para las formas pulmonares (36%).Mientras que las Ig M tienen una mayor sensibilidad (80%) para las formas pulmonares primarias, disminuyendo su sensibilidad a 30%-61% para las formas extrapulmonares (94). La infección por VIH disminuye la sensibilidad y especificidad para estas pruebas (70-73% en seronegativos y 50-52% en seropositivos) (80).

Entre los múltiples ensayos, la detección de Ig G contra el Antígeno 60 por la prueba de ELISA resulta ser uno de los más atractivos; títulos superiores a 200 son considerados positivos. Muestra una sensibilidad de 66,7% para las formas extrapulmonares puras, mientras que ésta se incrementa a 83,3% para las formas mixtas (pulmonar y extrapulmonar) (89). Otros autores señalan tasas de 94% para las Ig G en las formas extrapulmonares, siendo positivas en 100% de las formas activas, mientras que este porcentaje disminuye a 57% en las formas inactivas (41). En nuestra opinión, esta prueba debería implementarse para aquellos casos de tuberculosis extrapulmonar de alta sospecha clínica, pero difícil confirmación por baciloscopia o estudio anatomopatológico.

En cuanto a los métodos de diagnóstico por imágenes, indudablemente la radiología convencional aporta poco (salvo en tuberculosis urogenital), mientras que en la localizaci6n cervical con historia y examen clínico compatibles y un patrón sonográfico polimórfico permite una aproximación mayor al diagnóstico etiológico (90). Por el contrario, la ecografía abdominal no aporta en el diagnóstico de la linfadenitis tuberculosa abdominal (47).

La detección con Gallium 67 asociado a tomografía axial computarizada muestra un 83% de sensibilidad, llegando a captar hasta un 22% de casos en los que no hay un foco pulmonar (92).

En cuanto al predominio de la localización pleural observado por nosotros y que se correlaciona con la mayoría de series a nivel mundial, como ya lo hemos destacado antes, debemos precisar algunos conceptos. Esta forma generalmente es secundaria a un foco caseoso subpleural Puede ocurrir como primoinfección. En países con alta incidencia de tuberculosis se observa predominantemente en jóvenes. El líquido que se produce es un exudado con pleocitosis linfomononuclear. Aunque los esfuerzos de los investigadores tienden a llegar a una mayor aproximación mediante dosajes enzimáticos y bioquímicos (77), muchas de las pruebas tienen resultados, en algunas ocasiones, contradictorios.

De los estudios realizados, quizás sea la prueba de adenosin deaminasa (ADA) la de mayor acogida en los últimos años a nivel nacional, desde que Villarreal presentara sus primeros resultados de un estudio prospectivo; desde entonces, autores nacionales (44) y extranjeros (32,41.15) han tratado de validar este método. Gutarra y colaboradores demuestran que la prueba de ADA tiene una sensibilidad y especificidad de 95% y que este método podía anticiparse a resultados de cultivo de biopsia (44), resultados similares a los de Ena y Vall que encuentran una sensibilidad de 99% y una especificidad de 93% (32).

Cuando se evalúa el dosaje de lisozima C, interferon gamma y la prueba de ADA se observa que los dos últimos son útiles en el diagnostico precoz de la tuberculosis pleural (15). Si se quiere una especificación mayor, debe recurrirse al estudio de Jacobus, quien determine que la isoenzima ADA es responsable hasta de 88% de la respuesta positiva global de ADA en tuberculosis pleural, mientras que en derrames parainfecciosos predomina la isoenzima ADA1 en un 70% (48).

En un estudio hecho por Valdez, el dosaje de colesterol pleural mostró una sensibilidad de 91% y una especificidad de 100%, comparable e incluso superior a los criterios de Light, que muestra una sensibilidad de 94,6% y una especificidad de 78,4% (44).

