CAMBIOS METABÓLICOS EN LA HIPOXIA CRÓNICA

Jaime E. Villena Ch.*

La vida en las grandes alturas está influenciada por diversos factores ambientales, como una menor presión barométrica, hipoxia, frío, menor humedad, mayor exposición a radiaciones de diverso tipo, mayor estrés oxidativo y carencia de algunos micronutrientes como el yodo (1,2). El principal de estos factores es la hipoxia (3), ante la cual, el nativo de altura ha desrrollado cambios adaptativos a nivel antropométrico, pulmonar, he-matológico, cardiovascular y también metabólico para asegurar una adecuada oferta de oxígeno a nivel tisular (3, 4, 5, 6) con ciertas diferencias de intensidad según la raza (7-1).

Una de las primeras alteraciones metabólicas observadas fué hecha por Forbes en 1936 (12), quién encontró que la exposición a gran altura induce un descenso en la glicemia y mejora la respuesta al test de tolerancia oral a la glucosa.

Esta observación inicial ha sido luego corroborada en estudios realizados en el Perú, por San Martín (9), C. Monge Casinelli (10), Picón Reátegui (1 l), Calderón (12), Garmendia (13) y Gonzáles (14), quienes han demostrado que la glucosa en ayunas, ya sea, en sangre total o plamática, es menor en el nativo de altura.

Esta menor concentración no se debe a un menor volumen plasmático debido a la policitemia (15, 17, 19), ya que no correlaciona con el hematocrito (15) y es aún menor cuando se expresa en volumen neto de plasma (20) y en los glóbulos rojos (21). Posteriormente una relación interna entre el hematocrito y la glucosa sanguínea, ha sido descrita (22), sin embargo, el hematocrito más alto, solamente explica 2.8 mg/dl de la diferencia de 14.6 mg/dl, en la glucosa en ayunas enontrada entre ambas altitudes (2 l). Este descenso de la glicemia también ha sido señalado en otras latitudes después de exposiciones entre 2 días a 2 años (23-26).

Picón Reátegui (21) ha demostrado que la disminución de la glicemia con la altura se da en otras razas en el periodo de aclimatación a la altura, al estudiar atletas norteamericanos transportados a una altitud de 3992 msnm.

La glucosa en cordón umbilical de niños recién nacidos es igual a nivel del mar y a una altitud de 3,800 y 4,340 msnm (27).

De manera similar hombre, se ha encontrado una glicemia menor en mujeres residentes a más de 4000 msnm (27). Esta diferencia de glicemia, no ha sido encontrado por Villena (28) en ancianos de Lima (150 msnm) y Cusco (3300 msnm).

Cuando el nativo de altura, o el aclimatado a ella, descienden, la glicemia es similar a la de los sujetos de nivel del mar (21, 24, 30).

El mecanismo del porqué de este menor nivel de glicemia no se ha dilucidado. La glucogenolisis por epinefrina exógena es similar en sujetos de ambas altitudes (29). La respuesta hiperglicemiante al glucagon es menor en residentes a una altitud de 4500 msnm y en nativos a 4000 msnm (30), según Picón-Reátegui (30), sin embargo, respuestas similares han sido halladas por Cáceres (3 l). Capderou (32) ha encontrado que la gluconeogénesis hepática es similar a la del nivel del mar, en la Ciudad de la Paz (3750m).

Durante el test de tolerancia a la glucosa, Picón Reátegui (15), ha encontrado una elevación similar en sujetos nativos de altura y del mar, aunque más precoz en la altura, con una disminución más rápida hacia los valores iniciales en estos últimos. Esto mismo ha sido observado en la India por Srivatava (24). Garmendia (20) ha encontrado curvas similares de glicemia, a excepción del valor basal que fue más bajo en la altura, en el test de tolerancia a la glucosa en nativos de altura y de nivel del mar. Recientemente Braun y col (34), han encontrado una menor respuesta hiperglicemiante en mujeres sometidas a una comida rica en carbohidratos, a los nueve días de ser expuestas a una altitud de 4,300m.

Estudiando la cinética de la desaparición de la glucosa después de una sobrecarga endovenosa Picón Reátegui (19) ha observado un mayor aclaramiento periférico, sugestivo de una mayor extracción de glucosa por parte de los tejidos. Este mismo fenómeno ha sido descrito por Calderón y Llerena (34) estudiando mujeres.

