CÁNCER DE PULMON A CÉLULAS
PEQUEÑAS: EXPERIENCIA DE 10 AÑOS EN EL
INSTITUTO DE ENFERMEDADES NEOPLÁSICAS "EDUARDO CÁCERES GRAZIANI"
Dr. César Augusto Samanez Figari; Dr.
Carlos Carracedo Gonzales;
Dr. Edgar Amorín Kahatt, Dr. Carlos Vallejos Sologuren
Resumen.-
Se analizó las características clínicas, radiológicas,
broncoscópicas y citopatológicas de 80 pacientes con diagnóstico de Cáncer de Pulmón
a Células Pequeñas (CPCP) admitidos al Instituto de Enfermedades Neoplásicas entre 1990
y 1999. La media de edad fue 63 años siendo el 67,5% de pacientes de sexo masculino y
63,8% con antecedente de tabaquismo. La media del tiempo de enfermedad fue 3 meses, 32,5%
de pacientes estaban en Zubrod 0-1 y 50% en Zubrod 2. Los síntomas más frecuentes fueron
tos (57,5%), dísnea (57,5%), pérdida de peso (51,3%), dolor torácico (42,5%),
hemoptisis (30%) y disfonía (16,3%). Los signos más frecuentes fueron hipoventilación
pulmonar (56,3%), adelgazamiento (41,3%), estertores pulmonares (38,8%), adenopatía
supraclavicular (27,5%) y edema facial (20%). 21,3% tuvieron SOVCS, 6,3% SIADH, 3,8%
hipercalcemia y 3,8% sindrome de Trousseau.
Se estableció el diagnóstico de CPCP mediante BIPA (36,3%), Fibrobroncoscopía (31,3%) y
biopsia ganglionar (23,8%). El diagnóstico citopatológico fue Carcinoma de células en
avena (57,5%), carcinoma de células intermedias (40%) y carcinoma mixto (2,5%). Se
realizó FBC en 30 pacientes hallándose signos de neoplasia maligna (93,4%), evidencia de
tumoración exofítica (73,3%) y signos de obtrucción parcial o total (86,7%).
Los hallazgos radiológicos en Tórax fueron lesion expansiva (96,2%) de localización
predominantemente central, adenopatías mediastinales (66,7%), derrame pleural (37,2%) y
atelectasias (30,8%). Los estudios de extensión de enfermedad revelaron metástasis ósea
(30%), metástasis hepática (18,8%), infiltración de médula ósea (13,9%), metástasis
cerebral (11,1%) y metástasis a glándula suprarrenal (1%).
Luego de evaluar extensión de enfermedad, 30% de pacientes tenían enfermedad limitada y
70% enfermedad diseminada. 34 pacientes (13 con enf. limitada y 21 con enf diseminada)
recibieron Quimioterapia, con VA C / CDDP-Etopósido x 6 (30 pacientes) o con
CDDP-Etopósido x 4 (4 pacientes); 11 pacientes con enfermedad limitada recibieron RT
torácica secuencial y 7 recibieron RT profiláctica al SNC.
Se obtuvo en paciente con enfermedad limitada 92,3% de respuestas objetivas (38,5 de
respuestas completas), con sobrevida libre de progresión de 10 meses y sobrevida global
de 14 meses. En pacientes con enfermedad diseminada se obtuvo 76,2% de respuestas
objetivas (14,3% de respuestas completas), con sobrevida libre de progresión de 6 meses y
sobrevida global de 9 meses, cifras similares a las reportadas en la literatura.
Sumary.-
Between 1990 and 1999, 80 patients with Small Cell Lung Cancer (SCLC)
were seen at the Instituto de Enfermedades Neoplasicas in Lima, Peru. There were 54
(67,5%) men and 26 (32.5%) women with a median age of 63 years (26-84) and 64% had a
history of smoking. The most common symptoms were cough (57,5%), dyspnea (57.5%), weight
loss (51.3%), chest pain (42.5%), hemoptysis (30%) and hoarseness (16.3%). On exam, 32.5%
of patients were ECOG 0-1 and 67.5% were ECOG 2-3, with diminished breath sounds (56.3%),
adventitious lung sounds (38.8%), supraclav¡cular lymphadenopathy (27.5%), facial
swelling (20%), pallor Syndrome, 6.3% SIADH, 5% clubbing, 3,8% hypercalcemia and 3.8%
Trousseau syndrome.
