DESCRIPCIÓN

El Mal de Montaña Crónico (MMC) es una enfermedad que afecta a nativos o residentes de altura. Sus síntomas más prevalentes incluyen la presencia de cefalea, mareo, disnea, insomnio, tinnitus, fatiga física y mental, alteraciones de la memoria, pérdida de apetito, dolores musculares y articulares y quemazón en las palmas de las manos y las plantas de los pies. Los signos mas comunes son, cianosis intermitente o permanente y dilatación de las venas de las manos y de los pies, mas los signos más incapacitantes están en relación con el sistema nervioso central. La presencia de hipertrofia cardiaca derecha debida a una excesiva hipertensión arterial pulmonar es característica de las etapas mas avanzadas de la enfermedad.

La enfermedad desaparece totalmente con el traslado del paciente a nivel del mar. La patofisiología esta basada en la presencia de eritrocitosis excesiva secundaria a hipoxerrúa. La hipoxemia es el resultado de la disminución de la ventilación y/o secundaria a una disfunción pulmonar. Los síntomas de MMC se observan usualmente en adultos a partir de la década de los 40. La ventilación decae con la edad generando en la altura un aumento de la hipoxemia y la consecuente eritrocitosis. Estas características generan la aparición insidiosa de la enfermedad, y es lo que hace difícil detectar tempranamente su aparición (Monge M. et al., 1928; Hurtado, 1942; Winslow y Monge, 1987; León-Velarde y Arregui, 1994).

Función Ventílatoria y MMC.

La función ventilatoria del pulmón da inicio al transporte de oxigeno del aire hasta las mitocondrias. En mamíferos y aves de nivel del mar, que responden a la hipoxemia con eritrocitosis, la disminución de la función ventilatoria aumenta la concentración de hemoglobina y del hematocrito. La función ventilatoria decae con la edad, trayendo como consecuencia una caída lineal de la presión arterial de oxigeno (Pa02) (Loew y Thews, 1962; Sorbini et al, 1968). A nivel del mar, debido a la forma de la curva de disociación de la hemoglobina (CDH), la saturación de 02 arterial esta protegida de la caída de la ventilación con la edad, pero en la altura, la caída de la Pa02 con la edad afectará de manera importante la saturación de 02 y la respuesta eritrómica. 

Monge C. and Whittembury (1982) han demostrado que la ecuación que describe la caída de la Pa02 con la edad, combinada con la que describe la respuesta de la Hb o el Hct a la Pa02 en nativos de altura (HA), predice un aumento del Hct en función de la edad. Basados en estos, y otros estudios de tipo epidemiológico (Arregui y León-Velarde, 1990; Monge C. et al., 1992; León Velarde and Arregui, 1994), los autores postulan que a medida que avanza la edad, en la altura, se desarrolla una eritrocitosis excesiva, aumentando así la prevalencia del MMC.

Cualquier deterioro adicional de la función pulmonar acentúa la respuesta fisiológica. Adicionalmente, la capacidad vital decae más con la edad en la altura que a nivel del mar, trayendo como consecuencia una caída adicional de los valores de saturación de 02 arterial (León-Velarde et al, 1993). Algunos autores no han encontrado asociación entre Hct y/o Hb y edad, y han rechazado la hipótesis de considerar a la edad como factor de riesgo para la aparición del MMC. Estos autores han llevado a cabo estudios longitudinales evaluando el Hct y la edad, pero han usado, ya sea, una muestra muy pequeña (la desviación estándar de la Hb es muy grande en la altura) o no han usado metodología de tipo epidemiológico para la interpretación de sus datos (Gonzales et al 1978a; 1978b; Vargas and Villena, 1993). Además, Whittembury y Monge C., (1972), han demostrado que a 3600 m. el aumento del Hct con la edad es muy pequeño, pero que este aumento se hace mayor a medida que aumenta la altura. Cabe mencionar que, el hecho que la edad sea un factor de riesgo no significa que el 100% de las personas que envejecen en la altura se enfermarán de MMC. Aquellos que comiencen con valores de Hb hacia la izquierda de una distribución normal para la concentración de Hb (y que no presenten una disfunción o enfermedad pulmonar asociada), probablemente nunca desarrollen la enfermedad, pues no alcanzarán, a pesar del envejecimiento, los altos valores de Hb que son condición para la aparición del MMC.