Recientemente, Garmendia (35) ha reportado una experiencia similar en adultos mayores de Huancayo (3200 msnm), en la cual se observa también una tasa más rápida de desaparición de la glucosa en dichos sujetos de altura.

Este mismo autor (17) ha encontrado niveles similares de insulina plasmática en sujetos normales de altura y nivel del mar, pese a una menor glicemia de los primeros, lo cual lo ha llevado a postular la existencia de una mayor sensibilidad a insulina en la altura (17, 36).

Durante la aclimatación a una altura de 4300 msnm, Brooks y Col (37), han observado un descenso de la glicemia, paralelo a un recambio de glucosa, tanto en la tasa de aparición en plasma, cuanto en el consumo, sin variación en los niveles de insulina ó glucagon, durante el ejercicio y el reposo, lo cual los lleva a postular que el mayor consumo muscular, es debido a mayor sensibilidad a la insulina ó a un efecto independiente de ella.

Sutton RJ y col (38), suponen que la menor glicemia del nativo de altura se debe probablemente a alteraciones a nivel del postreceptor de insulina, dado los niveles semejantes de insulina y glucagon y la que se observa en el sujeto en proceso de aclimatación, a una oxidación preferencial de ácidos grasos no esterificados (NEFA).

En 1959, Mariano (39), encontró una respuesta hipoglicémica a la insulina mayor en sujetos residentes con más de un año a 4,515 msnm, indicativa de una mayor sensibilidad, sin embargo una respuesta similar a la insulina exógena ha sido descrita por Picón-Reátegui (40), en sujetos nativos de altura y del nivel del mar. Los nativos de altura experimentaron menos síntomas de hipoglicemia que sus pares del llano.

Recientemente en nuestro laboratorio, estudiando 94 adultos jóvenes de ambos sexos, de Lima (150 msnm) y Cerro de Paseo (4,338 msnm) encontramos una glicemia significativamente más baja, en promedio en 6.6 mg/dl en varones y 7 rng/di en mujeres, con niveles de insulina sérica comparables. Los niveles de hemoglobina glicosilada Al y fructosamina sérica, indicativos de glicosilación proteica, fueron similares en ambos grupos. A once varones de ambas altitudes se les estimó la sensibilidad a la insulina mediante el método de modelo mínimo simplificado de Bergman (41), encontrándose un Indice de Sensibilidad a la Insulina (SI) mayor en sujetos de altura 11.51 ± 5.5 (10-4) min-1/uU/m1 vs 6.9 ± 3.5 (10-4 ) en los de Lima, a igual edad, índice de masa corporal e ingesta calórica total. (Villena J, datos no publicados).

De estas observaciones uno puede concluir que es probable, que exista una mayor sensibilidad a la insulina en la altura, en el varón joven o mayor captación periférica de glucosa independiente de insulina, o ambos procesos a la vez.

Algunos hallazgos in vitro dan pie a esta hipótesis. En 1991, Cartee y Col (42) reportaron que la hipoxia estimulaba el transporte de glucosa en el músculo epitroclear de la rata siendo aditivo su efecto con insulina y suprimido por citocalasina B. Se postuló que la disminución de fosfocreatina o ATP musculares, activen este proceso. Azevedo y Col (43) trabajando en vitro, sometiendo a fibras musculares de recto abdominal de sujetos normales, obesos y diabeticos tipo 2, a hipoxia y estimulación con insulina, observaron que la hipoxia estimula el transporte de glucosa en igual magnitud, en los tres casos, siendo su efecto sinérgico con el de insulina. El efecto de la hipoxia no es sinérgico con el de la contracción muscular, debido a que ambos producen traslocaciones de los receptores de Glucosa (GLUT4) a través del flujo del calcio del retículo sarcoplasmático.

Youn y Col (44) reportaron que el compuesto W-7, antogonista de la calmodulina, no interfiere con el incremento del transporte de glucosa en el músculo, producido por la hipoxia y sí lo hace cuando el estímulo es vanadio o insulina.

La sensibilidad a la insulina se expresa a nivel del tejido muscular, adiposo y hepático, teniendo cada uno de ellos un transportador de glucosa específico, reclutado por acción de la insulina (45,46).