Pero, indudablemente es la confirmación histológica con cultivo la de mayor importancia. Los resultados son positivos en 95% de casos cuando se toma mas de 2 muestras, como lo demostraron Fernández y otros autores (7.33.37.57), siendo el método de punción-biopsia pleural con aguja de Abrahams el de mayor utilidad, más aun, cuando se trata de una técnica que puede ser realizada en forma ambulatoria (44).

En cuanto se refiere a la adenitis tuberculosa, que en nuestra serie ocupo el segundo lugar en frecuencia, resaltaremos que esta localización ha cobrado gran importancia con el advenimiento de la infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (15,22,31). Aún en ausencia de este, representa una de las localizaciones más frecuentes en varias series nacionales como las de Ugarte (82,88), y en series sudamericanas (25,52), así como lo observado en Estados Unidos (3), Israel (21) e Inglaterra (53).

El Mycobacterium tuberculosis es el responsable de la infección en adultos, mientras que en menores de 7 años predomina el Mycobacterium avium y el M. scrofulaceum (61,65). Se localiza con mayor predilección en la cadena cervical y en los ganglios supraclaviculares, submaxilares y preauriculares (23,40,43,51,79). Su tamaño es generalmente inferior a 5 cm (57).

Numerosos trabajos señalan que la biopsia por aspiración con aguja fina (BAAF) muestra una sensibilidad entre 77% y 96% y una especificidad que oscila entre 65% y 93% (31,43.49.76). Siendo éste un procedimiento relativamente fácil y confiable representa una excelente alternativa en la aproximación diagnóstica. El estudio citológico demuestra que, cuanto mayor necrosis se observe, es más alta la posibilidad de que se trace de tuberculosis ganglionar (27,42). En el trabajo de Gutta (42) se precisa cuanto patrones:

a) Material necrótico.

b) Granuloma con células epiteliales, caseum y células gigantes.

c) Granuloma con células epiteliales, sin caseum, con o sin células gigantes.

d) Células epiteliales dudosas.

Estos patrones son importantes, pues la proporción de resultados positivos de los cultivos y la identificación del bacilo de Koch es mayor (32,2% y 56,9%) en el grupo a) en comparaciónn con el grupo d), donde prácticamente esto fue nulo.

Un dato que es interesante y permite diferenciar las adenitis tuberculosas en pacientes seropositivos y seronegativos para VIH es la formation del granuloma típico, ya que en los pacientes inmunocomprometidos con niveles bajos de CD4 no se forman las células epiteliales, y los macrófagos adoptan una forma espumosa (55).

En nuestra serie, la tuberculosis del sistema nervioso ocupo el tercer lugar. Esta localización es importante por su alta tasa de mortalidad (22,6%), en comparación con la tasa global de mortalidad por tuberculosis que es de 4,4% (1,34). La forma meningo-encefálica es la más frecuente, observándose signos meníngeos en 95% de los casos, signos de focalización en 35%, compromiso de pares craneales 35% y paraplejia con nivel sensitivo en 5% (62). En cuanto a la frecuencia según el estadiaje clínico de la clasificación del Medical Council, el diagnostico se hace generalmente en estadio II (67%), muy en especial en estadio HB, que representa el 45,94% (62).

El estudio bioquímico del líquido cefalorraquídeo muestra pleocitosis, inicialmente a polimorfonucleares, para luego virar a mononucleares. La hipoglucorraquia es lo típico, con niveles inferiores a 40 miligramos en dos tercios de los pacientes y menores a 20 miligramos en el tercio restante. La proteinorraquia es otro dato importante y es mayor cuanto mas avanzado sea el estadio clínico. La prueba de ADA también es útil, aunque con mayores limitaciones que en otras localizaciones (62).

Las consideraciones hechas en cada una de las 3 formas más frecuentes tiene la intención de poner en evidencia que el diagnostico etiológico de las tuberculosis extrapulmonares puede ser muy complicado y costoso, en especial en nuestro medio. El Programa Nacional de Control de Tuberculosis no cuenta con los recursos suficientes para solventar los gastos que los adelantos tecnológicos demandan. Su actividad se restringe a la localización pulmonar debido a su importancia epidemiológica.