La desaturación de oxigeno que se produce durante el sueño en la altura ha sido considerada un factor contribuyente para la aparición de la eritrocitosis excesiva (Kryger et al., 1978; Xu-Chu et al. 198l). Cabe anotar, que el factor edad también está presente en las características de calidad de sueño de los nativos de altura. Coote et al. (1992) ha mostrado que la aparición temprana del sueño REM es una característica de los nativos mayores de 40 años.

Debido a que los nativos de altura presentan una respuesta atenuada a la hipoxia (RAH), se ha sugerido que ésta sería la causa de la aparición del MMC. Si bien esta menor respuesta podría ser un factor contribuyente, no parecería ser "la causa" del MMC, pues hay hallazgos contradictorios al respecto. En nativos de 3, 100 m., Kryger y Grover (1983), no encuentran diferencias entre una RAH y los casos de MMC. Sin embargo, Severinghaus et al. (1966) mostraron que la respuesta ventilatoria a la hipoxia, baja en nativos, es más baja en en los enfermos de MMC. Este hallazgo fue confirmado por Vargas y Villena (1993). Dado que la respuesta al C02 fue hallada normal, consideraron que la desensibilización de los cuerpos carotídeos estaba en la base de la explicación de la etiología del MMC. Si bien todos los nativos presentan una RAH a partir de los 2 años de edad (Sorensen y Severinghause, 1968), el MMC es más prevalente a partir de los 40 años, lo que estaría indicando más bien una diferencia en el grado de desensibilización más que una ausencia o presencia de la misma. Arias-Stella y Valcarcel (1976) mostraron que, en nativos de altura, la hyperplasia de los cuerpos carotídeos aumenta con la edad, y relacionaron estos cambios con la disminución fisiológica de la ventilación con la edad descrita por Sime et al. (1975). Si bien es difícil separar el rol que juegan los cuerpos carotídeos de aquel que juega el centro respiratorio en la génesis del MMC, la edad parecería estar involucrada en los cambios funcionales y anatómicos descritos en los nativos de altura.

De acuerdo a las consideraciones arriba expuestas, se deduce el rol fundamental que juega la disminución de la función ventilatoria en la etiología del MMC. Sin embargo, se han descrito factores adicionales que agravarían la hipoxemia: un aumento del gradíente de 02 alveolo- arterial (A-a 02) con "shunt" veno-arterial (Kreutzer et al., 1964; Vargas and Villena, 1992); un aumento del espacio muerto (Ergueta et al., 197 l); una reducción de la relación ventilación/perfusión (Vargas and Villena, 1993); la presencia de apneas de sueño más prolongadas y de un mayor número de oscilaciones de la Sa02 (Normand et al, 1992); el sobrepeso (Guénard et al 1984; León-Velarde et al., 1993). Adicionalmente, cualquier desorden pulmonar agravar el MMC; aún las enfermedades respiratorias crónicas bajas comunes serían un factor de riesgo para la aparición del MMC (Reátegui, 1965; León-Velarde et al., 1994).

Hipoxernia, la causa principal del MMC.

La hipoxemia se cuantifica por medio de la medida de la saturación de oxígeno (Sa02,%) o de la presión de oxígeno en la sangre arterial, Pa02, ambas variables correlacionan con la CDH. Despejando PV02 de la ecuación combinada de difusión -y convección V02=Gá(Pa02-PvO2) (donde, V02, es el consumo de oxígeno, que coincide con el transporte de oxígeno a los tejidos; G, es la conductancía al oxígeno; Pa02 y PV02, la presión de oxigeno en la sangre arterial y venosa y al coeficiente de capacitancia (Ca02-CV02)/(PaO2-PvO2), una medida de la capacidad de la sangre para combinarse con el oxígeno), Monge C. (1982; 1983; 1990) desarrolló un modelo matemático que permite calcular el PV02 en función del promedio de la concentración de Hb que se encuentra a diversas alturas. Este demuestra que la PV02 se mantiene prácticamente constante hasta una Hb cercana a 17 g/d1 y que luego declina a pesar del continuo incremento de la Hb. Adicionalmente, el aumento de la viscosidad disminuye el flujo sanguíneo, manteniendo aún más bajo el PV02.

Tenney (1993), usando otro modelo matemático, ha calculado que la Sa02 óptima para los nativos de altura sería 70%. El considera este valor como correspondiente a una altura máxima, equivalente a la cual los humanos podrían vivir de manera permanente. Dado que a esta altura su modelo predice una Hb equivalente a alrededor de 25 g/d1 (Hct= 75%), considera que el factor limitante no es la Sa02 sino la critrocitosis excesiva. Los nativos de altura, con valores normales de eritrocitosis, muestran una gran variabilidad en los valores de Sa02 y son bastante mayores de 70%. En presencia de critrocitosis excesiva el promedio es también mucho mayor que 70%. La gran variación en los valores de S a02 que se encuentra en la altura se debe a la forma de la CDH, de manera que para una pequeña variación de P02 se da una gran variación de Sa02.