Factores tales como la edad, adiposidad, sedentarismo, dieta rica en grasas y en carbohidratos simples producen resistencia a esta hormona y ciertos tipos raciales (Indios Pima, pobladores de Nauru) la presentan, así como individuos con diabetes mellitus tipo 2, intolerancia a la glucosa y los portadores del llamado sindrome plurimetabólico o sindrome X, (47, 48) caracterizado por resistencia a insulina, intolerancia a la glucosa, hipertensión arterial, elevación de triglicéridos y disminución de HDL-Colesterol, lo que ocasiona mayor frecuencia de enfermedad coronaría.

La cantidad de tejido adiposo o muscular no parece jugar un rol en la mayor sensibilidad a la insulina, en la altura.

Bharadwaj y Col. (49) no encontraron diferencia en la composición corporal entre varones reclutas de altura y de nivel del mar, en India, midiendo la densidad corporal debajo el agua. Asimismo, Picón-Reátegui (50, 5 1) tampoco encontró diferencia en la composición corporal en sujetos de altura, usando el método del cálculo del agua corporal por la antipirina.

Por otra parte, el contenido de agua del cuerpo es también similar que al del nivel del mar, según Sir¡ y col (52). Al mes de aclimatación a una altura de 5,050 m, con todas las comodidades y disponibilidad de comida apetitosa, Kayser y col (53), no encontraron alteración en la composición corporal.

No se ha determinado la distribución de la grasa corporal en el nativo de altura, mediante técnicas modernas para este fin, como la resonancia magnética nuclear, tomografía axial computarizada o densitometria dual de rayos X. Este estudio es necesario, ya que la acumulación de grasa abdominal está asociada a resistencia a insulina y patología cardiovascular y metabólica (54), cuya frecuencia en la altura es menor.

No se han encontrado diferencias significativas entre nativos de altura y nivel del mar, en nuestro medio, en el consumo basal de oxígeno (51, 55), ni en el expendio de energía, medida por la técnica de agua doblemente marcada, en sujetos aymaras, residentes en una comunidad agrícola (56).

Otro factor que puede condicionar una mayor sensibilidad a la insulina en la altura es la dieta. El consumo de carbohidratos en valor absoluto y porcentual es mayor, y el de grasas menor en los sujetos de altura (57). Los resultados de una encuesta dietética realizada recientemente en Cerro de Pasco a 90 adultos jóvenes, muestran que estos patrones de alimentación no han variado. (Villena J, datos no publicados).

Aunque es reconocido un mayor consumo de carbohidratos en poblaciones de altura (57), ésta perse, no acondiciona este hecho (2), siendo más importante al respecto la urbanización de estas regiones como factor condicionante más importante del patrón de consumo (58). Otro factor destacable como condicionante de la sensibilidad a la insulina, es el músculo. Se ha descrito en sujetos adaptados a la altura, disminución en el tamaño de la fibra muscular, aumento en su capilaridad (3, 59, 60, 6 1) y disminución del volumen mitocondrial, tanto a nivel interfibrilar y del sub-sarcolema y disminución de los lípidos intercelulares.

La proporción de fibras musculares es igual en el quechua y en los de nivel del mar, con una mayor actividad de láctico deshidrogenasa (LDH) y menor de malato deshidrogenasa (MDH), en las fibras tipo 1, que son las más oxidativas (62). La actividad de enzimas oxidativas, como citrato sintetasa, está disminuida, en los sherpas y quechuas (62, 63, 64). La vía glicolítica esta más orientada a la oxidación que a la fermentación (63). La concentración de mioglobina está incrementada (65). Estas características hacen que el musculo del nativo de la altura tenga un mayor consumo máximo de 02 en relación al volúmen mitocondrial (61) y condivcionaría que el andino capte mayor cantidad de glucosa, ya sea la mayor sensibilidad a insulina, por mecanismos no dependientes de insulina o por ambos a la vez .

Con el entrenamiento físico, la actividad oxidativa, el volumen mitocondrial y la capilaridad muscular, se incrementan, no así las enzimas glicolíticas como fosofofructoquinasa o enzimas oxidativas de NEFA, como 3 hidroxiacil CoA deshidrogenasa (HAD) (64), indicando dependencia del metabolismo hidrocarbonado.

