| Acta Andina 2001; 9 (1-2) : 31-42 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
METABOLISMO EN LAS
GRANDES ALTURAS
INTRODUCCIÓN En 1928, Hurtado expone su tesis doctoral en medicina con el título de "Estudios de metabolismo básico en el Perú". En dicha exposición hace referencia al metabolismo en las poblaciones nativas de la altura, y refiere cómo los nativos de estos altos lugares no experimentan síntoma alguno con cualquier actividad física por violenta que ésta sea, presentan un menor desgaste calórico, comparado con el individuo de la costa que se fatiga, al someterlo a idéntico ejercicio físico (Hurtado, 1928). Esta es tal vez la primera referencia sobre el metabolismo del nativo de altura. En 1936, Forbes describe que la exposición aguda a la altura induce un descenso en la glicemia y mejora la respuesta a la prueba de tolerancia oral a la glucosa. En 2001, al centenario del nacimiento de Alberto Hurtado bastante se ha avanzado en el conocimiento sobre el metabolismo del nativo de altura. Sin embargo, aún quedan muchas interrogantes por responder. El estudio del metabolismo del nativo de altura se convierte en una necesidad para poder entender y explicar cómo los seres vivos pueden desarrollar grandes esfuerzos físicos en zonas donde las demandas energéticas son tan grandes. Por ejemplo, poder explicar en el campo del deporte, por qué los triunfadores de las carreras de maratón son siempre atletas que habitan en zonas de altura (Etiopía, Kenya, México, Quito, Huancayo). Alrededor del 33% de la población del Perú vive en alturas sobre los 2000 metros, que representa a 7`481,973 habitantes (Gonzales, 1998). Aproximadamente 4 millones de habitantes viven entre 3000 y 4000 metros y 216,303 entre 4000 y 4500m (Gonzales, 1998). La vida en las alturas representa una situación de mayor demanda energética para el individuo quien lo compensa a costa de diferencias en la morfología y fisiología que normalmente presenta el nativo del nivel del mar. De estas diferencias morfológicas y fisiológicas se han estudiado los aspectos hematológico, respiratorio, cardiovascular, antropológico, reproductivo y endocrinológico. Actualmente están bien reconocidos los efectos de los factores ambientales y emocionales sobre el metabolismo. En los últimos veinte años ha quedado firmemente establecido que los mecanismos de control endocrino-metabólico de los animales y humanos dependen de la conexión y de la interdependencia de los sistemas nervioso y endocrino. Las fuerzas ambientales, frío e hipoxia, producirían cambios en el sistema endocrino, que serían dependientes de alteraciones en la disponibilidad de los neurotransmisores cerebrales. Un estímulo constante de tipo ambiental durante el ciclo biológico, produciría diferencias en el sistema endocrino, con respecto a lo que acontece ante la ausencia de este estímulo. Esta situación ocurre en la vida en las grandes alturas, la cual ha contribuido a nuestro entendimiento a explicar los mecanismos fisiológicos básicos para la adaptación al ambiente hipóxico. HIPOTÁLAMO Control del peso corporal (hambre y saciedad) El núcleo ventromedial del hipotálamo es uno de los más importantes en el mantenimiento del peso corporal. Se ha postulado que algunas de estas células son glucorreceptoras, que informarían del nivel de la glucosa dentro o fuera de la célula. La aplicación de glucosa a las células del núcleo ventromedial aumenta la frecuencia de descarga (Oomura y col, 1969), lo cual hace que el animal de experimentación no ingiera comida. En el nativo de altura (Picón-Reátegui, 1966) y en la exposición aguda a la altura (Llerena y col, 1971), existe una menor glicemia que en nativos de la costa, sin embargo la captación de glucosa por las células está aumentada (Picón-Reátegui, 1966), mientras que la fosforilación está bloqueada. La acumulación de lactato frente al ejercicio es menor en los nativos de la altura (Hochachka y col, 1992). La ingesta de alimento, la selectividad para la ingesta de proteínas y carbohidratos, así como el peso corporal, están parcialmente regulados por la serotonina. Este compuesto administrado a las ratas les produce anorexia (Gonzales y col, 1980). La exposición aguda a la altura tanto en humanos como en ratas produce un incremento en los niveles de la serotonina sanguínea (Gonzales, 1980a; 1980b). La administración de un antiserotoninérgico, la ciproheptadina, reduce los efectos de la altura sobre el peso corporal a partir del tercer día de exposición aguda a una altura de 4340 m (ver Tabla 1).