Eritrocitosis excesiva

El término eritrocitosis excesiva se refiere al número de glóbulos rojos, Hct y/o concentración de Hb por encima de los valores estadísticos que le corresponden a una determinada altura. Sin embargo, la eritrocitosis de altura es siempre fisiológicamente excesiva porque para cualquier altura la concentración arterial de 02 (Ca02) aumenta parabólicamente en función de la altura (Monge and Whittembury, 1982). Esto trae como consecuencia, que la cantidad de oxígeno en sangre en la altura siempre sea mayor que a nivel del mar. Cuando un nativo de nivel del mar va a la altura, la caída de la Pa02 hace descender la Ca02. Durante la aclimatación, la Hb aumenta más de lo necesario para corregir el déficit de 02, produciendo una sobre compensación a nivel arterial. Este hecho fisiológico no es necesariamente mal adaptativo porque protege la caída de la PV02, que refleja la P02 tisular. El problema, es en realidad cuán tolerable es un alto Hct. La aproximación epidemiológica asume que el promedio de concentración de Hb en poblaciones jóvenes aclimatadas a la altura define la normalidad y que los -valores de concentración de Hb superiores al promedio más dos desviaciones estándar deberían ser considerados como excesivos. Si los síntomas de MMC están además presentes, el MMC podría ser diagnosticado, dado que existe una correlación entre la prevalencia de eritrocitosis excesiva y el puntaje de MMC (León-Velarde y Arregui, 1994). Cabe mencionar, que la eritrocitosis excesiva va acompañada de una reducción del volúmen plasmático que puede llegar hasta un tercio del volumen normal (Sánchez et al., 1970).

Los valores de eritrocitosis excesiva se correlacionan con las concentraciones séricas de eritropoyetina (Epo), pero no se ha descrito una síntesis anormal de eritropoyetina en los enfermos de MMC (León-Velarde et al. 199 1)

La eritrocitosis excesiva parecería autogenerarse a partir del estímulo hipóxico que sumado a una mayor viscosidad sanguínea, causaría mayor hipoxia y la subsecuente producción de eritropoyetina (Bozzini et al., 1994). En la altura, la retroalimentación negativa que opera a nivel del mar (hipoxía > aumento de Epo> aumento de Hb > disminución de Epo) se habría revertido para convertirse en una retroalimentación positiva que impide la disminución en la concentración de Hb. La concentración de Epo se ha encontrado elevada en nativos de la altura cuando se les compara con nativos de nivel del mar (Winslow et al. 1989; León-Velarde et al. 1991; Dainiak et al. 1989). Estos valores, mayores que a nivel del mar, serían una indicación de la incapacidad fisiológica de evitar la hipoxia tisular a pesar de la eritrocitosis excesiva.

Hemodinámica pulmonar

En la altura, la presión arterial pulmonar (PAP) aumenta con la edad, y los enfermos de MMC presentan también una elevada (PAP) (Peñaloza, 1969; Peñaloza y Sime, 1971; Antezana et al., 1993), de manera que es difícil determinar dónde terminan los valores fisiológicos de PAP y dónde comienzan los patológicos. Se ha propuesto que el aumento de la PAP es el resultado de la vaso-constricción del árbol pulmonar, como respuesta a la hipoxia. El aumento de la viscosidad, producto de la eritrocitosis excesiva, sería también un factor contribuyente. Dado que no es claro el rol adaptativo del aumento de la PAP, en especial cuando es excesiva, consideramos que es más bien un signo de mal adaptación que se da como respuesta excesiva a la hipoxia y que aumenta con la edad, de manera similar a como lo hace la eritrocitosis, Esto trae como consecuencia la hipertrofia cardiaca derecha, propia del nativo de las grandes alturas.

Función endocrina y mal de Montaña Crónico

Entre los 4,200 a 4,500 m. los valores de T4 son similares a los de nivel del mar en hombres jóvenes (Pretell, 1989), pero declinan con la edad con una relación inversa con el Hct, aunque no presenten problemas de deficiencia de hierro (Pretell, 1986). La hipofunción tiroidea es reversible con el regreso a nivel del mar (Guerra-García et al., 1977).