En la exposición aguda a la altura y durante el ejercicio aeróbico máximo en este momento, hay un gran aumento de lactato en sangre debido a glicólisis y glucogenólisis, mediados por epinefrina, excediendo el flujo de lactato al de glucosa. Conforme ocurre la aclimatación a la altura, pese a la hipoxia, la cantidad de lactato producido durante el ejercicio máximo, disminuye, fenómeno conocido, como la "paradoja del lactato", el cual se debe a una menor glucogenólosis y producción de lactato musculares y a una menor glucodependencia del metabolismo de glucosa, que correlaciona con niveles de norepinefrina (37,66,67). Esta adaptación hasta la 3 semanas en que se ha estudiado, no es dependiente de una mayor capilaridad muscular ni de un aumento en la actividad oxidativa de la fibra muscular (68). Está presente también en el nativo de altura, el cual en condiciones de normoxia, no varia la producción de lactato (69), hasta 6 semanas de bajar al llano (70), ni se ha visto alteración de catecolaminas (69).

El nativo de altura, comparado con el de nivel del mar, tiene la capacidad aeróbica 2 a 5 veces más reistente a la hipoxia, la eficiencia enérgetica del trabajo muscular a V02 máximo con nonnoxia llega al 30%, lo que significa que producen 1.5 veces más trabajo muscular por mol de 02 carbono utilizado (70,71). El metabolismo muscular es dependiente de glucosa a juzgar por el cociente respiratorio alto durante el ejercicio (69,70). Cuando el nativo ejercita en condiciones de normoxia, el cociente respiratorio disminuye, indicativo de oxidación de grasas (69).

Esta situación de eficiencia metabólica, también se da en el músculo del hipotiroideo y ha llevado a plantear a Hochahcka y col (70), U. hipótesis de una expresión disminuída de receptores nucleares de T3 a nivel muscular, En nuestro laboratorio hemos encontrado mayor nivel de T3 en suero y la relación T4/T3 aumentada en adultos varones jóvenes de la Ciudad de Cerro de Pasco, sugestivo de mayor conversación periférica de T4 aT3(72).

El metabolismo en la altura, por lo tanto, está orientado a un mayor consumo muscular de carbohidratos, debido a que la oxidación de glucosa (glucógeno) rinde 25-50%, más ATP por mol de 02, que la oxidación de NEFA.

El corazón en reposo y luego de un ayuno de 16 horas, dependen fundamentalmente de NEFA, esto no ocurre en el quechua en quién se ha demostrado una mayor captación cardiaca de glucosa comparado con el nativo de nivel del mar o los sherpas (73). No ocurre lo mismo a nivel cerebral. Hochachka y col (74) usando resonancia magnética nuclear con protones han demostrado una mayor captación de glucosa a nivel del sistema nervioso central en el quechua. Más pronunciada a nivel cortical. Esto los ha llevado a plantear un hipometabolismo cerebral, como defensa a la hipoxia crónica. Esto quizás explique la observación clínica de mayor tolerancia, a juzgar por la escasa expresión sintomática de hipoglicemia en estos sujetos.

Contrariamente a lo hallado en el Perú, en la India, se ha encontrado niveles similares de glucosa plasmática y ácidos grasos libres en sujetos nativos y en aclimatados a la altura en comparación con los del nivel del mar, pero con niveles mayores de insulina y de hormona de crecimiento, lo cual ha llevado a sugerir contrariamente a lo planteado en nuestro país, la presencia de menor sensibilidad a la insulina en estas personas (75). Quizás la diferencia de altitud, raza y régimen alimenticio podría explicar esta diferencia. Hay que recalcar que ciertos segmentos de la población hindú (Dravidian) tienen una de las más altas incidencias de diabetes mellitus tipo 2, esto también ocurre, cuando los hindúes, emigran a zonas urbanas, como Mauricio, indicativo de una resistencia genética a la insulina (76).

Otra alteración metabólica encontrada en el habitante de altura, es la elevación de ácidos grasos libres (17,36,38,77,80) asociados a una menor glicemia, y la existencia de niveles incrementados de hormona de crecimiento (18,75,77,83). Por otra parte se conoce que los niveles incrementados de hormona de crecimiento producen resistencia a la insulina (84), sin embargo, el mediador de los efectos de esta hormona es el factor de crecimiento insulino-símil (IGF-I), el cual junto con sus proteínas transportadoras, está regulado por somatotropina, insulina y la ingesta calórica (85). Por otra parte una disminución de IGF-I produce elevación de hormona de crecimiento en plasma (85).

No se ha estudiado en el habitante de altura, las concentraciones plasmáticas de IGF-I, excepto en mujeres gestantes (86), quienes tienen niveles más bajos que las de nivel del mar.