Regulación de la temperatura Los peruanos residentes en las grandes alturas muestran valores de producción de calor metabólico en reposo y basal, mayores que aquellos de la costa (Picón-Reátegui, 196 1; Mazess et al, 1969). FUNCIÓN DE LA HIPÓFISIS ANTERIOR Hormona del Crecimiento Los estudios de Sutton y col. (1970), MontJoy y Llerena (1975) y los de Gonzales y col (1978a), muestran que los niveles de ayuno de la hormona de crecimiento en suero son mayores en hombres de Huancayo (3200 ints), Cerro de Pasco (4340 ints) y Morococha (4500 m) que en aquellos de Lima (150 m). En las mujeres en cambio, no se aprecian diferencias en la concentración de la hormona de crecimiento en ninguna de las alturas estudiadas. Normalmente los hombres nativos del nivel del mar muestran una disminución de los niveles de ayuno de la hormona de crecimiento sérico a partir de los 60 años; en los hombres nativos de 3200 m. se observa disminución de la hormona de crecimiento a una edad más temprana (Tabla 2).
Se ha tratado de determinar si los
incrementados niveles de hormona de crecimiento que se observan en los varones de Cerro de
Pasco (4340 m), son debidos al ejercicio que hacen los habitantes antes de llegar a la
toma de muestra, o a un efecto de la altura. Para lo cual se ha tomado una muestra de
sangre en condiciones basales, y una segunda muestra después de caminar 0, 1.5, 3.0, 4.5
y 6.0 km de distancia. Los niveles de hormona de crecimiento aumentan de manera directa de
acuerdo a la distancia de la caminata (Franco y Valverde, 1993). 1. Deficiencia de
iodo en la ingesta Función tiroidea en el adulto y dericiencia de iodo en la altura Se ha demostrado en un estudio previo en Cerro de Pasco (4340 m) y Morococha (4500 m) que la deficiencia de iodo se presenta en el 57% de los nativos, y que ante esta situación la concentración de tiroxina resulta menor que la observada en el nativo de la altura con iodo normal. En el mal de montaña crónico se observa una menor concentración de tiroxina que se agrava si además existe deficiencia de iodo (Pretell, 1986); Igual ocurre con los niveles de triiodotironina. En conclusión, la altura per se produce bajos niveles periféricos de T 3" En el mal de montaña crónico hay un compromiso de la función tiroidea, y la deficiencia de iodo sobre agregada agrava el estado tiroideo (Pretell, 1986). Para evaluar la función tiroidea en la altura independiente de la ingesta de iodo se han estudiado a varones nacidos a diferentes altitudes, clínicamente eutiroideos y sin bocio (Solís y col, 1983). La triiodotironina a los 180 minutos postTRH es significativamente más alta en los sujetos de la altura, representando un incremento del 72% sobre los valores basales, mientras que en el grupo de nivel del mar el incremento fue del 50%. Los otros resultados en cambio fueron similares en ambos grupos. Este hallazgo es sugestivo de una mayor sensibilidad de la tiroides al TSH endógeno. Función tiroídea en ancianos de la altura La función pituitaria tiroidea en condiciones basales y la reserva funcional del tirotropo hipofisiario no se modifica en los ancianos de altura (Villena, 1992). La prevalencia de hipotiroidismo clínico (TSH > 10 uUI/ml) y subclínico (TSH: 5-10 uU/ m1) fue mayor en la altura (3300 m) que a nivel del mar (Villena, 1992a). Función tiroidea en el mal de montaña crónico En los sujetos con mal de montaña crónico, la captación de 1"' fue ligeramente mayor, mientras que la T 4 y la T 3 son menores con una concentración sérica de tirotropina más elevada que en hombres normales de altura (Pretell y col, 1977), especulándose que en la hipoxia severa es probable que se altere la síntesis hormonal o alternativamente, que el hipotiroidismo puede precipitar o agravar la hipoxia, por reducción del 2,3 DPG y el consecuente aumento de la afinidad del oxígeno a la hemoglobina (Pretell, 1992). METABOLISMO DE LOS CARBOHIDRATOS En nuestro