The diagnosis of SCLC was established by cytological examination of aspiration fine needle
biopsy in 29 cases (36.3%), bronchial biopsy obtained by bronchoscopy in 26 (32.5%), lymph
node biopsy in 19 (23.8%) and pleural biopsy in 6 (7.5%). The cytopathological diagnosis
was Oat cell carcinoma in 46 patients (57.5%), intermediate type in 32 (40%) and combined
type in 2 (2.5%). Limited disease was observed in 24 patients (30%) and disseminated
disease in 56 (70%).
By bronchoscopy, performed in 30 patients, 22 (73.3%) had exophytic tumors, 18 (60%)
partial bronchial obstruction, 8 (26.7%) total bronchial obstruction, 9 (27%) signs of
extrinsec comprenssion, 6 (20%) involvement of the carina, 4 (13.3%) tracheal infiltration
and 17(56.7) and 13 (43.3%) distal and proximal bronchial involvement respectively.
Radiological findings were expansive lesion (96.2%), predominantly of central location
(89.7%), mediastinal adenopathy (66.7%), pleural effusion (37.2%), atelectasis (30.8%),
pulmonary nodules (16.7%) pneumothorax (6.5%) and pericardial effusion (3.8%).
Ultrasoundand CT scan of abdomen showed liver metastases (18.8%), retroperitoneal
lymphadenopathy (3.8%), adrenal metastases (detected by bone scan) and 11.3% had brain
metastases; bone marrow infiltration was seen in 13.9% of patients.
30% of patients had limited disease and 70% extensive disease on diagnosis. 34 pts
received chemotherapy (VAC / CDDP-Etoposide x 6 or CDDP-Etoposide x 4), 11 pts thoracic RT
and 7 pts prophylactic cranial RT. Of 13 pts with limited disease, 92.3 % achieved
objective response (OR) and 38.5% complete response (CR); of 21 pts with extensive
disease, 76.2% achieved OR with 14.3% of CR. The progression-firee survival and overall
survival were 10 and 14 months in patients with limited disease, and 6 and 9 months in
patients with extensive disease, similar than reported in other series.
|
Introducción.-
El Cáncer de Pulmón a Células Pequeñas (CPCP) es una de las neoplasias más agresivas
y letales en el ser humano, siendo diagnosticada con frecuencia en estadíos avanzados
debido a la gran propensión que tiene a desarrollar metástasis antes que el diagnóstico
sea hecho. A diferencia de los demás tipos histológicos de cáncer de pulmón, el CPCP
tiene un crecimiento más rápido, se disemina más precozmente y responde mejor a
Quimioterapia y Radioterapia, sin embargo la tasa de curación es menor (5%). La piedra
angular del tratamiento de esta neoplasia es Quimioterapia de combinación y la adición
de Radioterapia al tumor primario y al Sistema nervioso Central (profilaxis) ha demostrado
beneficios especialmente en enfermedad limitada (1,2).
Se analiza la experiencia de 10 años (1990-1999) en el manejo de los pacientes con
diagnóstico de CPCP en el Instituto de Enfermedades Neoplásicas con el objetivo de
evaluar las características clínicas y epidemiológicas, los resultados del tratamiento
y la sobrevida de este grupo de pacientes.
Material y Métodos.-
Se revisó las historias clínicas de los pacientes diagnosticados de CPCP entre 1990 y
1999 en el Instituto de Enfermedades Neoplásicas. Se confeccionó una ficha para
recolección de datos en la que se consignó: edad, sexo, antecedentes, signos y
síntomas, síndromes paraneoplásicos, exámenes auxiliares para diagnóstico y
extensión de enfermedad, estudio citopatológico, estadío clínico, tratamiento, tasas
de respuesta, sobrevida libre de progresión y sobrevida total.
Se revisó los hallazgos de las fibrobroncoscopías y los estudios por imágenes
(especialmente las radiografías y tomografías de tórax). Se consignó los datos
obtenidos en los estudios de extensión de enfermedad (Ecografía abdominal, Gammagrafía
ósea, Aspirado de Médula Ósea + Biopsia de hueso y TAC cerebral). Finalmente se revisó
las láminas de citología y anatomía patológica de las biopsias por aspiración (BIPA),
fibrobroncoscopías (FBC) y biopsias ganglionares o pleurales realizadas.