Guerra-García et al. (I 973a) ha descrito también, en casos de MMC estudiados a 4,300 m., una menor excreción urinaria de testosterona (luego de la administración de HCG). Además, los niveles de cortisol plasmático se elevaron menos, como respuesta a la ACTH que en nativos de altura sanos. Villena et al. (1987) ha descrito que los enfermos de MMC presentan un menor incremento de aldosterona sérica, luego de ortostasis, que los nativos sanos. En su conjunto, todos los datos endocrinológicos parecerían sugerir una merma de la función endocrina en los casos del MMC.

Mujer Y Mal De Montaña Crónico

La aparición del MMC en la mujer, depende de sus niveles de progesterona, la que combinada con estrógeno, aumenta la función ventilatoria (Regensteiner et al., 1989; Tatsumi et al., 1994). Es por este hecho, que con la menopausia, cuando bajan los niveles de progesterona, las mujeres presentan menores valores de SaO2 y de flujo espiratorio máximo y mayores valores de Hct y de puntaje de MMC, Adicionalmente, luego de la menopausia, se encuentra una mayor prevalencia de síntomas y signos de MMC (45%), en mujeres nativas y/o residentes de 4,300, que antes de la menopausia (22%) (León-Velarde et al., 1997).

Santolaya et al. (1982), en un grupo de 162 mujeres mayores de 55 años, residentes de 2,800 m., encontró que la P02 arterial estaba por debajo de los valores para hombres que vivían a la misma altura. Estos autores además encontraron una elevación aguda en la PC02 arterial en mujeres mayores de 40 años, quienes alcanzaron valores de PC02 cercanos o superiores a los de hombres a una altura correspondiente. Si bien los autores no relacionan sus hallazgos con la llegada de la menopausia, sus datos coinciden con los nuestros.

1 La identificación de mujeres en riesgo de MMC no ha sido adecuadamente establecida pues ha estado basada en criterios establecidos en hombres. Esta extrapolación no es la más adecuada pues los valores de Hb y Hct son siempre menores en las mujeres, tanto en la altura como a nivel del mar (Berendsohn and Muro, 1957), y los casos de MMC en mujeres podrían estar subestimados. Tomando en cuenta que la menopausia llega tempranamente en la altura (Zhang et al., 1991; Villena et al., 1993; Gonzales, 1993) el MMC aparecería también tempranamente en la mujer nativa de la altura.

Aspectos terapéuticos

La hipoxemia desaparece en cuanto el paciente deja el ambiente hipoxico. Cuando se desciende a nivel del mar, y luego de dos o tres semanas de residencia, la función ventilatoria disminuye con la correspondiente elevación de la PC02, pero los volúmenes pulmonares se mantienen elevados (Coudert et a¡., 1974). La eritrocitosis adquiere los niveles de nivel del mar en pocas semanas (Coudert et al., 1974; Monge M. and Monge C., 1966) y la hipertrofia cardiaca derecha, y la hipertensión pulmonar revierten mas despacio hasta llegar a valores de nivel del mar al año o a los dos años del descenso (Sime et al., 197 1; Corone et al, 1976).

Dado que el MMC es una condición reversible, cuyos síntomas y signos desaparecen a nivel del mar, el tratamiento ideal es la transferencia del paciente a niveles menores de altura o, idealmente a nivel del mar. Esto, no sólo elimina la hipoxemia, sino que además parecería que permite la síntesis de un posible factor inhibidor de la eritropoyesis (Reynafarje et al., 1972). Alternativamente, el tratamiento del MMC puede estar dirigido a disminuir la eritrocitosis, ya sea por aumento de la PaO2, o por reducción del número de glóbulos rojos, mediante una sangría.

Las sangrías o las diluciones isovolémicas terminan con la sintomatología del MMC; estas últimas lo hacen por mayor tiempo (Sedano et al., 1988; Sedano y Zaravia, 198 8). Tambien se ha reportado que las sangrías mejoran la función pulmonar (Peñaloza et al., 197 1; Cruz et al., 1979; Winslow et al., 1985) incluyendo la relación ventilación/perfusion.