país, uno de los primeros estudios sobre glicemia y altura, fue realizado por San Martín (1940) quien encontró que la exposición aguda a la altura de 3200 metros disminuye los valores de glucosa en sangre total. En 1949 se describió que la glicemia en los nativos de la altura del Perú era menor que a nivel del mar (Monge, 1949). Esta menor glicemia ha sido observada en nativos de Cerro de Pasco (4340 m), cuya dieta consistía de 762 gramos de carbohidratos (3638 calorías), mientras que a nivel del mar fue de 502 gramos de carbohidratos (2886 calorías) (PicónReátegui, 1962; 1963). El mayor hematocrito del nativo de altura no sería responsable de la menor glicemia en la altura (Garmendia y col, 1970). La concentración plasmática de glucosa también es menor en el residente de la altura (Garmendia y col, 1972). La utilización de la glucosa por los tejidos extrahepáticos es más eficiente en el nativo de la altura (Picón-Reátegui, 1966). La producción de lactato al esfuerzo físico es menor en la altura que a nivel del mar (Hochachka, y col 1992), lo cual sugiere que si bien es cierto que la concentración sanguínea de glucosa en la altura es menor que a nivel del mar, la concentración de glucosa dentro de la célula podría ser mayor en la altura que a nivel del mar. En la altura, la actividad glucogenolítica (PicónReátegui, 1966) y glicolítica (Reynafa~e y col, 1966) son normales. Como se verá más adelante la menor glícenúa en la altura no se observa en todo el ciclo vital. Glicemia en niños de la altura La glucosa en cordón umbilical de recién nacidos de nivel del mar, 3800 metros (Mazzotti, 1967) y 4340 metros (Guerra-García y col, 197 1) fueron similares (Tabla 4).
Estos
hallazgos, sumados al inicio tardío de la maduración sexual y al diferente patrón en
las curvas de talla y peso en la altura (Gonzales, 1987), con un retardo en el crecimiento
durante la infancia, y una menor velocidad de crecimiento durante la pubertad, sugieren
que la hipoxía de altura tiene influencia en la fisiología y morfología del nativo en
estas edades, en donde las demandas energéticas son mayores.
Los valores de fructosamina y hemoglobina glicosilada son comparables a los de nivel de] mar. Resultados preliminares indican una mayor sensibilidad a la insulina del nativo de altura. El mayor consumo de carbohidratos, el ejercicio y la adaptación muscular serían los factores para ello (Villena, 1998). Tolerancia intravenosa a la glucosa (25 gramos) A la prueba de tolerancia intravenosa a la glucosa, los nativos de la altura, presentan una elevación máxima de glucosa que es de mayor magnitud que a nivel del mar, a los 4 min de una inyección endovenosa de glucosa. En la altura, la caída de la glucosa después de la elevación inicial ocurre con mayor velocidad, concluyéndose que la utilización de glucosa es mayor en la altura (Picón-Reátegui, 1963). Tolerancia oral a la glucosa a. Administración de 0. 85 gramos/Kq. Peso Corporal En la altura, se observa después de la elevación de la glicemia que el retorno a los valores basales es más rápido y más marcado que a nivel del mar en tanto que la declinación y posterior elevación de los AGNE fueron más pronunciados. La insulina no mostró diferencias en ambas alturas (Torres, 1971). b. Administración de 1.5 gramos/Kg. Peso Corporal La absorción intestinal de la glucosa es similar en ambas alturas. En la altura se observa una mayor diferencia arterio-venosa de la glucosa a los 30 minutos de su administración oral mientras que el incremento de la glucosa arterial fue igual en los dos grupos de sujetos, lo cual sugiere una mayor utilización de glucosa por los tejidos extrahepáticos en los nativos de altura. Cuando se mide el ácido láctico se observa ausencia de respuesta a los 180 minutos (Torres, 1971). Tolerancia oral a la glucosa en sujetos con mal de montafia crónico Las curvas de glicemia entre nativos normales de altura y