El estadío clínico se determinó de acuerdo a la clasificación propuesta por el
Veteran's Administration Lung Cancer Study, considerándose enfermedad limitada si la
neoplasia estaba limitada a un hemitórax, mediastino o fosa supraclavicular homolateral
excluyendo derrame pleural, y enfermedad diseminada si la enfermedad se extendía más
allá de los límites del estadío limitado.
La respuesta al tratamiento fue calificada de acuerdo a los criterios de la OMS (respuesta
completa, respuesta parcial, estabilización de enfermedad o progresión de enfermedad).
Se definió como sobrevida libre de progresión al intervalo de tiempo entre el inicio del
tratamiento sistémico y la evidencia objetiva de progresión, y sobrevida total al
intervalo entre el inicio del tratamiento y la muerte del paciente.
Se describió las características clínicas, radiológicas y citopatológicas de los
pacientes. Se determinó la tasa de respuesta al tratamiento, estimándose la mediana de
sobrevida (Kaplan-Meier) y se comparó las curvas de sobrevida libre de progresión y
sobrevida total mediante el test de Logrank, realizándose las evaluaciones estadísticas
a un nivel de significancia del 5%.
Resultados.-
Se identificó 80 pacientes con diagnóstico de CPCP. La mediana de edad fue 63 años
(rango 26-84), siendo el 60% de pacientes mayores de 60 años y la relación
masculino/femenino de 2:1.
Los antecedentes patológicos de importancia fueron: tabaquismo (63,8%), patología
pulmonar previa (12,5%) y TBC pulmonar (10%).
La mediana del tiempo de enfermedad fue 3 meses (1-12 meses). Los síntomas más
frecuentes al diagnóstico fueron: tos (57,5%), dísnea (57.5%), pérdida de peso (51.3%),
dolor torácico (42.5%), hemoptisis (30%), disfonía (16,3%), disfagia (7,5%), edema
facial (7,5%), dolor óseo (7,5%) y fiebre (6,3%). Al diagnóstico, 32,5% de los pacientes
estaban en Zubrod 0-1, 50% en Zubrod 2 y 17 % en Zubrod 3. Los signos clínicos más
frecuentes fueron: disminución del murmullo vesicular (56,3%), adelgazamiento (41,3%),
estertores (38,8%), adenopatía supraclavicular (27,5%), edema facial y en esclavina
(20%), palidez (17,5%), egofonía (15%) y adenopatía cervical (10%). Los pacientes
presentaron síndrome oclusivo de vena cava superior (SOVCS) (21,3%), síndrome de
secreción inapropiada de ADH (SIADH) (6,3%), síndrome de Trousseau (3,8%), hipercalcemia
(3,8%), síndrome de compresión medular (2,5%) y síndrome Pancoast (1,3%). (Tabla 1)
TABLA N° 1
Cáncer de pulmón a células pequeñas: cuadro clínico |
Síntomas |
Tos
Disnea
Pérdida de peso
Dolor torácico
Hemoptisis
Síntomas generales
Disfonía
Tumoración cerv/suprac
Disfagia
Edema facial
Dolor óseo
Fiebre |
57.5%
57.5%
51.3%
42.5%
30.0%
26.3%
16.3%
12.5%
7.5%
7.5%
7.5%
6.3% |
Signos |
Disminución de MV
Adelgazamiento
Estertores pulmonares
Adenopatía supraclav
Edema facial
Palidez
Circulación colateral
Adenopatía cervical
Hepatomegalia
Ingurgitación yugular
Broncoespasmo
Adenopatía axilar
Clubbing
Ictericia |
56.3%
41.3%
38.8%
37.5%
20.0%
17.5%
13.8%
10.0%
8.8%
7.5%
7.5%
6.3%
5.0%
1.3% |
Síndromes clínicos |
SOVCS
SIADH
Hipercalcemia
Sd. Trousseau
Sd. Comp. Medular
Sd. Pancoast |
21.3%
6.3%
3.8%
3.8%
2.5%
1.3% |
El diagnóstico de CPCP fue realizado
mediante Biopsia por aspiración (BIPA) (36,3%), Fibrobroncoscopía (31,3%), Biopsia
ganglionar supraclavicular o cervical (23,8%) y biopsia pleural (7,5%). La sensibilidad
diagnóstica de la BIPA fue 90,6% y de la Fibrobroncoscopía de 83,3%.