También se ha ensayado la normalización de la Pa02 por medio del uso de la medroxiprogesterona (20-60 ing diario durante 10 semanas) como terapéutica para el MMC. Esta droga aumenta la ventilación, mejora laPa0 T baja los valores de Het y trae la consecuente desaparición de la sintomatología del MMC (Kryger et al. 1978a; 1978b). Lamentablemente, dado que la medroxiprogesterona es una hormona femenina, su uso en hombres se ha visto limitado, sin embargo, sería el tratamiento de elección para mujeres post-menopausicas con MMC (León-Velarde., 1997). También ha sido ensayado el uso de la almitrina, una droga que estimula los quimiorreceptores periféricos. La almitrina (3 rng/kg) aumenta la Pa0 2 y la frecuencia respiratoria, pero a la dosis normal del 1.5 nig/kg solo disminuye el Hct en 3.5% sin mayor cambio en la Pa0 2 (Villena et al., 1985).

Los ensayos farmacológicos dirigidos a disminuir la eritrocitosis excesiva podrían incluir el uso de las metilxantinas (Schooley and Mahlmann, 1975; Ueno et al., 1988; Paul et al., 1988; Gamboa et al., 1997), los bloqueadores adrenergicos (Fink y Fisher, 1976; 1977; Fink y Fisher, 199 1; Izaguirre et al., 1994) y los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (Islam et al., 1990; Gaston et al., 199 l). En el caso de la PAP excesiva, los bloqueadores de los canales de calcio han sido usados experimentalmente con éxito para disminuirla (Stanbrook et al., 1984). Lamentablemente, ninguno de estos ensayos ha sido usado sistemáticamente en el tratamiento del MMC, y hasta el presente el mejor tratamiento sigue siendo el descenso a nivel del mar.

Animales genéticamente adaptados a la altura

La fisiología comparada de la perdida de la adaptación a la altura ha mostrado que este proceso afecta al hombre y a los animales domésticos, pero no a animales genéticamente adaptados a la altura (AGAA) (ver revisión de Monge C. and León-Velarde, 1991). La ausencia del MMC en animales genéticamente adaptados a la altura esta relacionada a diversas adaptaciones, no solo en la cadena de transporte de oxígeno, sino también en la circulación pulmonar.

En relación con la función ventilatoria, el hombre y los animales aclimatados a la altura, presentan una RAH, los AGAA, por el contrario, no presentan esa RAI---l para los mismos niveles de hipoxia. Los quimiorreceptores periféricos, que median la respuesta ventilatoria a la hipoxia, se han encontrado hipertrofiados en humanos aclimatados a la altura y en animales domésticos, sin embargo, los AGAA no presentan hipertrofia de los quimiorreceptores. Esto sugiere una asociación entre los hallazgos anatómicos y los funcionales. Los animales domésticos introducidos en las montañas luego de la Conquista Española tienen todos algún grado de eritrocitosis, pero los AGAA presentan ausencia de eritrocitosis o tan solo un modesto incremento en la altura (Monge C. y León Velarde, 199 l). La ausencia de la respuesta eritrocitica a la hipoxia impide que toda la carga de la aclimatación recaiga en el sistema circulatorio.

Los AGAA tienen una afinidad de la Hb por el 02 mayor que el hombre y los animales aclimatados. Esta característica, que no favorece la entrega de 02 a los tejidos a nivel del mar, facilita el mejoramiento del aporte de 02 a nivel tisular en condiciones de hipoxia severa (Turek y Rakusan, 1993).

Los AGAA no presentan una respuesta vasoconstrictora a la hipoxia. Esto evita la elevación sostenida de la PAP y la consecuente hipertrofia cardiaca derecha propia del hombre y de los animales domésticos de altura (Heath and Willianis, 1995). La respuesta pulmonar vasoconstrictora a la hipoxia que puede resultar benéfica en una primera fase de exposición a la hipoxia constituye un reto para el miocardio durante una exposición permanente.
Finalmente, el MMC no ha sido descrito en los AGAA, confirmando que un diseño fisiológico diferente es necesario en 1 os sistemas de transporte de 02 de un animal para ser considerado como adaptado. Por el contrario, una enfermedad de desaclimatación, como el MMC, es una indicación de las limitaciones del uso de la capacidad de extensión del fenotipo mas allá de los limites de tolerancia para la vida en la altura.

ABREVIATURAS

AGAA, animales genéticamente adaptados a la altura 

Ca02, contenido arterial de 02, ml/ml

CDH, curva de disociación de la hemoglobina por el 02 Epo, eritropoyetina

PAP, presión arterial pulmonar

PA02, presión alveolar de 02, torr 

Pa02, presión arterial de 02, torr 

PV02, presión venosa de 02, torr 

PC02, presión de gas carbónico, tori

Sa02, saturación arterial de 02,

RAH, respuesta atenuada a la hipoxia