A pesar de lo antes expresado, consideramos que, dado el porcentaje de tuberculosis extrapulmonar que observamos en nuestro medio, se debería hacer el esfuerzo por implementar el dosaje de inmunoglobulinas anti-antígeno 60, en particular en aquellos casos de alta sospecha clínica sin confirmación bacteriológica.

Finalmente, quisiéramos hacer un comentario en cuanto a los esquemas terapéuticos actuales. El esquema uno esta orientado a los pacientes con tuberculosis pulmonar BK positivos nunca tratados, emplea 4 drogas y dura 6 meses. El esquema dos, con 5 drogas y que dura 8 meses, esta orientado para las recaídas y abandonos, así como para las formas extrapulmonares de mal pronóstico; y, finalmente, el esquema tres de 3 drogas y 5 meses de duración para los pacientes con tuberculosis pulmonar BK negativos, tuberculosis infantil y tuberculosis extrapulmonares de buen pronóstico (71).g

Al respecto, existen numerosos autores que recomiendan esquemas de 6 meses, sin diferenciar las localizaciones pulmonares y extrapulmonares (11,12,20,24,30) e incluso, cuando las comparan con esquemas de 9 meses, considerando quo no hay mayor beneficio al prolongar la terapéutica (12). Otros autores, come Brausch (11), hacen la salvedad que, en caso de inmunosupresión, debería prolongarse el tratamiento, señalando una tasa de recaída de 6% con este esquema (91).

Por el contrario, diversos estudios muestran que (en especial en el tratamiento de la adenitis tuberculosa) con esquemas de 9 meses sólo el 74,3% presenta una respuesta favorable (9.17) y que este porcentaje sube a 87,2% cuando se prolonga hasta 12 meses (9).

La American Thoracic Society recomienda esquemas de 12 meses para ]as formas meníngea, osteoarticular y miliar (5). Aunque, come señala Li (62), no existe un consenso para tratar las formas meníngeas, ya que en éstas va a ser muy importante el grado de respuesta inflamatoria para que determinadas drogas come el etambutol y rifampicina penetren mejor. El use de terapia coadyuvante con corticoides se restringe a la forma menigoencefálica (también indicada en pericarditis y pleuritis tuberculosa cuando se acompañan de síntomas sistémicos o de gran derrame) (4).

Existen observaciones nacionales inéditas, como la hecha por el Servicio de Neurología del Hospital Guillermo Almenara, que indican que la tasa de recaídas para tuberculosis meníngeas es mayor cuando los esquemas duran menos de dose meses. Dado que no existen parámetros establecidos para el seguimiento y evaluación del tratamiento de las tuberculosis extrapulmonares es difícil poder aseverar que los esquemas actualmente propuestos son o no adecuados. Es pues una de nuestras más grandes aspiraciones el que se pueda establecer trabajos prospectivos de cohorte para estas formas tan importantes de tuberculosis. Lo observado empíricamente por nosotros nos deja la impresión que debiera individualizarse la duración de los esquemas, según la localización.

CONCLUSIONES

1) La frecuencia de tuberculosis extrapulmonar en el Hospital Nacional Daniel A. Carrión es mayor que el promedio nacional y se encuentra entre las tasas mas altas publicadas a nivel mundial, aún sin la influencia de la coinfección con el virus de la inmunodeficiencia adquirida.

2) La tuberculosis pleural es la localización más frecuente entre las formas extrapulmonares en el Hospital Nacional Daniel A. Carrión.

3) El diagnóstico de tuberculosis pleural se ha incrementando porcentualmente en los últimos 5 años llegando a ser superior al 50% de todas las formas extrapulmonares.

4) La localización ganglionar representa el 14,86%, de las formas extrapulmonares, ocupando el segundo lugar en importancia, seguida de la localización meningoencefálica que representa el 7,68%.