El diagnóstico citopatológico fue Carcinoma de células en avena (57,50%), Carcinoma de
células intermedias (40%) y Carcinoma combinado (células pequeñas con elementos de
adenocarcinoma y carcinoma escamoso) (2,50%).
Los hallazgos de las fibrobroncoscopías fueron signos directos (70%), signos indirectos
(16,7%), signos directos e indirectos (6,7%) o ausencia de signos de neoplasia maligna
(6,7%), encontrándose compromiso bronquial proximal (43,3%) o distal (56,7%), tumor
exofítico (73,3%), obstrucción bronquial parcial (60%), obstrucción bronquial total
(26,7%) y signos de compresión extrínseca (30%).
Los estudios radiológicos de tórax (Rx o TAC de tórax) revelaron lesión expansiva
(96,2%) local mayor frecuencia en el lóbulo superior derecho (23,1%), lóbulo superior
izquierdo (23,1%) y lóbulo inferior derecho (6,7%), siendo en 89,7% de casos de
localización central, En 66,7% de las tomografías de tórax realizadas se evidenció
adenopatías mediastinales. Además se encontró atelectasias (30,8%), derrame pleural
(37,2%) (5,1% con derrame pleural masivo), nódulos pulmonares múltiples (16,7%),
Bronconeumonía (14,1%), Neumotórax (6,4%) y derrame pericárdico (3,8%) (Tabla 4).
Los estudios de extensión de enfermedad incluyeron ecografía o TAC abdominal,
gammagrafía ósea, aspirado de médula ósea + biopsia de hueso y TAC cerebral. Los
hallazgos de Ecografía o TAC abdominal (realizadas en 48 pacientes) fueron metástasis
hepática (18,8%), adenopatías retroperitoneales (3,8%), metástasis a glándulas
suprarrenales (2,08%) y dilatación de vías biliares (2,1%). En 40 pacientes se realizó
gammagrafía ósea, hallándose en el 30% metástasis óseas; 37 pacientes fueron
sometidos a Aspirado de Médula Osea y Biopsia de hueso, evidenciándose infiltración por
células neoplásicas en el 13,9%; se efectuó una TAC cerebral en 18 pacientes
demostrándose 11,1% metástasis cerebral.
TABLA N° 2
CPCP: Diagnóstico Citopatológico |
Dx. citopatológico |
Ca. Células en avena
Ca. Células intermedias
Ca. Combinado |
57.5%
40.0%
2.5% |
Después de finalizar la evaluación de
extensión de enfermedad, 30% de los pacientes tenía el diagnóstico de enfermedad
limitada y 70% de enfermedad diseminada, 34 pacientes recibieron Quimioterapia (13 con
enfermedad limitada y 21 con enfermedad diseminada). 30 pacientes recibieron Quimioterapia
con el esquema VAC/EP (3 cursos de Vincristina Adriamicina-Ciclofosfamida alternados con 3
cursos de Etopósido-Platino), mientras que los 4 pacientes restantes recibieron 4 cursos
de EP. 11 pacientes con enfermedad limitada y 9 pacientes con enfermedad diseminada
recibieron Radioterapia torácica (después de QT sistémica) y 7 pacientes con enfermedad
limitada recibieron RT profiláctica al SNC luego del tratamiento sistémico.
En pacientes con enfermedad limitada, la tasa de respuestas objetivas fue 92,3% (38,5% de
respuestas completas), habiendo estabilización de enfermedad en 7,7 % de los pacientes;
la mediana de sobrevida libre de progresión y sobrevida total fue 10 meses y 14 meses
respectivamente, la sobrevida a 1 año de 75% y la sobrevida a 2 años de 33,3% (Tabla 5).
En pacientes con enfermedad diseminada, la tasa de respuestas objetivas fue 76,2% (14,3%
de respuestas completas), habiendo estabilización de enfermedad en 9,5% y progresión de
enfermedad en 14,3% de los pacientes; la mediana de sobrevida libre de progresión y
sobrevida global fue de 6 y 9 meses respectivamente y la sobrevida a 1 año de 16,7%
(Tabla 5).
La sobrevida libre de progresión y la sobrevida total mostraron diferencia
estadísticamente significativas (p<0,001) entre pacientes con enfermedad limitada y
enfermedad diseminada. Se evaluó el impacto de agregar RT torácica al tratamiento
sistémico en pacientes con enfermedad diseminada encontrándose que la sobrevida libre de
progresión y la sobrevida total no mostraron diferencia estadísticamente significativa
(p>0,05).