sujetos con mal de montaña crónico fueron paralelas siendo más elevadas en los sujetos con mal de montaña crónico (MMC). Los AGNE disminuyeron menos en el MMC, aunque su caída se extiende hasta los 120 minutos mientras que en los nativos de altura se observa una recuperación a partir de los 90 minutos. Hay un retardo en la secreción pancreática de insulina en los sujetos con MNIC y similar sensibilidad a la insulina endógena en los dos grupos estudiados. Prueba a la tolbutamida (15 mg/Kg endovenoso) Al realizar la prueba de la tolbutamida (15 rng/Kg) no se encontró diferencias significativas en el efecto hipoglicemiante de este compuesto a nivel del mar y en la altura (Torres, 197 1). Tolerancia a la insulina (0.1 UI/K) La forma de las curvas descritas por la glucosa, así como los cambios netos de glucosa fueron similares a nivel del mar y en la altura.'Es necesario destacar la extraordinaria tolerancia a la hipoglicemia en los nativos de la altura. La sensación de hambre a nivel del mar se presenta a los 15 y 30 minutos de la administración de insulina, mientras que en la altura se presenta entre los 30 y 40 minutos. Respuesta al ejercicio La glicemia no sufre variación con el ejercicio en la altura, y el incremento del ácido láctico es mínimo (Sutton y Garmendia, 1977). Prueba de glucagón a. 1 mg de glucagón endovenoso.- La respuesta hiperglicémica es de menor magnitud en los nativos de una altura de 4500 metros (Picón-Reátegui, 1966). b. 0.5 mg de elucagón endovenoso.- Los hombres de altura (4340 m) presentan una menor respuesta hiperglicemiante al glucagón que los de nivel del mar, mientras que las mujeres de altura presentan una respuesta similar a los de nivel del mar (Cáceres y col, 1979). Glicemia en mujeres nativas de altura La glicemia en mujeres nativas de 3200 metros es similar a la encontrada a nivel del mar, mientras que a 4340 metros resulta ser menor (Gonzales y col, 1992). No se conoce la altura mínima a partir de la cual la glicemia en mujeres difiere de las de nivel del mar; sin embargo existen datos de que la glicemia en mujeres gestantes a 3800 m es similar a la obtenida a nivel del mar (Llerena y col, 197 1). Glicemia en la senectud en la altura La glicemia basal en la senectud en la altura es menor que la del nivel del mar. Las pruebas de tolerancia oral a la glucosa y a la tolbutamida producen respuestas similares en ambas alturas (Calderón y Llerena, 1965). Detección de diabetes gestacional La diabetes gestacional puede detectarse utilizando una prueba basada en una sobrecarga oral de 50 g de glucosa sin considerar el estado de ayuno y midiéndose los niveles plasmáticos de glucosa a la hora. La prueba se considera positiva cuando la glicemia es mayor de 129 mg/dl (>7.8 mmol/1). En nuestra población la prevalencia de diabetes gestacíonal es baja principalmente en las poblaciones residentes en la altura (Soplín y col, 1993; Ojeda y col, 1992). Diabetes mellitus tipo 1 en la altura En Lima (150 m) tomando como fuente primaria los casos ocurridos en 20 hospitales entre 1980-1988 se reportó una prevalencia de diabetes mellitus tipo 1 de 12/100,000 habitantes (Seclén y col, 1992). En Cusco a 3400 m de altura se hizo un segundo registro de diabetes mellitus tipo 1 de los casos ocurridos entre 1980 y 1988. Se obtuvieron 2 casos de los cuales 1 de ellos tenía menos de 15 años. La prevalencia fue de 0.51100,000. Diabetes tipo 2 en la altura Los informes de egresos de pacientes internos en hospitales ubicados a 150, 3280 y 3800 metros permiten observar una menor prevalencia de diabetes mellitus en la altura (Solís y Guerra García, 1979). Lípidos en la altura Diversos estudios han demostrado que el colesterol total, el colesterol-LDL y los triglicéridos se encuentran disminuidos en los habitantes adultos de la altura (Bellido y col, 1993), en tanto que los niveles de ácidos grasos no esterificados se encuentran incrementados (Llerena y col, 1971). En ancianos se observan que los niveles de colesterol son más altos a nivel del mar (204.5 + 3.3 mg/dl) que a una altura de 3300 m (181.9 + 3.3 mg/dl); igualmente las concentraciones de ácido úrico fueron más altos en la altura (Villena, 1992b). La frecuencia de hiper-colesterolemia fue de 21.2% en ancianos de Lima (150 m) y 5.2% en Cusco (3300 m); en la altura también se observó una menor frecuencia de sobrepeso (6.6% vs 17.3%), y de diabetes mellitus (3.3 vs 5.8%). La enfermedad hipertensiva es menos prevalente en las poblaciones nativas y residentes en la altura que a nivel del mar (Aste Salazar y col, 1968). Interrelación entre la glicemia y los ácidos grasos no esterificados La explicación de los valores bajos de glicemia en los hombres adultos de la altura ha sido un tema de continuo estudio. Una de las diferencias observadas en estos estudios fue el de una mayor utilización de la glucosa por los tejidos periféricos en la altura (Picón-Reátegui, 1962; 1963; 1966). Esta misma situación debe ocurrir en el cerebro. Se ha demostrado para el músculo cardíaco una mayor captación de glucosa debido a la insulina, hormona de crecimiento, epinefrina y anoxia. En el nativo de altura se ha reportado mayor secreción de hormona de crecimiento (Gonzales y col, 1992), mayor sensibilidad a la insulina (Garmendia y col, 1972) y mayor incremento de epinefrina sanguínea después de la administración de insulina (Moncloa y col, 1965). Estos factores pueden estar contribuyendo a que el nativo de altura presente mayor captación de glucosa por los tejidos periféricos. La captación de glucosa cesa cuando se incrementa la fosforilacióng de la glucosa (Morgan y col, 1961), mientras que continúa cuando la fosforilación es bloqueada. Esto ocurre en condiciones anaeróbicas (Reynafarje, 1962), en la hipoxia (Hochachka y col, 1992), cuando el pH se hace alcalino (Reynafarje, 1962), por la hormona de crecimiento y también por el cortisol. FUNCIÓN SUPRARRENAL Desde 1938 se conoce que la hipoxia produce hipertrofia adrenal en conejos (Armstrong y Heim, 1938). Corteza suprarrenal Zona Glomerular: Aldosterona Los niveles de aldosterona en el nativo normal de altura (4340 m) son similares a lo descrito en la literatura para poblaciones de nivel del mar. En un grupo normal de altura se apreció un incremento ortostático de la aldosterona de 5.2 a 8.4 ng/dl (aumento de 1.6 veces), en tanto que en un grupo con mal de montaña crónico, el incremento no fue significativo. Se postula que los mecanismos dopaminérgicos periféricos de control de aldosterona y la secreción aguda ortostática de la misma están preservados, y que los sujetos con mal de montaña crónico tendrían comprometido el freno dopaminérgico ortostático de aldosterona o en su secreción (Villena y col, 1992). Zona Fascicular: Cortisol El cortisol plasmático está más elevado en la altura (3500 y 4340 m) que a nivel del mar (Garmendia y col, 1978). Los datos obtenidos en ratas expuestas crónicamente a la altura demuestran una elevación en los niveles plasmáticos de la corticosterona, el principal glucocorticoide en esta especie (Bhattacharya y Marks, 1970). Las pruebas de estimulación y supresión de la función suprarrenal se han hecho, la mayoría de ellos, utilizando como marcador las mediciones urinarias de los metabolitos de las hormonas suprarrenales por lo que le resta su valor en la interpretación de la función suprarrenal per se; así, la administración endovenosa de 2 ing/12 h de dexametasona por dos días produce similar reducción en la excreción urinaria de 17 cetosteroides en los nativos de nivel del mar y de la altura (Moncloa y col, 196 l). La dexametasona es un glucocorticoide sintético y actúa en forma análoga al cortisol, por lo cual su efecto es el de reducir los niveles de ACTH por retroalimentación resultando en una disminución en la secreción de cortisol endógeno, que