Niveles similares de hormona de crecimiento, a los de nivel del mar, han sido encontrados en Cerro de Pasco (4,338), en población nativa de altura (3,187) y en Cusco (3,300 msnm) (28). Nosotros en 40 adultos jóvenes de Cerro de Pasco, hallamos también niveles similares a los de los nativos de Lima (observaciones no publicadas). La secreción de hormona de crecimiento es episódica con pulsos cada 3 - 6 horas y de mayor liberación 30 a 60 minutos de iniciado la fase de sueño profundo. La vida media es muy corta y está influenciada por multiples factores como la glicemia, ejercicio, consumo proteico, ácidos grasos libres en sangre, todo lo cual explica las variaciones encontradas (82,83).

El mayor nivel de ácidos grasos libres en sujetos de altura, no ha sido hallado en la India (75) y tampoco por nosotros en 90 adultos jóvenes de Cerro de Pasco (observaciones no publicadas). Es mayor en quechuas que en aymaras (8 l). Estas variaciones encontradas pueden ser explicadas por diferencias de peso, distribución de grasa corporal, consumo previo de alcohol ó mayor tiempo de ayuno, de algunas de las poblaciones comparadas.

La elevación de los ácidos grasos libres, no tiene una explicación clara, se ha atribuido a la elevación de hormona de crecimiento e indicaría menor sensibilidad a la insulina, del tejido adiposo ó mayor proporción de grasa abdominal, en el sujeto de altura, factores que no se han estudiado.

Se ha señalado que la elevación de ácidos grasos, indicaría un metabolismo preferencial de estos compuestos en la altura (17,20,36,38,88). Como hemos visto anteriormente, el metabolísmo en la altura es preferentemente a expensas de carbohídratos, aún en condiciones de ejercicio intenso.

Finalmente, existe una menor prevalencia de enfermedades crónicas no transmisibles, en el habitante del Ande, como enfermedad coronaria, hipertensión arterial, disiplidemia, diabetes y obesidad; componentes del sindrome plurimetabólico (88).

El perfil lipidíco es menos aterogénico (89,90), tanto en el habitante del Ande, como en otras regiones, como Rusia (9 l). Sin embargo, Gannendia y Col (17, 20,35,36), ha descrito niveles mayores de triglicéridos y NTEFA en estos sujetos.

Seclén y Col (93), han encontrado, menor frecuencia de factores de riesgo cardiovascular, como obesidad, diabetes mellitus, hipercolesterolemia, en Huaraz (3000 msnm) comparado con Lima. Aitbaev y Col (91), también encuentran menor prevalencia de estos factores en Thian Shan y Pamirs, en Rusia.

Así mismo, Ruiz en 1973 (94), describió menor prevalencia de hipertensión arterial y enfermedad isquémica coronaria en la localidad de Milpo a 4100 msnm. Similares hallazgos reporta Liu (94), en China. Menor prevalencia de obesidad, sobre todo en varones ha sido descrita en la altura (91,92,96).

En 1966 Rutte , halló una menor prevalencia de diabetes mellitus, en Tarma, Huancayo y Cerro de Pasco al analizar los egresos hospitalitarios del periodo 1958 a 1965. En 1979 Solís y Guerra-García (96), con la misma metodología hallaron también una menor prevalencia de diabetes mellitus en Cerro de Paseo, Puno y Huancayo, durante el período 1971 - 1978, notándose que la prevalencia en este período se duplicó en Lima y se triplicó en Cerro de Paseo y Huancayo. Si bién esta prevalencia podría significar un menor diagnóstico o reporte de la enfermedad, el estudio transversal de Zubiate (97), que muestra una menor prevalencia de diabetes en el Cusco, an ambos sexos, y de intolerancia a la glucosa (ITG) en mujeres, y el de Seclén y Col (93) hecho en la comunidad, con similares resultados, parecen confirmar que efectivamente la diabetes mellitus es menos prevalente en la altura (97). Una frecuencia baja de diabetes también ha sido encontrada en la Paz (99).

La menor prevalencia de estas enfermedades metabólicas y cardiovasculares en la altura, pueden deberse a varios factores, como diferencias en los hábitos dietéticos y de ejercicio, menor consumo de tabaco, menos estrés, menor prevalencia de resistencia a la insulina y a diferencias genéticas.


Bibliografìa

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* Unidad de Endocrinología y Metabolismo. Instituto de Investigaciones de la Altura. Departamento de Medicina. Universidad Peruana Cayetano Heredia.
Servicio de Endocrinología, Hospital Nacional Cayetano Heredia, Lima-Perú.

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