Tabla N° 3
CPCP: Fibrobroncospía |
HALLAZGOS |
PORCENTAJE |
Signos directos de NM
Signos Indirectos de NM
No signos de NM
Signos Directos e Indirectos de NM |
70%
16.7%
6.7%
6.6% |
Compromiso bronquial distal
Compromiso bronquial proximal |
56.7%
43.3% |
| Tumor exofítico |
73.3% |
Obstrucción bronquial parcial
Obstrucción bronquial total
No obstrucción bronquial |
60%
26.7%
13.3% |
| Signos de compresióm
extrínseca |
30% |
Discusión.-
El Cáncer de Pulmón a Células Pequeñas (CPCP) es un tipo de neoplasia maligna pulmonar
que posee una entidad clínica y biológica propia caracterizada por su agresividad y
diseminación local y metastásica precoz, además de una alta quimiosensibilidad,
características que han hecho que esta entidad tenga un enfoque diagnóstico, pronóstico
y terapéutico diferente que el resto de las variedades histológicas de cáncer pulmonar
(12).
En nuestro medio, el CPCP constituye aproximadamente el 7,5% de los casos de Cáncer de
Pulmón (3), cifra inferior a la reportada en Estados Unidos y Europa (18-20%) (1,2). El
CPCP es más frecuente en el sexo masculino y su incidencia es mayor en la 6ta y 7ma.
década de la vida (1,2,3,4), similar a lo observado en el INEN donde la mediana de eda
fue 63 años y la relación masculino/femenino de 2:1.
El factor de riesgo más importante en el CPCP es el hábito de fumar (1,2,3,9), presente
en el 63,8% de los pacientes en nuestra serie. Otros factores de riesgo importantes son
exposición a uranio y a radón, siendo el CPCP el tipo histológico más frecuente de
Cáncer de Pulmón entre los mineros de uranio. Desde el punto de vista de citogenética y
biología molecular, las alteraciones más frecuentes encontradas en pacientes con CPCP
son de 13p, amplifación y sobreexpresión de oncogenes de la familia myc anormalidad o
ausencia de la proteína Rb, mutación del p53 y sobreexpresión del oncogen bcl-2
(1,2,5).
La mediana del tiempo de enfermedad fue 3 meses, lo que coincide con lo reportado en la
literatura, en que se describe una evolución rápida y agresiva. El CPCP suele tener
localización central y endobronquial, con un crecimiento inicialmente submucoso que
progresivamente va causando obstrucción bronquial, compromiso mediastinal y finalmente
metástasis a distancia.
Los estudios morfológicos, ultraestructurales e inmunohistoquímicos sugieren que las
células que originan el CPCP provienen de células primitivas del epitelio basal
bronquial y que en el proceso de carcinogénesis desarrollan una diferenciacíón parcial
a una célula neuroendocrina (1,2,5,10).
Los síntomas más frecuentes suelen ser síntomas generales (pérdida de peso, astenia),
síntomas relacionados con obstrucción bronquial (tos, dísnea y hemoptisis) o síntomas
asociados con compromiso mediastinal (dolor torácico, disfonía o disfagia) (1,2).
Los signos clínicos más frecuentemente asociados al CPCP son adelgazamiento, presencia
de linfadenopatías periféricas especialmente a nivel supraclavicular, osteoartropatía
hipertrófica (clubbing) y hepatomegalia por metástasis hepática. Es significativa la
asociación de esta enfermedad con SOVCS (reportada en alrededor del 10% de casos) (1,2),
debido a compromiso mediastinal y que no implica un peor pronóstico. La presentación
clínica de los pacientes del Instituto de Enfermedades Neoplásicas es en grandes rasgos
similar a lo descrito en la literatura, aunque es importante recalcar la alta frecuencia
de SOVCS (21,3%) que duplica las cifras que se describen en la literatura, hecho que
podría deberse a que mucho de los pacientes acudan tardíamente al Instituto.