debe manifestarse por una reducción en la excreción urinaria de su metabolito. La administración de 20 o 25 UI de ACTH endovenoso no produce respuestas diferentes de la glándula suprarrenal de los nativos de altura y de nivel del mar (Correa y col, 1956; Moncloa y Pretell, 1964), mientras que dosis de 1, 2 y 5 Ul de ACTH (Moncloa y Pretell, 1964; Subauste, 1962) provocan una menor excreción urinaria de 17 cetosteroides y 17-hidroxicorticosteroides en nativos de la altura. La administración endovenosa de 0.25 ing de ACTH endovenoso en 10 sujetos sanos de Cusco (3400 m) y 9 de Lima (150 m) entre 70 y 74 años resultó en una mayor respuesta de cortisol sérico medido por radioinmunoensayo en el nativo de la altura (Villena, 1994). El cortisol y la corticosterona en suero de cobayo, un histricomorfo nativo de la altura, fue mayor en Cerro de Pasco (4340 m) que en el animal nacido en Lima (150 m) (Garayar y col, 1977). Estos datos sugieren que en la altura hay una mayor disponibilidad del esteroide circulante por lo que se reduce su tasa de excreción. Zona reticular: Andrógenos adrenales La zona reticular secreta a los andrógenos adrenales, dehidroepiandrosterona, dehidroe-piandrosterona sulfato y androstenediona. Durante la vida ocurren dos incrementos significativos en la secreción de los andrógenos adrenales, el primero entre los 6 y 8 años de edad, y se denomina adrenarquia, y el segundo entre 10 y 12 años de edad y está relacionado con el inicio de la pubertad y la aparición del vello pubiano. La adrenarquia se presenta en forma más tardía en la altura, y lo mismo ocurre con el segundo incremento de andrógenos suprarrenales previo a la pubertad; Después del cual los niveles séricos de los andrógenos suprarrenales fueron similares a nivel del mar y en la altura (Gonzales y Gófiez, 1994). La adrenopausia se presenta a una edad más temprana en la altura y estaría asociada a un envejecimiento más rápido (Gonzales y col, 2000). Función suprarrenal en pacientes con mal de montafla crónico (MMC) Los niveles de 17 hidroxicorticosteroides y 17 cetosteroides, así como los del cortisol plasmático son similares al del nativo normal de altura. La respuesta a 25 Ul de ACTH es menor que el del nativo normal de altura, y en algunos sujetos con NINIC no se observa incremento del cortisol plasmático a la hora de la administración de la ACTH (Guerra-García y col, 1973). Médula suprarrenal La médula suprarrenal secreta principalmente epinefrina y en menor proporción, norepinefrina. En la exposición aguda a la altura se ha demostrado un incremento de la actividad de la médula suprarrenal. La excreción urinaria de noradrenalina aumenta en hombres llevados de nivel del mar a la altura (Pace y col, 1964). En los nativos de la altura la situación es diferente. Los niveles de catecolaminas en los nativos a 3900 (Medina y col, 1973) y 4340 m de altura (Moncloa y col, 1965) no difieren de los de nivel del mar. Sin embargo, ante un estímulo de 0. 1 U/Kg. de insulina endovenosa hay un mayor incremento de epinefrina en el nativo de altura (Moncloa y col, 1965). La respuesta de la frecuencia cardiaca a la perfusión de isoprenalina (B-adrenérgico) se' encuentra disminuida en los nativos del nivel del mar expuestos a la hipoxia de altura. Estando la concentración plasmática de noradrenalina elevada en estas condiciones, se podría inferir de que está ocurriendo un fenómeno de "down regulation" o internalización de B-receptores adrenérgicos. Cuando se comparan poblaciones nativas de nivel del mar y de la altura, la respuesta cronotrópica es similar. La densidad de los B-receptores adrenérgícos en los linfocitos se encuentra disminuida en los nativos de la altura. Este hallazgo y la ausencia de desensibilizacíón adrenérgica podrían corresponder a un fenómeno de adaptación a la hipoxia de altura (Antezana y col, 1993).
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