En el CPCP se puede presentar una gran variedad de Síndromes Paraneoplásicos, aunque su
frecuencia no supera el 10% (1,2,5). Al igual que lo encontrado en nuestra serie, los más
frecuentes son SIADH e hipercalcemia (debido al péptido PTH-like). Otros síndromes
paraneoplásicos asociados son Síndrome de Cushing (por péptido ACTH-like), síndrome de
Eaton-Lambert (por anticuerpos contra los canales de calcio de la membrana pre-sináptica
de la placa mioneural que desencadenan una alteración en la liberación de Acetilcolina),
fiebre, tromboflebitis, síndrome nefrótico, y una serie de sindromes neurológicos (como
degeneración cerebelosa subaguda, neuropatía sensitivo-motora, neuritis óptica o
neuropatía autonómica). El tratamiento eficaz de los sindromes paraneoplásicos es el
tratamiento de la neoplasia maligna y a excepción de los sindromes neurológicos, todos
mejoran o se resuelven si se produce respuesta al tratamiento (1,2).
El diagnóstico de esta enfermedad se realizó principalmente mediante Biopsia por
aspiración (BIPA) y Fibrobroncoscopía (FBC), procedimientos que tuvieron una alta
sensibilidad diagnóstica. En la literatura se reporta que la FBC con lavado bronquial y
biopsia bronquial tiene una sensibilidad diagnóstica de hasta el 90% (2). Además se
conoce que la sensibilidad de la BIPA como método diagnóstico es alta con una tasa por
encima del 90%, que coincide con la experiencia del INEN.
TABLA N° 4
CPCP: Exámenes auxiliares |
R/TAC |
Tórax Lesión expansiva
Adenop. mediastinales
Derrame pleural
Atelectasia
Nódulos pulmonares
Signos de neumonía
Neumotórax
Derrame pericárdico |
96.2%
66.7%
37.2%
30.8%
16.7%
14.1%
6.4%
3.8% |
ECO/TAC |
Abdominal Metástasis hepática
Adenopatías RP
Metástasis suprarrenal
Dilatación de vías biliares |
18.8%
3.8%
2.1%
2.1% |
Gammagrafía
ósea |
Metástasis óseas |
30% |
AMO+Bp. de
Hueso |
Infiltración por C. Neop |
13.9% |
TAC cerebral |
Metástasis cerebral |
11.1% |
La clasificación de la OMS (1981) divide
al CPCP en 3 subtipos histológicos: Carcinoma de células pequeñas (oat cell), carcinoma
de células intermedias y carcinoma combinado (células pequeñas con elementos de
adenocarcinoma o carcinoma escamoso) reportándose una mayor frecuencia del subtipo de
células intermedias (50%) y de células pequeñas (45%) y raramente carcinoma combinado
(2,5%); en el INEN el subtipo más frecuente fue células pequeñas (57,5%) (2,1). Se ha
visto que no hay diferencias significativas en la presentación clínica, respuesta al
tratamiento y curvas de sobrevida entre los 2 subtipos histológicos más frecuentes
(1,6).
En los estudios de Fibrobroncoscopía realizados a 30 pacientes, se evidenció
principalmente signos directos o indirectos de neoplasia maligna (93,3%) con frecuente
obstrucción bronquial parcial o total (86,7%) lo que coincide con lo reportado por
Vaslamatzis (4).
La extensión y volumen del tumor primario así como la diseminación ganglionar regional
puede ser valorada con radiografía o tomografía de tórax. El 96,2% de los pacientes
tuvo una lesión expansiva evidente mientras que 4,9% de pacientes no tuvieron evidencia
radiológica de tumoración, hecho descrito hasta en 8?10% de pacientes, en quienes el
diagnóstico se realiza usualmente mediante Fibrobroncoscopía (7). La neoplasia suele ser
de localización central (75-90%) y con frecuente compromiso mediastinal, pudiendo
encontrarse además atelectasias por compresión bronquial (por frecuente localización en
bronquio-tronco o bronquio lobar), derrame pleural (5-50%) y ocasionalmente derrame
pericárdico (1,2,7), hallazgos que se corroboraron en los pacientes del INEN.
La evaluación de extensión de enfermedad incluye ecografía o TAC abdominal,
gammagrafía ósea, Aspirado de Médula Ósea + Biopsia de hueso y TAC cerebral.
Se encontró metástasis hepática en 18,8% de pacientes en quienes se realizó Ecografía
o TAC abdominal, lo cual coincide con las cifras reportadas en la literatura (18-28 %)
(2,7). Se reporta además con relativa frecuencia (hasta de 15%) metástasis a glándulas
suprarrenales (1,7), cifra que supera largamente a lo reportado en el Instituto (2,1%) que
puede deberse a que solo una minoría de pacientes tuvieron TAC abdominal al diagnóstico.
30% de pacientes tuvieron documentación gammagráfica de metástasis ósea y 13,9% de
infiltración de médula ósea por células neoplásicas, cifras que se encuentran dentro
del rango reportado en diversas series mundiales. Es importante recalcar que estos
pacientes usualmente no tienen dolor óseo, suelen tener cifras normales de fosfatasa
alcalina y con poca frecuencia cursan con trastornos en la función medular (1,2,7).
Las metástasis al SNC son relativamente frecuentes en CPCP reportándose al diagnóstico
en aproximadamente 10% de los pacientes, similar a lo reportado en nuestra serie (11,1%).
5?10% de pacientes asintomáticos pueden tener metástasis cerebral, no habiendo evidencia
de que la detección precoz de metástasis cerebral en un paciente asintomático se asocie
a una mejor sobrevida que los pacientes sintomáticos (1,2,1).
Una vez que la evaluación de extensión de enfermedad es completada, un 30-40% de
pacientes tendrán enfermedad limitada y un 60-70% enfermedad diseminada de acuerdo a los
criterios del Veteran's Administration Lung Cancer Study Group (1,2,7), cifras similares a
las encontradas en nuestra serie. Está reconocido que la extensión de enfermedad y el
estado funcional son los principales factores pronóstico en el CPCP (2,9).
El CPCP es una neoplasia altamente quimiosensible y radiosensible por lo que el
tratamiento debe integrar Quimioterapia para controlar enfermedad sistémica y
Radioterapia torácica para reducir el riesgo de recurrencia local (9).
La Quimioterapia de combinación es la piedra angular del tratamiento del CPCP (1,2,9). El
régimen de Quimioterapia utilizado con más frecuencia en los pacientes del INEN fue la
alternancia de 3 cursos de Cisplatino-Etopósido (EP) con 3 cursos de
Vincristina-Adriamicina Ciclofosfamida (VAC), que logró en los casos de enfermedad
limitada una tasa de respuestas objetivas de 92,3% incluyendo 38,5% de respuestas
completas y en enfermedad diseminada 76,2% de respuestas objetivas con 14,3% de respuestas
completas, cifras similares a las reportadas en la literatura en que se describe
respuestas objetivas de 80-95% en enfermedad limitada y 60-80% en enfermedad diseminada
(1,2,14,18).
Los esquemas de Quimioterapia más frecuentemente utilizados en el tratamiento del CPCP
han sido Cisplatino o Carboplatino+Etopósido (EP), Vincristina+Adriamicina+Ciclofosfamida
(VAC) y Ciclofosfamida+Adriamicina+Etopósido (CAE). Se ha comparado en estudios
randomizados los esquemas EP x 4, VAC x 6 y la alternancia VAC/EP (6 cursos),
encontrándose que no hay diferencias estadísticamente significativas en tasas de
respuesta, sobrevida libre de progresión y sobrevida global (1,2,5,9,11,12,15). Se ha
visto que el esquema EP causa una menor toxicidad hematológica, neurológica y cardiaca
que el esquema VAC y es mejor tolerado si se combina con Radioterapia (14,18). La
combinación Carboplatino-Etopósido tiene similar eficacia y menor toxicidad que el
régimen Cisplatino-Etopósido (5,9,11,14) por lo que en muchos centros es considerado
tratamiento standard. No se ha demostrado que Quimioterapia de mantenimiento ni QT a altas
dosis tengan impacto en sobrevida libre de progresión y sobrevida global
(2,5,10,12,14,18).
En los pacientes que recurren luego de QT de primera línea, debe considerarse el estado
funcional del paciente, el tipo de respuesta al tratamiento previo y el tiempo de
progresión desde la finalización de QT de primera línea; la tasa de respuesta a QT de
2a línea es en promedio de 10-30% con respuestas de corta duración y actualmente se
está realizando ensayos clínicos con agentes como Topotecan, Irinotecan, Paclitaxel y
Gemcitabine con resultados inicialmente alentadores (9,12,13,14,15,16,17). Los pacientes
con CPCP que en su mayoría tienen enfermedad microscópica quimiorresistente son
candidatos ideales a tratamiento biológico adyuvante, habiéndose ensayado el uso de
a-Interferón o Marimastat (inhibidor de metaloproteinasas) sin lograrse hasta el momento
resultados significativos (2,10,11,12).
En la serie del INEN, no encontramos diferencias estadísticamente significativas en
sobrevida libre de progresión y sobrevida global cuando se adicionó RT torácica al
tratamiento sistémico en pacientes con enfermedad diseminada. No se ha demostrado de
manera concluyente el beneficio de la RT torácica en estos pacientes aunque Jeremic
encontró mejoría en la sobrevida global cuando se adicionó RT torácica a los pacientes
con respuesta objetiva a QT sistémica (20). Es necesario realizar estudios prospectivos
para determinar si existe un real beneficio de esta forma de tratamiento en este grupo de
pacientes.
53,8% de los pacientes con enfermedad limitada recibieron RT profiláctica en el SNC luego
de concluir QT sistémica con respuesta completa o parcial. La RT profiláctica al SNC
está indicada en pacientes con enfermedad limitada que hayan logrado repuesta completa a
QT sistémica (se recomienda su inicio al fínal de la QT de inducción e idealmente en
los primeros 3?5 meses del diagnóstico) habiéndose demostrado que disminuye la
frecuencia de metástasis cerebrales en el curso de la enfermedad de 59% a 40%, disminuye
a la mitad la chance de progresión de enfermedad a nivel de SNC e incrementa en 5% la
sobrevida global (5,10,21).
TABLA N° 5
CPCP: Tasas de respuesta y sobrevida en pacientes con enfermedad limitada y
desmedidad |
TASA |
ENF. LIMITADA |
ENF. DESMEDIDA |
P |
Respuesta completa
Respuesta parcial
Estabilización
Progresión |
38.5%
53.8%
7.7%
- |
14.3%
61.9%
9.5%
14.3% |
kkkkk |
Sob. Libre de progresión
Sobrevida global |
10 meses
14 meses |
6 meses
9 meses |
< 0.001
< 0.001 |
Sob. 1 año
Sob. 2 años |
75 %
33.3% |
16.7%
- |
kkkkk |
A pesar de la alta tasa de respuestas
logradas con QT y RT, el pronóstico de los pacientes con CPCP de manera global es ominoso
debido a que la gran mayoría de pacientes presentará recurrencia de enfermedad
especialmente a distancia. Se sabe que la sobrevída global de los pacientes con
enfermedad limitada es 12 a 20 meses y en enfermedad diseminada es 7 a 11 meses
(5,11,12,14,18) cifras similares a las obtenidas en nuestra serie en que la mediana de
sobrevida global fue de 14 meses en enfermedad limitada y 9 meses en enfermedad
diseminada. Asimismo, la sobrevida a 2 años de los pacientes con enfermedad limitada
está en el rango de 15-40% (en nuestra serie fue 33,3%) siendo excepcional que los
pacientes con enfermedad diseminada vivan más de 2 años (2).
El conocimiento actual en el manejo de CPCP indica que los pacientes deben recibir
quimioterapia de combinación, siendo el esquema CDDP o Carboplatino + Etopósido x 4
cursos el de menor toxicidad; asimismo la radioterapia torácica concomitante y de
hiperfraccionarniento aumenta la tasa de control locorregional y la tasa de sobrevida
global, mientras que la radioterapia profiláctica al SNC en pacientes con enfermedad
limitada y RC a Quimioterapia disminuye la chance de progresíón de enfermedad en SNC y
aumenta la sobrevida global. La quimioterapia de mantenimiento, quimioterapia a altas
dosis y terapia biológica no han demostrado beneficios en términos de sobrevida
(2,10,19).
Conclusiones.-
El CPCP es un tipo de neoplasia maligna pulmonar, que tiene características clínicas y
biológicas que lo diferencian del resto de neoplasias pulmonares por lo que el enfoque
diagnóstico y terapéutico es diferente.
En nuestra serie, se observó que el CPCP comprende solo el 7,5% de las neoplasias
malignas pulmonares siendo las características epidemiológicas, clínicas, radiológicas
y fibrobroncoscópicas similares a las reportadas en otros estudios, con una mayor
frecuencia de SOVCS y del subtipo histológíco células pequeñas (oat cell).
Al igual que en otras series, la mayoría de pacientes presentó enfermedad diseminada al
diagnóstico, habiendo una alta tasa de respuesta a QT y RT tanto en enfermedad limitada
como diseminada así como una sobrevida global pobre con una mediana de 14 meses en
enfermedad limitada y 9 meses en enfermedad diseminada.
Ver
Bibliografía
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